Variaciones de los plexos coroideos y las barreras cerebrales en la hipertensión arterial y el envejecimiento

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El recuadro muestra la imagen ampliada del plexo 64× con la misma tinción. Barra de escala: A=1600μm; B=40μm. EP: epitelio coroideo; ES: estroma L: luz; VL: ventrículo lateral." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónPlexos coroideosLos plexos coroideos están formados por un epitelio monoestratificado (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>) y un estroma o eje vasculofibroso central. Las células epiteliales son cuboides, con un núcleo redondeado, que puede ser centralobasal. Poseen numerosas mitocondrias, siendo más numerosas en la parte basal y en los polos apicales, ocupando el 15% del citoplasma en los primates<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545">1–4</a>. El número total de células epiteliales se ha estimado en unos 100 millones y miden y aproximadamente 15μm de alto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">2,5</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Las células epiteliales presentan en el polo apical numerosas microvellosidades entrelazadas de diámetro uniforme y pocos cilios. La superficie de las microvellosidades del plexo coroideo (PC) en las ratas es de unos 75cm2, algo cercano a la superficie total (155cm2) de los capilares de la barrera hematoencefálica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">6</a>. En el polo basal del epitelio se encuentra la membrana baso-lateral que lo separa del estroma. El estroma contiene numerosas interdigitaciones, con numerosas fibras de colágeno iv, escasas células dendríticas, macrófagos, fibroblastos y grandes capilares con un endotelio fenestrado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">2</a>. Los PC poseen una gran irrigación, siendo en ratas casi 10 veces mayor el flujo sanguíneo en los PC que a la corteza cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">7</a>. En humanos el aporte de sangre al PC del ventrículo lateral procede de las arterias coroideas anteriores y coroideas posteriores, mientras que la sangre drena en la vena coroidea. La arteria coroidea anterior es generalmente una rama de la carótida interna, y la arteria coroidea posterior es una rama de la arteria cerebral posterior. La arteria coroidea posterior también suministra sangre al plexo coroideo del tercer ventrículo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">8</a>.Funciones del plexo coroideoLos PC presentan funciones tales como la formación de líquido cefalorraquídeo (LCR), secreción de numerosas moléculas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">9</a> y la reabsorción de sustancias desde el LCR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">10</a>, y constituye una barrera selectiva entre la sangre y el LCR, la barrera sangre-LCR (BSLCR) que probablemente participa en la vigilancia inmune del cerebro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595">11,12</a>. Las células epiteliales de los PC tienen un papel predominante en todas estas tareas y en la síntesis de gran número de proteínas del LCR, incluyendo prostaglandinas y factores de crecimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545">1,2</a>. Por otro lado, una BSLCR eficiente depende de la eficacia de las uniones epiteliales estrechas; estudios realizados en la última década apoyan la hipótesis de que una desregulación funcional de los PC, y consecuentemente de la BSLCR, puede ser un mecanismo común involucrado en la fisiopatología de una gran variedad de trastornos neurológicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">13</a>.Además, las células epiteliales de los PC expresan numerosas proteínas de transporte en sus polos apical y basal, lo que permite la entrada y salida de moléculas y la eliminación de aniones y cationes orgánicos del LCR, evitando así la acumulación de sustancias potencialmente perjudiciales en el cerebro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600">12,14</a>. Los PC participan en procesos de reparación cerebral a través de la secreción de sustancias neuroprotectoras, y actúan como un lugar para la neurogénesis, lo que sugiere un papel importante en la reparación y en el reemplazo celular en el sistema nervioso central<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0615">15,16</a>.Secreción de péptidos y proteínas por los plexos coroideosLos PC sintetizan un gran número de neuropéptidos, factores de crecimiento y citoquinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0625">17,18</a>(<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Una de las principales proteínas sintetizadas por los PC es la transtiretina (TTR). La TTR es una proteína que se encuentra principalmente en el plasma sanguíneo y en LCR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0635">19–21</a>. Los principales lugares de síntesis de TTR son el hígado, el plexo coroideo y el epitelio pigmentario de la retina. La TTR sintetizada por el hígado es secretada a la sangre, donde actúa como una proteína transportadora de la hormona tiroidea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650">22</a>. La TTR sintetizada por el PC se secreta al LCR y está involucrada en el transporte de la hormona tiroidea desde la sangre al cerebro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650">22–25</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Barreras cerebralesEl descubrimiento de una barrera vascular entre la circulación sanguínea y el sistema nervioso central, barrera hematoencefálica (BHE), se remonta a hace más de 100 años, cuando en la década de 1880 Paul Ehrlich<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670">26</a> descubrió que cuando se inyectaba en el sistema vascular ciertos tintes, estos llegaban a todos los órganos, excepto al cerebro y a la médula espinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670">26</a>. Ehrlich<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670">26</a> interpretó estos resultados como una falta de afinidad del sistema nervioso por estos colorantes. Sin embargo, poco después, Goldmann<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">27</a> demostró que cuando los mismos tintes se inyectaban en el LCR llegaban fácilmente al tejido nervioso, pero no a cualquier otro tejido, lo que sugiere que, una vez dentro del SNC, los tintes no pasaban a la circulación sanguínea. Estudios adicionales demostraron que agentes neurotóxicos afectaban a la función cerebral solo cuando se inyectaban directamente en el cerebro, pero no cuando se inyectaban en el sistema vascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680">28,29</a>. Solo con el avance de la microscopia electrónica fue posible correlacionar la localización ultraestructural de la BHE con las células endoteliales de los vasos cerebrales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690">30</a>.El LCR está separado del sistema vascular por la BSLCR, mientras que la BHE, responsable de mantener la homeostasis del cerebro, se encuentra entre el parénquima cerebral y el sistema vascular. Aunque ambas barreras tienen funciones similares, difieren con respecto a sus propiedades morfológicas y funcionales. Ambos sistemas de barrera son permeables no solo para moléculas pequeñas, sino también para macromoléculas y células circulantes. El transporte de moléculas a través de la BHE y la BSLCR se regula mediante difusión pasiva (por ejemplo, albúmina, inmunoglobulinas) y transporte facilitado o activo (por ejemplo, glucosa). Asimismo, la BSLCR podría ser una posible vía para la administración de fármacos en el SNC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695">31,32</a>. El volumen de espacio extracelular, el taponamiento de potasio, la circulación de LCR y la absorción de líquido intersticial están regulados principalmente por canales de acuaporina-4, que están localizados abundantemente en las interfaces sangre-cerebro y cerebro-LCR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0700">32–36</a>.Las barreras cerebrales se consideran protectoras del sistema nervioso central, impidiendo o restringiendo la entrada de moléculas no deseadas. Pero, hoy en día, esta descripción no especifica por completo el dinamismo de las barreras cerebrales, como son la regulación de transportadores, la señalización entre las células endoteliales y estructuras neurovasculares y, muy importante, en la regulación de la composición del LCR a través del plexo coroideo durante el desarrollo y el envejecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725">37</a>.La composición de LCR muestra un alto rango dinámico, y los niveles de proteínas distintas varían debido a varios factores influyentes, como el sitio de producción (cerebral o derivado de la sangre), el sitio de muestreo (ventricular o lumbar), el flujo de LCR (BSLCR función), las fluctuaciones diurnas de la tasa de producción de LCR y, finalmente, el tamaño molecular de las proteínas derivadas de la sangre (IgM vs. albúmina) y el ritmo circadiano (glucosa, prostaglandina D sintasa)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0705">33–36</a>.La mayoría de los estudios realizados en las barreras cerebrales han sido sobre la BHE, sin embargo, otros autores destacan la importancia de la BSLCR constituida por las células epiteliales de los PC y sus uniones, las cuales conforman una verdadera barrera selectiva entre la sangre y el LCR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0705">33–36</a>. Durante la embriogénesis su permeabilidad es más elevada, lo que permite que entren en el encéfalo compuestos de bajo peso molecular con más facilidad que en la edad adulta. Durante el desarrollo embrionario los PC ocupan un volumen proporcionalmente mayor que el cerebro, siendo esencial para la adecuada formación del sistema nervioso, debido a la secreción al líquido cefalorraquídeo de morfógenos, mitógenos y factores de crecimiento específicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590">10,34–36</a>.Las uniones intercelulares de las células epiteliales de los PC (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>) están compuestas por uniones estrechas y uniones adherentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730">38</a>. Las uniones estrechas están constituidas por 3 proteínas: claudinas, ocludinas y moléculas de adhesión, las uniones adherentes están formadas por las cadherinas. Las proteínas asociadas citoplasmáticas accesorias, llamadas proteínas de la zonula occludens, en el caso de las uniones estrechas y cateninas para las uniones adherentes, conectan las proteínas de transmembrana con el citoesqueleto de la célula (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0730">38,39</a>. Estas uniones son las responsables del mantenimiento de la integridad estructural del epitelio formando la barrera sangre-líquido cefalorraquídeo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>La BSLCR impide la difusión pasiva de TTR desde la sangre al LCR, por lo tanto, la TTR que se encuentra en el líquido cefalorraquídeo se produce casi únicamente en el plexo coroideo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740">40</a>. En las ratas las concentraciones séricas de TTR son 10 veces más altas que las concentraciones en el LCR, pero la proporción de proteína TTR en el LCR (estimada en el 25% de las proteínas intraventriculares) es mucho más alta que la proporción de proteína de TTR en el suero (estimada en un 0,5% de las proteínas totales)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740">40</a>. In vitro, la TTR constituye el 20% de las proteínas recién sintetizadas y el 50% de las proteínas secretadas por el plexo coroideo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720">36</a>. El nivel de TTR en el LCR es menor que en el plasma (15mg/ml frente a 200mg/ml); estos datos apoyan la idea de que el LCR no es un ultrafiltrado de plasma, sino una secreción activa del PC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745">41</a>.Por otro lado, ciertos investigadores como Hladky y Barrand<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750">42</a> refieren que aunque la BHE es vital para una función cerebral efectiva, está menos claro que los PC sean necesarios en el adulto. Por lo tanto, aunque la secreción por los PC explica la mayor parte de la entrada neta de fluido en el cerebro, una disposición adecuada de transportadores en la BHE podría producir fácilmente una secreción similar. Uno debe buscar razones algo más sutiles para tener los plexos coroideos como la principal fuente de LCR. En primer lugar, puede permitir que la BHE sirva a las necesidades locales, sin las restricciones de tener que mantener la secreción de fluido, por ejemplo en respuesta a cambios en la actividad nerviosa. En segundo lugar, evita la necesidad de proporcionar vías y suficientes gradientes de presión para el flujo a través del parénquima de todo el fluido que ingresa en el cerebro. En tercer lugar, la secreción de fluidos directamente en los ventrículos puede ayudar a mantener su permeabilidad. Tener tales espacios de volumen variable con poca resistencia al flujo entre ellos permite compensar los cambios en el volumen sanguíneo durante los ciclos cardíaco y respiratorio, y en respuesta a cambios en la postura. También se debe tener en cuenta que los PC son necesarios para secretar fluido durante el desarrollo del SNC, y puede ser una solución económica para permitirles seguir haciéndolo en el adulto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0750">42,43</a>.Líquido cefalorraquídeoEl LCR se produce en los PC de los ventrículos cerebrales en 2 fases: primero la filtración pasiva de líquido a través de capilares del PC facilitado por presión hidrostática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760">44</a> y, segundo, una secreción de proteínas activa del epitelio del PC hasta el ventrículo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565">5,44–50</a>. La producción de LCR es de unos 3 y 350μl/min en la rata y el hombre respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0765">45,50–54</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Una de las proteínas más importante para la filtración pasiva del líquido a través del PC es el canal de agua acuaporina-1 (AQP1). Esta proteína ha sido identificada en el polo apical de las membranas de las células epiteliales del plexo coroideo, aunque puede variar su localización durante el desarrollo embrionario y en casos de hidrocefalia o dilatación ventricular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0790">50–56</a>. Las acuaporinas son una familia de proteínas integrales de membrana que funcionan como canales de agua. La producción en los PC de líquido cefalorraquídeo se basa en la participación activa de un gradiente osmótico; este gradiente osmótico es impulsado principalmente por la anhidrasa carbónica y la Na+/K +ATPasa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0780">48–52</a>. En la membrana apical la AQP1 permite que el agua siga el gradiente osmótico, por lo que es muy importante para la transferencia de agua a través de los PC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0765">45–51</a>. La AQP1está implicada en el mantenimiento de esta permeabilidad osmótica, la cual se reduce sobre 4,8 veces en ratones mutantes que no expresan AQP1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0825">57,58</a>. En estos ratones mutantes la producción de LCR fue aproximadamente un 20% menos que en el tipo salvaje (0,38±0,02 vs. 0,30±0,01l min-1). La presión del LCR también fue un 56% menor en ratones mutantes que no expresan AQP1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0750">42,52,53</a>. El LCR no es un simple ultrafiltrado de la sangre, ya que su composición es diferente de la del plasma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820">56</a>. Se compone de un 99% de agua, tiene una concentración de proteínas mucho más baja (≈ 350mg/l) que en el suero (70.000mg/l), los niveles de Na+, K+, Ca++ y HCO3- son más bajos que en el plasma y alrededor del 80% de las proteínas del LCR están presentes en el plasma sanguíneo. El 70% del LCR se origina en el PC, y el resto proviene del parénquima cerebral por las vías menores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0755">43,50–60</a>.El mantenimiento del fluido intersticial y la pureza de la composición del LCR dependen de mecanismos de aclaramiento eficiente. Debido a que el sistema nervioso central carece de capilares linfáticos, la eliminación de los metabolitos y toxinas mediada por el LCR es esencial para la función neuronal. El plexo coroideo desempeña un papel importante en la eliminación de sustancias nocivas. Esto ocurre de 3 formas: en primer lugar, la reabsorción por transportadores en la membrana apical del epitelio del PC remueve activamente aniones orgánicos y péptidos del LCR ventricular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0845">61–63</a>. Este aclaramiento por parte del PC complementa la reabsorción activa de los metabolitos no necesarios, desde el fluido intersticial a los capilares cerebrales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860">64</a>. En segundo lugar, la continua elaboración de LCR que fluye a través del interior del cerebro actúa como mecanismo de drenaje, disminuyendo la concentración de los metabolitos que pasan a los ventrículos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605">13,65,66</a>. Un tercer aspecto del aclaramiento de toxinas es la de los metabolitos que están circulando por el LCR y pasan través de la interfaz aracnoidea-linfático-venosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0800">52,67</a>.Efectos de la hipertensión arterial en el sistema nervioso centralLa circulación cerebral posee mecanismos de control que garantizan que el cerebro reciba una cantidad adecuada de sangre en todo momento; por lo tanto, si la demanda energética del cerebro se incrementa debido al aumento de la actividad neuronal, el flujo sanguíneo cerebral (FSC) también aumenta; este fenómeno se denomina hiperemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880">68</a>. En condiciones normales el FSC es aproximadamente de 50-60ml/100g/min<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885">69</a>. El aumento en el flujo se produce para incrementar el suministro de nutrientes, eliminar desechos metabólicos y disipar el calor producido por la actividad cerebral, pero también puede influir en la actividad neuronal a través de efectos sobre los astrocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0880">68,70</a>.El FSC se define como capacidad de la sangre necesaria para la perfusión de tejido cerebral de manera adecuada y viene determinado por la siguiente fórmula: FSC=presión de perfusión cerebral/resistencias vasculares cerebrales.La presión de perfusión cerebral (PPC) se define como la presión necesaria para perfundir el tejido nervioso para un buen funcionamiento metabólico, representa la diferencia entre la presión en la arterial en la circulación cerebral y la presión venosa de retorno. En condiciones normales la presión venosa de retorno es mínima y, por lo tanto, la PPC es similar a la presión arterial sistémica. De esta manera, con una PPC normal los cambios en el FSC son debidos a cambios en las resistencias vasculares cerebrales (RVC)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0895">71</a>.En las personas normotensas la circulación cerebral se autorregula; es decir, en un límite amplio, entre 50 y 150mmHg de presión arterial (PA) media, el flujo sanguíneo permanece constante con el objeto de mantener la integridad de la barrera hematoencefálica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900">72</a>. Este proceso está regulado por el calibre de las pequeñas arterias y arteriolas, que se contraen al aumentar la PA y se dilatan cuando esta disminuye. La remodelación vascular que acompaña a la hipertensión arterial (HTA) crónica hace que la autorregulación se adapte a los valores elevados de PA, desplazándose la curva de autorregulación a la derecha, con lo que se evita el riesgo de hiperperfusión ante presiones elevadas, pero se incrementa el riesgo de isquemia a presiones bajas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0905">73</a>. Algunos estudios apuntan a que esta alteración es reversible con ciertos fármacos hipotensores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0910">74</a>.El flujo sanguíneo cerebral de ratas espontáneamente hipertensas (SHR) es reducido, ya desde los 4 meses de edad se puede ver comprometida la circulación cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0915">75</a>. Una posible explicación a la reducción del FSC en la hipertensión puede ser debida a una aterosclerosis de las arterias carótidas que puede contribuir a un suministro insuficiente de sangre al cerebro. Sea cual sea el mecanismo subyacente una reducción de FSC parece acompañar siempre la hipertensión crónica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0920">76–79</a>. Los modelos animales ofrecen una buena posibilidad para revelar los posibles mecanismos subyacentes que vinculan un reducido FSC y el estado de los capilares en el cerebro. Por ejemplo, la ligadura permanente de ambas arterias carótidas comunes de las ratas se postuló como un modelo de hipoperfusión cerebral crónica, donde el suministro de sangre al cerebro se reduce a alrededor del 70%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0940">80,81</a>. Igualmente, se ha observado en ratas hipertensas anomalías estructurales en los vasos cerebrales que se manifiestan como engrosamiento de la membrana basal, después de 14 meses de hipoperfusión cerebral, por acumulación de colágeno en los vasos sanguíneos del hipocampo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0950">82</a>. Por lo tanto, se sugiere una relación funcional entre la reducción del FSC crónica y el daño capilar cerebral, donde la hipoperfusión cerebral es el factor desencadenante de las alteraciones ultraestructurales y deformidades vasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0915">75</a>. Estos resultados proporcionan una evidencia adicional a la interacción causal entre la reducción crónica del FSC y la degeneración microvascular en condiciones de hipertensión.A pesar del fenómeno fisiológico de autorregulación cerebral, el aumento sostenido de las cifras de PA, característico de la HTA establecida, comporta una vasoconstricción mantenida en las arteriolas y pequeñas arterias cerebrales, la cual determinará la existencia de cambios estructurales en los vasos y favorecerá la aparición de diversos tipos de lesiones cerebrales. Estos cambios se caracterizan, fundamentalmente, por una reordenación de las capas de células musculares lisas de la pared de los vasos, fenómeno que conocemos como «remodelado vascular», a los que se le une además cambios estructurales adaptativos y degenerativos, tales como aterosclerosis, arteriosclerosis, engrosamiento de la pared arterial, disminución de la luz arterial e hipertrofia de la musculatura lisa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0895">71,82–85</a>.Conforme el estrechamiento de la luz de los vasos avanza se produce una disminución de la perfusión cerebral, lo que puede ocasionar pequeños infartos lacunares y/o cambios isquémicos en la sustancia blanca periventricular o profunda, denominados leucoaraiosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0970">86,87</a>. La hipertensión también conduce a la rigidez vascular, un proceso que aumenta el contenido de colágeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0980">88</a>. Por último, también se han descrito en ratas hipertensas variaciones de la proteínas del LCR y de ciertos órganos circunventriculares, además de los PC, como son el órgano subfornical que carece de BHE y el órgano subcomisural que tiene una efectiva BHE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0985">89–91</a>.El propósito de la presente revisión es estudiar los efectos de la HTA en la estructura, morfología y funciones del plexo coroideo. Asimismo, tratar de interpretar si dichos efectos se manifiestan en las barreras cerebrales y si son más relevantes en la BSLCR que en la BHE.DesarrolloEfectos de la hipertensión arterial en la estructura y morfología del plexo coroideoEn ratas espontáneamente hipertensas se produce un aumento del estroma, aplanamiento epitelial y un mayor diámetro de la luz de los vasos sanguíneos en los PC (SHR) al compararlas con las controles; además, estos cambios se agravaban con el avance de la edad, ya que a los cambios que ocasiona la HTA se le unen los del envejecimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0970">86,92–94</a>. Sin embargo, habría que destacar que el incremento del diámetro de la luz vascular en el plexo coroideo producido por HTA es contrario a lo que se describe para otros vasos cerebrales, donde el diámetro de la luz disminuye por efecto de la HTA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1015">95–97</a>. Así, en trabajos previos al estudiar los vasos sanguíneos se clasificaron en diferentes rangos de diámetro: un primer grupo de vasos de tamaño pequeño de diámetro de luz del vaso entre 5,0-15μm, un segundo grupo de vasos de tamaño medio acotado entre 15 y 30μm y un tercer grupo en vasos de tamaño grande de diámetro de la luz superior a las 30μm. Encontrándose que el tamaño medio de la luz de los vasos en ratas hipertensas fue mayor en los 3 rangos elegidos respecto a las controles, e incluso en las ratas controles no se hallaron vasos de diámetro superior a 30μm<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1010">94-97</a>. Según estos resultados podríamos decir que la HTA y la hipoperfusión cerebral tienen efecto de disminución del diámetro de la luz de los vasos parénquima cerebral, sin embargo, en los vasos de los plexos coroideos ocurre lo contrario. Probablemente debido a que los PC poseen una estructura muy vascularizada, reciben 10 veces más aporte de flujo sanguíneo que los vasos cerebrales, lo que la haría una estructura más sensible a los cambios de perfusión sanguínea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575">7,97</a>. Sobre este efecto contradictorio se podría pensar que el aumento del diámetro de la luz podría ser un mecanismo compensatorio a la falta de oxígeno y nutrientes causados por una mala perfusión cerebral, y no necesitaría disminuir su diámetro para mantener una presión de flujo como ocurre en el cerebro. Por esa razón pensamos que el PC es una estructura mucho más sensible a la disminución de la perfusión sanguínea que los vasos encefálicos, y que se producen mayores cambios en los PC que en el resto de vasos en el cerebro.Efectos de la hipertensión arterial en las funciones del plexo coroideoLos cambios morfológicos debidos al efecto de la HTA pueden inducir cambios en la secreción, función y expresión de proteínas en los plexos coroideos.La transtiretina representa el 25% de las proteínas sintetizadas por el plexo coroideo y el 5% de las proteínas presentes en el LCR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775">47</a>, por lo que la expresión de esta es indicativa de cómo estaría la función de secreción del PC. La transtiretina está disminuida en los PC del animal hipertenso de mediana edad respecto al control, lo que puede indicar que esa función secretora está reducida, pero el dato más llamativo es el pequeño aumento de TTR que se produce en el animal hipertenso de mayor edad con respecto al control, lo que podría ser un mecanismo compensatorio a la pérdida de TTR en el LCR de las ratas hipertensas debido a la disrupción de la BSLCR, como se verá más adelante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005">93</a>.La formación de LCR es una de las funciones más importantes de los PC, y como habíamos descrito en la introducción la AQP1, localizada en el polo apical del epitelio de los PC, es la encargada del paso del agua de la sangre al LCR por un mecanismo transcelular, por tanto, la AQP1 sería un buen indicador para evaluar la producción de LCR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825">57</a>. Trabajos previos indican que la expresión de AQP1 aumenta en la rata hipertensa con respecto al control. Estos datos podrían explicar la dilatación ventricular que se produce en SHR descrita por Ritter<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1085">98</a>, y por consiguiente, podría ser debido a que la HTA aumenta el agua en el plexo coroideo en SHR, siendo este exceso de agua eliminado por el PC, y de ahí el aumento de AQP1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005">93,94,99,100</a>. Pero también se produce una disminución de la AQP1 según avanza la edad, que se podría relacionar con una reducción del flujo de agua a través de los PC como consecuencia de la disminución de la producción de LCR en el envejecimiento, lo cual podría significar una reducción en la producción, y consecuentemente de la circulación de LCR por parte de los PC con la hipertensión y el envejecimiento, afectando a la eliminación de sustancias tóxicas del cerebro a través del LCR y a su reabsorción<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1000">92,94</a>. Se podría deducir que los cambios estructurales y morfológicos producidos en los PC debido a la HTA, junto con el envejecimiento, acelerarán el deterioro de procesos como la formación de LCR.Estudios realizados en ratas envejecidas demostraron que las microvellosidades de las células epiteliales coroideas disminuyeron considerablemente en número y tamaño respecto a los jóvenes; además, estos cambios solo se produjeron en el plexo coroideo del ventrículo lateral y del tercer ventrículo, no siendo visibles en el plexo coroideo del cuarto ventrículo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000">92</a>. Un estudio reciente ha detectado la presencia de AQP1 en el LCR, lo que sugiere que la aparición de esta proteína puede ser debida a una pérdida de microvellosidades en el epitelio coroideo, cuyo contenido pasaría al LCR y que incluiría la AQP1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1020">96</a>. Curiosamente, en trabajos previos se ha encontrado una relación entre la cantidad de AQP1 presente en los PC y la cantidad encontrada en el LCR, de tal manera que cuanto mayor era el marcaje de AQP1 en los PC menor era la cantidad presente en el LCR, y que cuanto menor era el marcaje de esta en el PC, mayor cantidad encontrábamos en el LCR del mismo animal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1010">94,101</a>. Asimismo, unas de las pocas referencias sobre la presencia de AQP1 en el LCR la relaciona con la pérdida de microvellosidades y la consiguiente liberación AQP1 desde el epitelio coroideo con el envejecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1090">101</a>. Por lo tanto, podemos pensar que la HTA produce un envejecimiento acelerado, mayor pérdida de microvellosidades en el epitelio y la consiguiente pérdida de AQP1, lo que produce un efecto negativo en la circulación del LCR.Efectos de la hipertensión arterial sobre las barreras cerebralesExisten investigaciones previas que plantean que existe una alteración de las barreras cerebrales por causa de la hipertensión arterial; precisamente mediante la sacarosa marcada radiactivamente se ha evaluado la permeabilidad de las barreras cerebrales y se describe que existe una disrupción mayor en la BSLCR que en la BHE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005">93,100,102</a>, de lo que se podría deducir que la HTA produce más daños en las estructuras cerebrales que forman la BSLCR, es decir en el PC, que en las estructuras que forman la BHE. Utilizando otros métodos, como el descrito por Marchi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1100">103</a>, se evaluó también la permeabilidad a la BSLCR utilizando la presencia de la transtiretina monomérica de 14kilo Dalton (kDa) en sangre. La transtiretina es una proteína homotetramérica formada por subunidades, por lo que la podemos encontrar en forma de tetrámero (55kDa), dímero (28kDa) y monómero (14kDa), en la sangre la TTR se presenta principalmente de forma tetramérica (TTRt), mientras que en el LCR es principalmente manométrica (TTRm)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1100">103</a>. Marchi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025">97</a> utilizaron los niveles de TTRm en suero para evaluar la apertura de la BSLCR, al inducir una disrupción en la BSLCR utilizando manitol. Basándose en que la propia HTA produciría esa apertura en la BSLCR, se ha observado la TTRm claramente disminuida en el LCR de la rata hipertensa, en comparación con el control, y al contrario una gran cantidad de TTRm en la sangre de las ratas hipertensas y muy poca en la de las ratas control<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005">93,94</a>. Según diversos trabajos se podrá afirmar que existe un trasvase de TTR monomérica desde el LCR a la sangre en la hipertensión, debido a una posible disrupción de la BSLCR por efectos de la HTA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005">93,94,103</a>.Para evaluar los cambios en la BHE en la hipertensión se han analizado los niveles de la proteína S100β en la sangre de los hipertensos. Ya que según algunos autores la S100β se encuentra en la sangre en bajas cantidades y su concentración aumenta en condiciones patológicas, esta proteína es principalmente expresada en los pies de los atrocitos y se libera a la sangre cuando existe una disrupción de la BHE, aunque también es detectada en el LCR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1085">98,100,103–107</a>. Así, se describe un aumento de esta proteína en sangre en los animales hipertensos respecto a los controles, lo que indicaría que también existe un daño en la BHE de las ratas SHR. Coincidiendo con Al-Sarraf<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1010">94</a> se podría decir que el daño es mayor en la BSLCR que en la BHE, ya que la cantidad de TTR monomérica proveniente del LCR que pasa a la sangre es casi el doble que la S100β que aparece en la sangre de los hipertensos, y las diferencias entre los hipertensos y los controles son mayores con la TTR que con la S100β (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>Por otro lado, de acuerdo con varios trabajos, un aumento de ciertas proteínas como albúmina, inmunoglobulina G (IgG) y haptoglobina puede ser causado por un daño en la BSLCR, permitiendo su paso al LCR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0835">59,60,94,100,104</a>. En un estudio proteómico previo de los líquidos cefalorraquídeos de ratas hipertensas se encontraron diferencias en estas proteínas, donde la albúmina, la IgG y la haptoglobina estaban aumentadas en el LCR de la rata hipertensa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0980">88</a>. Estos datos demuestran que la HTA produce un aumento en algunas proteínas plasmáticas en el LCR, lo que apoya también que existe una disrupción de la BSLCR. En estos trabajos también se describe que la hipertensión producía una acumulación de IgG en los PC, lo que indicaría también que la hipertensión crónica ocasiona un daño de la BSLCR, con un incremento de su permeabilidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005">93,94</a>.ConclusionesLa hipertensión induce cambios morfológicos en el PC, cambios que acentúan las variaciones producidas por envejecimiento, debido a la disminución de la perfusión cerebral que produce la hipertensión. Mediante el análisis de la expresión de la TTR y la AQP1 se puede decir que la hipertensión arterial disminuye la capacidad secretora y de producción de LCR por parte del PC. Además, determinando los niveles de S100β y TTRm en suero y LCR se ha podido comprobar la disrupción de las barreras cerebrales en la HTA, y que los cambios que se producen en la BSLCR son más significativos cuanto mayor es el tiempo de duración de la hipertensión sin tratamiento, siendo mayor la alteración en la BSLCR que en la BHE. Estudios posteriores deberían incidir en el uso clínico de estos biomarcadores para ver el estado de las barreras cerebrales, que podrían aclarar si estos cambios se evitarían o disminuirían en la hipertensión tratada.FinanciaciónEste trabajo ha sido subvencionado por la Fundación Canaria Instituto de Investigación y Ciencias (INIPRO), proyecto: n.° 03/14.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1715300" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Desarrollo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1516322" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1715299" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Development" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1516323" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:3 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Plexos coroideos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Funciones del plexo coroideo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Secreción de péptidos y proteínas por los plexos coroideos" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Barreras cerebrales" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Líquido cefalorraquídeo" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Efectos de la hipertensión arterial en el sistema nervioso central" ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Desarrollo" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Efectos de la hipertensión arterial en la estructura y morfología del plexo coroideo" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Efectos de la hipertensión arterial en las funciones del plexo coroideo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Efectos de la hipertensión arterial sobre las barreras cerebrales" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Conclusiones" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Financiación" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2018-02-28" "fechaAceptado" => "2018-06-11" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1516322" "palabras" => array:4 [ 0 => "Plexos coroideos" 1 => "Barreras cerebrales" 2 => "Hipertensión" 3 => "Envejecimiento" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1516323" "palabras" => array:4 [ 0 => "Choroid plexuses" 1 => "Brain barriers" 2 => "Hypertension" 3 => "Aging" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "IntroducciónLos plexos coroideos, los vasos sanguíneos y las barreras cerebrales están íntimamente relacionados tanto morfológica como funcionalmente. Por otro lado, la hipertensión produce cambios en el flujo sanguíneo y en los pequeños vasos y capilares cerebrales. El propósito de la presente revisión es estudiar los efectos de la hipertensión arterial sobre los plexos coroideos y las barreras cerebrales. DesarrolloLos plexos coroideos (PC) son una estructura del cerebro situada en los ventrículos cerebrales, altamente conservada filogenética y ontogénicamente. Los PC se desarrollan temprano durante la embriogénesis y constituyen una barrera funcional en las primeras semanas de gestación. Están compuestos por tejido epitelial altamente vascularizado, cubiertos por microvellosidades y su función principal es la producción del líquido cefalorraquídeo (LCR). El sistema nervioso central se encuentra aislado y protegido por la barrera hematoencefálica (BHE) y por la barrera sangre-LCR (BSLCR). Mientras que la BHE se localiza al nivel de las células endoteliales en la microvasculatura del encéfalo, la BSLCR está formada por las células epiteliales de los plexos coroideos. La hipertensión arterial crónica induce una remodelación vascular para adaptarse a los valores elevados de presión arterial, con lo que se evita el riesgo de hiperperfusión ante presiones elevadas, pero se incrementa el riesgo de isquemia a presiones bajas; en cambio, en las personas normotensas la circulación cerebral se autorregula y el flujo sanguíneo permanece constante y se mantiene la integridad de la BHE. ConclusionesLa hipertensión arterial induce variaciones en los plexos coroideos que afecta al estroma, los vasos sanguíneos, la producción de LCR y agrava el deterioro de los PC producidos por envejecimiento. Además, la hipertensión también produce alteraciones en las barreras cerebrales que son más ostensibles en la BSLCR que en BHE; estos daños de las barreras cerebrales se podrían determinar detectando los niveles en sangre de S100β y TTRm." "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Desarrollo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "IntroductionThe choroid plexuses, blood vessels, and brain barriers are closely related both in terms of morphology and function. Hypertension causes changes in cerebral blood flow and in small vessels and capillaries of the brain. This review studies the effects of high blood pressure (HBP) on the choroid plexuses and brain barriers. DevelopmentThe choroid plexuses (ChP) are structures located in the cerebral ventricles, and are highly conserved both phylogenetically and ontogenetically. The ChPs develop during embryogenesis, forming a functional barrier during the first weeks of gestation. They are composed of highly vascularised epithelial tissue covered by microvilli, and their main function is cerebrospinal fluid (CSF) production. The central nervous system (CNS) is protected by the blood-brain barrier (BBB) and the blood–CSF barrier (BCSFB). While the BBB is formed by endothelial cells of the microvasculature of the CNS, the BCSFB is formed by epithelial cells of the choroid plexuses. Chronic hypertension induces vascular remodelling. This prevents hyperperfusion at HBPs, but increases the risk of ischaemia at low blood pressures. In normotensive individuals, in contrast, cerebral circulation is self-regulated, blood flow remains constant, and the integrity of the BBB is preserved. ConclusionsHBP induces changes in the choroid plexuses that affect the stroma, blood vessels, and CSF production. HBP also exacerbates age-related ChP dysfunction and causes alterations in the brain barriers, which are more marked in the BCSFB than in the BBB. Brain barrier damage may be determined by quantifying blood S-100β and TTRm levels." "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Development" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] ] "multimedia" => array:5 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 858 "Ancho" => 2500 "Tamanyo" => 207382 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Imagen de microscopia óptica de un corte coronal del cerebro de rata con tinción Klüver-Barrera, donde podemos observar los ventrículos laterales y en su interior el plexo coroideo. El recuadro muestra la imagen ampliada del plexo 64× con la misma tinción. Barra de escala: A=1600μm; B=40μm. EP: epitelio coroideo; ES: estroma L: luz; VL: ventrículo lateral." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 2124 "Ancho" => 2318 "Tamanyo" => 218133 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Diagrama esquemático de las uniones estrechas y uniones adherentes presentes entre las células del epitelio coroideo. Modificada de Vorbrodt y Dobrogowska<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735">39</a>." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1965 "Ancho" => 2894 "Tamanyo" => 278959 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Esquema mostrando el transporte de iones en la PC para generar la formación de LCR. Adaptado de Johanson et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800">52</a>." ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 1515 "Ancho" => 1417 "Tamanyo" => 192983 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Esquema de la barreras cerebrales y posibles biomarcadores de su disrupción: BHE: barrera hematoencefálica; BSLCR: barrera sangre-líquido cefalorraquídeo; LCR: líquido cefalorraquídeo; PC: plexos coroideos; S-100 β: proteína de unión al Ca (es escasa en el suero); TTRm: transtiretina monomérica de 14kDa. Lo que se indica mediante cuadrados: S 100β disrupción BHE; lo que se indica mediante círculos: TTRm disrupción BSLCR. Fuente: González-Marrero et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1010">94</a>, Al-Sarraf y Philip<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1045">100</a>, Marchi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1100">103</a>." ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Adaptada de Chodobski y Szmydynger-Chodobska<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615">15</a>." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Polipéptidos identificados en el PC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Moléculas para las cuales se han identificado receptores en el PC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Adrenomedulina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Angiotensina II \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Apolipoproteína J \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Apolipoproteína E \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Arginina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Apolipoproteína J/clusterina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Proteína precursora de β-amiloide \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bradiquinina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cistatina C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Endotelina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Factor de necrosis tumoral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Factor de crecimiento endotelial vascular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Endotelina 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Factor de crecimiento fibroblástico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Interleucina 1β \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Factor de crecimiento insulínico 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Neurotropina 3 y 4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Factor de crecimiento nervioso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Prostaglandina D sintetasa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Factor liberador de corticotropina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Factor neurotrópico derivado del cerebro \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Factor neurotrópico derivado del cerebro \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Factor de crecimiento hepático \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hormona del crecimiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Factor de crecimiento insulínico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Insulina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; 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Changes in the choroid plexuses and brain barriers associated with high blood pressure and ageing

I. Gonzalez-Marreroa, L.G. Hernández-Abadb, L. Castañeyra-Ruiza,c, E.M. Carmona-Caleroa,b, A. Castañeyra-Perdomoa,b,⿎

Autor para correspondencia

acastane@ull.es

Autor para correspondencia.

a Departamento de Anatomía, Facultad de Medicina, Universidad de La Laguna, La Laguna, Tenerife, España

b Instituto de Investigación y Ciencias de Puerto de Rosario, Puerto del Rosario, Fuerteventura, España

c Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de La Laguna, La Laguna, Tenerife, España

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La superficie de las microvellosidades del plexo coroideo &#40;PC&#41; en las ratas es de unos 75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; algo cercano a la superficie total &#40;155<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; de los capilares de la barrera hematoencef&#225;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En el polo basal del epitelio se encuentra la membrana baso-lateral que lo separa del estroma&#46; El estroma contiene numerosas interdigitaciones&#44; con numerosas fibras de col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>&#44; escasas c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; macr&#243;fagos&#44; fibroblastos y grandes capilares con un endotelio fenestrado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Los PC poseen una gran irrigaci&#243;n&#44; siendo en ratas casi 10 veces mayor el flujo sangu&#237;neo en los PC que a la corteza cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; En humanos el aporte de sangre al PC del ventr&#237;culo lateral procede de las arterias coroideas anteriores y coroideas posteriores&#44; mientras que la sangre drena en la vena coroidea&#46; La arteria coroidea anterior es generalmente una rama de la car&#243;tida interna&#44; y la arteria coroidea posterior es una rama de la arteria cerebral posterior&#46; La arteria coroidea posterior tambi&#233;n suministra sangre al plexo coroideo del tercer ventr&#237;culo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Funciones del plexo coroideo</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los PC presentan funciones tales como la formaci&#243;n de l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo &#40;LCR&#41;&#44; secreci&#243;n de numerosas mol&#233;culas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> y la reabsorci&#243;n de sustancias desde el LCR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; y constituye una barrera selectiva entre la sangre y el LCR&#44; la barrera sangre-LCR &#40;BSLCR&#41; que probablemente participa en la vigilancia inmune del cerebro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; Las c&#233;lulas epiteliales de los PC tienen un papel predominante en todas estas tareas y en la s&#237;ntesis de gran n&#250;mero de prote&#237;nas del LCR&#44; incluyendo prostaglandinas y factores de crecimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; Por otro lado&#44; una BSLCR eficiente depende de la eficacia de las uniones epiteliales estrechas&#59; estudios realizados en la &#250;ltima d&#233;cada apoyan la hip&#243;tesis de que una desregulaci&#243;n funcional de los PC&#44; y consecuentemente de la BSLCR&#44; puede ser un mecanismo com&#250;n involucrado en la fisiopatolog&#237;a de una gran variedad de trastornos neurol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; las c&#233;lulas epiteliales de los PC expresan numerosas prote&#237;nas de transporte en sus polos apical y basal&#44; lo que permite la entrada y salida de mol&#233;culas y la eliminaci&#243;n de aniones y cationes org&#225;nicos del LCR&#44; evitando as&#237; la acumulaci&#243;n de sustancias potencialmente perjudiciales en el cerebro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;14</span></a>&#46; Los PC participan en procesos de reparaci&#243;n cerebral a trav&#233;s de la secreci&#243;n de sustancias neuroprotectoras&#44; y act&#250;an como un lugar para la neurog&#233;nesis&#44; lo que sugiere un papel importante en la reparaci&#243;n y en el reemplazo celular en el sistema nervioso central<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Secreci&#243;n de p&#233;ptidos y prote&#237;nas por los plexos coroideos</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los PC sintetizan un gran n&#250;mero de neurop&#233;ptidos&#44; factores de crecimiento y citoquinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Una de las principales prote&#237;nas sintetizadas por los PC es la transtiretina &#40;TTR&#41;&#46; La TTR es una prote&#237;na que se encuentra principalmente en el plasma sangu&#237;neo y en LCR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">19&#8211;21</span></a>&#46; Los principales lugares de s&#237;ntesis de TTR son el h&#237;gado&#44; el plexo coroideo y el epitelio pigmentario de la retina&#46; La TTR sintetizada por el h&#237;gado es secretada a la sangre&#44; donde act&#250;a como una prote&#237;na transportadora de la hormona tiroidea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; La TTR sintetizada por el PC se secreta al LCR y est&#225; involucrada en el transporte de la hormona tiroidea desde la sangre al cerebro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">22&#8211;25</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Barreras cerebrales</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El descubrimiento de una barrera vascular entre la circulaci&#243;n sangu&#237;nea y el sistema nervioso central&#44; barrera hematoencef&#225;lica &#40;BHE&#41;&#44; se remonta a hace m&#225;s de 100 a&#241;os&#44; cuando en la d&#233;cada de 1880 Paul Ehrlich<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> descubri&#243; que cuando se inyectaba en el sistema vascular ciertos tintes&#44; estos llegaban a todos los &#243;rganos&#44; excepto al cerebro y a la m&#233;dula espinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Ehrlich<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> interpret&#243; estos resultados como una falta de afinidad del sistema nervioso por estos colorantes&#46; Sin embargo&#44; poco despu&#233;s&#44; Goldmann<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> demostr&#243; que cuando los mismos tintes se inyectaban en el LCR llegaban f&#225;cilmente al tejido nervioso&#44; pero no a cualquier otro tejido&#44; lo que sugiere que&#44; una vez dentro del SNC&#44; los tintes no pasaban a la circulaci&#243;n sangu&#237;nea&#46; Estudios adicionales demostraron que agentes neurot&#243;xicos afectaban a la funci&#243;n cerebral solo cuando se inyectaban directamente en el cerebro&#44; pero no cuando se inyectaban en el sistema vascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#46; Solo con el avance de la microscopia electr&#243;nica fue posible correlacionar la localizaci&#243;n ultraestructural de la BHE con las c&#233;lulas endoteliales de los vasos cerebrales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El LCR est&#225; separado del sistema vascular por la BSLCR&#44; mientras que la BHE&#44; responsable de mantener la homeostasis del cerebro&#44; se encuentra entre el par&#233;nquima cerebral y el sistema vascular&#46; Aunque ambas barreras tienen funciones similares&#44; difieren con respecto a sus propiedades morfol&#243;gicas y funcionales&#46; Ambos sistemas de barrera son permeables no solo para mol&#233;culas peque&#241;as&#44; sino tambi&#233;n para macromol&#233;culas y c&#233;lulas circulantes&#46; El transporte de mol&#233;culas a trav&#233;s de la BHE y la BSLCR se regula mediante difusi&#243;n pasiva &#40;por ejemplo&#44; alb&#250;mina&#44; inmunoglobulinas&#41; y transporte facilitado o activo &#40;por ejemplo&#44; glucosa&#41;&#46; Asimismo&#44; la BSLCR podr&#237;a ser una posible v&#237;a para la administraci&#243;n de f&#225;rmacos en el SNC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span></a>&#46; El volumen de espacio extracelular&#44; el taponamiento de potasio&#44; la circulaci&#243;n de LCR y la absorci&#243;n de l&#237;quido intersticial est&#225;n regulados principalmente por canales de acuaporina-4&#44; que est&#225;n localizados abundantemente en las interfaces sangre-cerebro y cerebro-LCR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">32&#8211;36</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las barreras cerebrales se consideran protectoras del sistema nervioso central&#44; impidiendo o restringiendo la entrada de mol&#233;culas no deseadas&#46; Pero&#44; hoy en d&#237;a&#44; esta descripci&#243;n no especifica por completo el dinamismo de las barreras cerebrales&#44; como son la regulaci&#243;n de transportadores&#44; la se&#241;alizaci&#243;n entre las c&#233;lulas endoteliales y estructuras neurovasculares y&#44; muy importante&#44; en la regulaci&#243;n de la composici&#243;n del LCR a trav&#233;s del plexo coroideo durante el desarrollo y el envejecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La composici&#243;n de LCR muestra un alto rango din&#225;mico&#44; y los niveles de prote&#237;nas distintas var&#237;an debido a varios factores influyentes&#44; como el sitio de producci&#243;n &#40;cerebral o derivado de la sangre&#41;&#44; el sitio de muestreo &#40;ventricular o lumbar&#41;&#44; el flujo de LCR &#40;BSLCR funci&#243;n&#41;&#44; las fluctuaciones diurnas de la tasa de producci&#243;n de LCR y&#44; finalmente&#44; el tama&#241;o molecular de las prote&#237;nas derivadas de la sangre &#40;IgM vs&#46; alb&#250;mina&#41; y el ritmo circadiano &#40;glucosa&#44; prostaglandina D sintasa&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">33&#8211;36</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los estudios realizados en las barreras cerebrales han sido sobre la BHE&#44; sin embargo&#44; otros autores destacan la importancia de la BSLCR constituida por las c&#233;lulas epiteliales de los PC y sus uniones&#44; las cuales conforman una verdadera barrera selectiva entre la sangre y el LCR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">33&#8211;36</span></a>&#46; Durante la embriog&#233;nesis su permeabilidad es m&#225;s elevada&#44; lo que permite que entren en el enc&#233;falo compuestos de bajo peso molecular con m&#225;s facilidad que en la edad adulta&#46; Durante el desarrollo embrionario los PC ocupan un volumen proporcionalmente mayor que el cerebro&#44; siendo esencial para la adecuada formaci&#243;n del sistema nervioso&#44; debido a la secreci&#243;n al l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo de morf&#243;genos&#44; mit&#243;genos y factores de crecimiento espec&#237;ficos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;34&#8211;36</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las uniones intercelulares de las c&#233;lulas epiteliales de los PC &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41; est&#225;n compuestas por uniones estrechas y uniones adherentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Las uniones estrechas est&#225;n constituidas por 3 prote&#237;nas&#58; claudinas&#44; ocludinas y mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#44; las uniones adherentes est&#225;n formadas por las cadherinas&#46; Las prote&#237;nas asociadas citoplasm&#225;ticas accesorias&#44; llamadas prote&#237;nas de la <span class="elsevierStyleItalic">zonula occludens</span>&#44; en el caso de las uniones estrechas y cateninas para las uniones adherentes&#44; conectan las prote&#237;nas de transmembrana con el citoesqueleto de la c&#233;lula &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span></a>&#46; Estas uniones son las responsables del mantenimiento de la integridad estructural del epitelio formando la barrera sangre-l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La BSLCR impide la difusi&#243;n pasiva de TTR desde la sangre al LCR&#44; por lo tanto&#44; la TTR que se encuentra en el l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo se produce casi &#250;nicamente en el plexo coroideo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; En las ratas las concentraciones s&#233;ricas de TTR son 10 veces m&#225;s altas que las concentraciones en el LCR&#44; pero la proporci&#243;n de prote&#237;na TTR en el LCR &#40;estimada en el 25&#37; de las prote&#237;nas intraventriculares&#41; es mucho m&#225;s alta que la proporci&#243;n de prote&#237;na de TTR en el suero &#40;estimada en un 0&#44;5&#37; de las prote&#237;nas totales&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; In vitro&#44; la TTR constituye el 20&#37; de las prote&#237;nas reci&#233;n sintetizadas y el 50&#37; de las prote&#237;nas secretadas por el plexo coroideo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; El nivel de TTR en el LCR es menor que en el plasma &#40;15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;ml frente a 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;ml&#41;&#59; estos datos apoyan la idea de que el LCR no es un ultrafiltrado de plasma&#44; sino una secreci&#243;n activa del PC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; ciertos investigadores como Hladky y Barrand<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> refieren que aunque la BHE es vital para una funci&#243;n cerebral efectiva&#44; est&#225; menos claro que los PC sean necesarios en el adulto&#46; Por lo tanto&#44; aunque la secreci&#243;n por los PC explica la mayor parte de la entrada neta de fluido en el cerebro&#44; una disposici&#243;n adecuada de transportadores en la BHE podr&#237;a producir f&#225;cilmente una secreci&#243;n similar&#46; Uno debe buscar razones algo m&#225;s sutiles para tener los plexos coroideos como la principal fuente de LCR&#46; En primer lugar&#44; puede permitir que la BHE sirva a las necesidades locales&#44; sin las restricciones de tener que mantener la secreci&#243;n de fluido&#44; por ejemplo en respuesta a cambios en la actividad nerviosa&#46; En segundo lugar&#44; evita la necesidad de proporcionar v&#237;as y suficientes gradientes de presi&#243;n para el flujo a trav&#233;s del par&#233;nquima de todo el fluido que ingresa en el cerebro&#46; En tercer lugar&#44; la secreci&#243;n de fluidos directamente en los ventr&#237;culos puede ayudar a mantener su permeabilidad&#46; Tener tales espacios de volumen variable con poca resistencia al flujo entre ellos permite compensar los cambios en el volumen sangu&#237;neo durante los ciclos card&#237;aco y respiratorio&#44; y en respuesta a cambios en la postura&#46; Tambi&#233;n se debe tener en cuenta que los PC son necesarios para secretar fluido durante el desarrollo del SNC&#44; y puede ser una soluci&#243;n econ&#243;mica para permitirles seguir haci&#233;ndolo en el adulto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">L&#237;quido cefalorraqu&#237;deo</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El LCR se produce en los PC de los ventr&#237;culos cerebrales en 2 fases&#58; primero la filtraci&#243;n pasiva de l&#237;quido a trav&#233;s de capilares del PC facilitado por presi&#243;n hidrost&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> y&#44; segundo&#44; una secreci&#243;n de prote&#237;nas activa del epitelio del PC hasta el ventr&#237;culo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;44&#8211;50</span></a>&#46; La producci&#243;n de LCR es de unos 3 y 350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;l&#47;min en la rata y el hombre respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;50&#8211;54</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las prote&#237;nas m&#225;s importante para la filtraci&#243;n pasiva del l&#237;quido a trav&#233;s del PC es el canal de agua acuaporina-1 &#40;AQP1&#41;&#46; Esta prote&#237;na ha sido identificada en el polo apical de las membranas de las c&#233;lulas epiteliales del plexo coroideo&#44; aunque puede variar su localizaci&#243;n durante el desarrollo embrionario y en casos de hidrocefalia o dilataci&#243;n ventricular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">50&#8211;56</span></a>&#46; Las acuaporinas son una familia de prote&#237;nas integrales de membrana que funcionan como canales de agua&#46; La producci&#243;n en los PC de l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo se basa en la participaci&#243;n activa de un gradiente osm&#243;tico&#59; este gradiente osm&#243;tico es impulsado principalmente por la anhidrasa carb&#243;nica y la Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;K <span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>ATPasa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">48&#8211;52</span></a>&#46; En la membrana apical la AQP1 permite que el agua siga el gradiente osm&#243;tico&#44; por lo que es muy importante para la transferencia de agua a trav&#233;s de los PC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">45&#8211;51</span></a>&#46; La AQP1est&#225; implicada en el mantenimiento de esta permeabilidad osm&#243;tica&#44; la cual se reduce sobre 4&#44;8 veces en ratones mutantes que no expresan AQP1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">57&#44;58</span></a>&#46; En estos ratones mutantes la producci&#243;n de LCR fue aproximadamente un 20&#37; menos que en el tipo salvaje &#40;0&#44;38<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02 vs&#46; 0&#44;30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01l min-1&#41;&#46; La presi&#243;n del LCR tambi&#233;n fue un 56&#37; menor en ratones mutantes que no expresan AQP1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;52&#44;53</span></a>&#46; El LCR no es un simple ultrafiltrado de la sangre&#44; ya que su composici&#243;n es diferente de la del plasma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; Se compone de un 99&#37; de agua&#44; tiene una concentraci&#243;n de prote&#237;nas mucho m&#225;s baja &#40;&#8776; 350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l&#41; que en el suero &#40;70&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l&#41;&#44; los niveles de Na&#43;&#44; K&#43;&#44; Ca&#43;&#43; y HCO3- son m&#225;s bajos que en el plasma y alrededor del 80&#37; de las prote&#237;nas del LCR est&#225;n presentes en el plasma sangu&#237;neo&#46; El 70&#37; del LCR se origina en el PC&#44; y el resto proviene del par&#233;nquima cerebral por las v&#237;as menores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;50&#8211;60</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mantenimiento del fluido intersticial y la pureza de la composici&#243;n del LCR dependen de mecanismos de aclaramiento eficiente&#46; Debido a que el sistema nervioso central carece de capilares linf&#225;ticos&#44; la eliminaci&#243;n de los metabolitos y toxinas mediada por el LCR es esencial para la funci&#243;n neuronal&#46; El plexo coroideo desempe&#241;a un papel importante en la eliminaci&#243;n de sustancias nocivas&#46; Esto ocurre de 3 formas&#58; en primer lugar&#44; la reabsorci&#243;n por transportadores en la membrana apical del epitelio del PC remueve activamente aniones org&#225;nicos y p&#233;ptidos del LCR ventricular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0845"><span class="elsevierStyleSup">61&#8211;63</span></a>&#46; Este aclaramiento por parte del PC complementa la reabsorci&#243;n activa de los metabolitos no necesarios&#44; desde el fluido intersticial a los capilares cerebrales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; En segundo lugar&#44; la continua elaboraci&#243;n de LCR que fluye a trav&#233;s del interior del cerebro act&#250;a como mecanismo de drenaje&#44; disminuyendo la concentraci&#243;n de los metabolitos que pasan a los ventr&#237;culos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;65&#44;66</span></a>&#46; Un tercer aspecto del aclaramiento de toxinas es la de los metabolitos que est&#225;n circulando por el LCR y pasan trav&#233;s de la interfaz aracnoidea-linf&#225;tico-venosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;67</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Efectos de la hipertensi&#243;n arterial en el sistema nervioso central</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La circulaci&#243;n cerebral posee mecanismos de control que garantizan que el cerebro reciba una cantidad adecuada de sangre en todo momento&#59; por lo tanto&#44; si la demanda energ&#233;tica del cerebro se incrementa debido al aumento de la actividad neuronal&#44; el flujo sangu&#237;neo cerebral &#40;FSC&#41; tambi&#233;n aumenta&#59; este fen&#243;meno se denomina hiperemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; En condiciones normales el FSC es aproximadamente de 50-60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;min<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; El aumento en el flujo se produce para incrementar el suministro de nutrientes&#44; eliminar desechos metab&#243;licos y disipar el calor producido por la actividad cerebral&#44; pero tambi&#233;n puede influir en la actividad neuronal a trav&#233;s de efectos sobre los astrocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">68&#44;70</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El FSC se define como capacidad de la sangre necesaria para la perfusi&#243;n de tejido cerebral de manera adecuada y viene determinado por la siguiente f&#243;rmula&#58; <span class="elsevierStyleItalic">FSC</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">presi&#243;n de perfusi&#243;n cerebral&#47;resistencias vasculares cerebrales&#46;</span></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presi&#243;n de perfusi&#243;n cerebral &#40;PPC&#41; se define como la presi&#243;n necesaria para perfundir el tejido nervioso para un buen funcionamiento metab&#243;lico&#44; representa la diferencia entre la presi&#243;n en la arterial en la circulaci&#243;n cerebral y la presi&#243;n venosa de retorno&#46; En condiciones normales la presi&#243;n venosa de retorno es m&#237;nima y&#44; por lo tanto&#44; la PPC es similar a la presi&#243;n arterial sist&#233;mica&#46; De esta manera&#44; con una PPC normal los cambios en el FSC son debidos a cambios en las resistencias vasculares cerebrales &#40;RVC&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0895"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las personas normotensas la circulaci&#243;n cerebral se autorregula&#59; es decir&#44; en un l&#237;mite amplio&#44; entre 50 y 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hg de presi&#243;n arterial &#40;PA&#41; media&#44; el flujo sangu&#237;neo permanece constante con el objeto de mantener la integridad de la barrera hematoencef&#225;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; Este proceso est&#225; regulado por el calibre de las peque&#241;as arterias y arteriolas&#44; que se contraen al aumentar la PA y se dilatan cuando esta disminuye&#46; La remodelaci&#243;n vascular que acompa&#241;a a la hipertensi&#243;n arterial &#40;HTA&#41; cr&#243;nica hace que la autorregulaci&#243;n se adapte a los valores elevados de PA&#44; desplaz&#225;ndose la curva de autorregulaci&#243;n a la derecha&#44; con lo que se evita el riesgo de hiperperfusi&#243;n ante presiones elevadas&#44; pero se incrementa el riesgo de isquemia a presiones bajas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0905"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; Algunos estudios apuntan a que esta alteraci&#243;n es reversible con ciertos f&#225;rmacos hipotensores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0910"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El flujo sangu&#237;neo cerebral de ratas espont&#225;neamente hipertensas &#40;SHR&#41; es reducido&#44; ya desde los 4 meses de edad se puede ver comprometida la circulaci&#243;n cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0915"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; Una posible explicaci&#243;n a la reducci&#243;n del FSC en la hipertensi&#243;n puede ser debida a una aterosclerosis de las arterias car&#243;tidas que puede contribuir a un suministro insuficiente de sangre al cerebro&#46; Sea cual sea el mecanismo subyacente una reducci&#243;n de FSC parece acompa&#241;ar siempre la hipertensi&#243;n cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0920"><span class="elsevierStyleSup">76&#8211;79</span></a>&#46; Los modelos animales ofrecen una buena posibilidad para revelar los posibles mecanismos subyacentes que vinculan un reducido FSC y el estado de los capilares en el cerebro&#46; Por ejemplo&#44; la ligadura permanente de ambas arterias car&#243;tidas comunes de las ratas se postul&#243; como un modelo de hipoperfusi&#243;n cerebral cr&#243;nica&#44; donde el suministro de sangre al cerebro se reduce a alrededor del 70&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0940"><span class="elsevierStyleSup">80&#44;81</span></a>&#46; Igualmente&#44; se ha observado en ratas hipertensas anomal&#237;as estructurales en los vasos cerebrales que se manifiestan como engrosamiento de la membrana basal&#44; despu&#233;s de 14 meses de hipoperfusi&#243;n cerebral&#44; por acumulaci&#243;n de col&#225;geno en los vasos sangu&#237;neos del hipocampo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0950"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; se sugiere una relaci&#243;n funcional entre la reducci&#243;n del FSC cr&#243;nica y el da&#241;o capilar cerebral&#44; donde la hipoperfusi&#243;n cerebral es el factor desencadenante de las alteraciones ultraestructurales y deformidades vasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0915"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; Estos resultados proporcionan una evidencia adicional a la interacci&#243;n causal entre la reducci&#243;n cr&#243;nica del FSC y la degeneraci&#243;n microvascular en condiciones de hipertensi&#243;n&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar del fen&#243;meno fisiol&#243;gico de autorregulaci&#243;n cerebral&#44; el aumento sostenido de las cifras de PA&#44; caracter&#237;stico de la HTA establecida&#44; comporta una vasoconstricci&#243;n mantenida en las arteriolas y peque&#241;as arterias cerebrales&#44; la cual determinar&#225; la existencia de cambios estructurales en los vasos y favorecer&#225; la aparici&#243;n de diversos tipos de lesiones cerebrales&#46; Estos cambios se caracterizan&#44; fundamentalmente&#44; por una reordenaci&#243;n de las capas de c&#233;lulas musculares lisas de la pared de los vasos&#44; fen&#243;meno que conocemos como &#171;remodelado vascular&#187;&#44; a los que se le une adem&#225;s cambios estructurales adaptativos y degenerativos&#44; tales como aterosclerosis&#44; arteriosclerosis&#44; engrosamiento de la pared arterial&#44; disminuci&#243;n de la luz arterial e hipertrofia de la musculatura lisa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0895"><span class="elsevierStyleSup">71&#44;82&#8211;85</span></a>&#46;Conforme el estrechamiento de la luz de los vasos avanza se produce una disminuci&#243;n de la perfusi&#243;n cerebral&#44; lo que puede ocasionar peque&#241;os infartos lacunares y&#47;o cambios isqu&#233;micos en la sustancia blanca periventricular o profunda&#44; denominados leucoaraiosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0970"><span class="elsevierStyleSup">86&#44;87</span></a>&#46; La hipertensi&#243;n tambi&#233;n conduce a la rigidez vascular&#44; un proceso que aumenta el contenido de col&#225;geno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0980"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; tambi&#233;n se han descrito en ratas hipertensas variaciones de la prote&#237;nas del LCR y de ciertos &#243;rganos circunventriculares&#44; adem&#225;s de los PC&#44; como son el &#243;rgano subfornical que carece de BHE y el &#243;rgano subcomisural que tiene una efectiva BHE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0985"><span class="elsevierStyleSup">89&#8211;91</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El prop&#243;sito de la presente revisi&#243;n es estudiar los efectos de la HTA en la estructura&#44; morfolog&#237;a y funciones del plexo coroideo&#46; Asimismo&#44; tratar de interpretar si dichos efectos se manifiestan en las barreras cerebrales y si son m&#225;s relevantes en la BSLCR que en la BHE&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Desarrollo</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Efectos de la hipertensi&#243;n arterial en la estructura y morfolog&#237;a del plexo coroideo</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ratas espont&#225;neamente hipertensas se produce un aumento del estroma&#44; aplanamiento epitelial y un mayor di&#225;metro de la luz de los vasos sangu&#237;neos en los PC &#40;SHR&#41; al compararlas con las controles&#59; adem&#225;s&#44; estos cambios se agravaban con el avance de la edad&#44; ya que a los cambios que ocasiona la HTA se le unen los del envejecimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0970"><span class="elsevierStyleSup">86&#44;92&#8211;94</span></a>&#46; Sin embargo&#44; habr&#237;a que destacar que el incremento del di&#225;metro de la luz vascular en el plexo coroideo producido por HTA es contrario a lo que se describe para otros vasos cerebrales&#44; donde el di&#225;metro de la luz disminuye por efecto de la HTA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1015"><span class="elsevierStyleSup">95&#8211;97</span></a>&#46; As&#237;&#44; en trabajos previos al estudiar los vasos sangu&#237;neos se clasificaron en diferentes rangos de di&#225;metro&#58; un primer grupo de vasos de tama&#241;o peque&#241;o de di&#225;metro de luz del vaso entre 5&#44;0-15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m&#44; un segundo grupo de vasos de tama&#241;o medio acotado entre 15 y 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m y un tercer grupo en vasos de tama&#241;o grande de di&#225;metro de la luz superior a las 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m&#46; Encontr&#225;ndose que el tama&#241;o medio de la luz de los vasos en ratas hipertensas fue mayor en los 3 rangos elegidos respecto a las controles&#44; e incluso en las ratas controles no se hallaron vasos de di&#225;metro superior a 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1010"><span class="elsevierStyleSup">94-97</span></a>&#46; Seg&#250;n estos resultados podr&#237;amos decir que la HTA y la hipoperfusi&#243;n cerebral tienen efecto de disminuci&#243;n del di&#225;metro de la luz de los vasos par&#233;nquima cerebral&#44; sin embargo&#44; en los vasos de los plexos coroideos ocurre lo contrario&#46; Probablemente debido a que los PC poseen una estructura muy vascularizada&#44; reciben 10 veces m&#225;s aporte de flujo sangu&#237;neo que los vasos cerebrales&#44; lo que la har&#237;a una estructura m&#225;s sensible a los cambios de perfusi&#243;n sangu&#237;nea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;97</span></a>&#46; Sobre este efecto contradictorio se podr&#237;a pensar que el aumento del di&#225;metro de la luz podr&#237;a ser un mecanismo compensatorio a la falta de ox&#237;geno y nutrientes causados por una mala perfusi&#243;n cerebral&#44; y no necesitar&#237;a disminuir su di&#225;metro para mantener una presi&#243;n de flujo como ocurre en el cerebro&#46; Por esa raz&#243;n pensamos que el PC es una estructura mucho m&#225;s sensible a la disminuci&#243;n de la perfusi&#243;n sangu&#237;nea que los vasos encef&#225;licos&#44; y que se producen mayores cambios en los PC que en el resto de vasos en el cerebro&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Efectos de la hipertensi&#243;n arterial en las funciones del plexo coroideo</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los cambios morfol&#243;gicos debidos al efecto de la HTA pueden inducir cambios en la secreci&#243;n&#44; funci&#243;n y expresi&#243;n de prote&#237;nas en los plexos coroideos&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La transtiretina representa el 25&#37; de las prote&#237;nas sintetizadas por el plexo coroideo y el 5&#37; de las prote&#237;nas presentes en el LCR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#44; por lo que la expresi&#243;n de esta es indicativa de c&#243;mo estar&#237;a la funci&#243;n de secreci&#243;n del PC&#46; La transtiretina est&#225; disminuida en los PC del animal hipertenso de mediana edad respecto al control&#44; lo que puede indicar que esa funci&#243;n secretora est&#225; reducida&#44; pero el dato m&#225;s llamativo es el peque&#241;o aumento de TTR que se produce en el animal hipertenso de mayor edad con respecto al control&#44; lo que podr&#237;a ser un mecanismo compensatorio a la p&#233;rdida de TTR en el LCR de las ratas hipertensas debido a la disrupci&#243;n de la BSLCR&#44; como se ver&#225; m&#225;s adelante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La formaci&#243;n de LCR es una de las funciones m&#225;s importantes de los PC&#44; y como hab&#237;amos descrito en la introducci&#243;n la AQP1&#44; localizada en el polo apical del epitelio de los PC&#44; es la encargada del paso del agua de la sangre al LCR por un mecanismo transcelular&#44; por tanto&#44; la AQP1 ser&#237;a un buen indicador para evaluar la producci&#243;n de LCR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Trabajos previos indican que la expresi&#243;n de AQP1 aumenta en la rata hipertensa con respecto al control&#46; Estos datos podr&#237;an explicar la dilataci&#243;n ventricular que se produce en SHR descrita por Ritter<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1085"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a>&#44; y por consiguiente&#44; podr&#237;a ser debido a que la HTA aumenta el agua en el plexo coroideo en SHR&#44; siendo este exceso de agua eliminado por el PC&#44; y de ah&#237; el aumento de AQP1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">93&#44;94&#44;99&#44;100</span></a>&#46; Pero tambi&#233;n se produce una disminuci&#243;n de la AQP1 seg&#250;n avanza la edad&#44; que se podr&#237;a relacionar con una reducci&#243;n del flujo de agua a trav&#233;s de los PC como consecuencia de la disminuci&#243;n de la producci&#243;n de LCR en el envejecimiento&#44; lo cual podr&#237;a significar una reducci&#243;n en la producci&#243;n&#44; y consecuentemente de la circulaci&#243;n de LCR por parte de los PC con la hipertensi&#243;n y el envejecimiento&#44; afectando a la eliminaci&#243;n de sustancias t&#243;xicas del cerebro a trav&#233;s del LCR y a su reabsorci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">92&#44;94</span></a>&#46; Se podr&#237;a deducir que los cambios estructurales y morfol&#243;gicos producidos en los PC debido a la HTA&#44; junto con el envejecimiento&#44; acelerar&#225;n el deterioro de procesos como la formaci&#243;n de LCR&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios realizados en ratas envejecidas demostraron que las microvellosidades de las c&#233;lulas epiteliales coroideas disminuyeron considerablemente en n&#250;mero y tama&#241;o respecto a los j&#243;venes&#59; adem&#225;s&#44; estos cambios solo se produjeron en el plexo coroideo del ventr&#237;culo lateral y del tercer ventr&#237;culo&#44; no siendo visibles en el plexo coroideo del cuarto ventr&#237;culo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46; Un estudio reciente ha detectado la presencia de AQP1 en el LCR&#44; lo que sugiere que la aparici&#243;n de esta prote&#237;na puede ser debida a una p&#233;rdida de microvellosidades en el epitelio coroideo&#44; cuyo contenido pasar&#237;a al LCR y que incluir&#237;a la AQP1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1020"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>&#46; Curiosamente&#44; en trabajos previos se ha encontrado una relaci&#243;n entre la cantidad de AQP1 presente en los PC y la cantidad encontrada en el LCR&#44; de tal manera que cuanto mayor era el marcaje de AQP1 en los PC menor era la cantidad presente en el LCR&#44; y que cuanto menor era el marcaje de esta en el PC&#44; mayor cantidad encontr&#225;bamos en el LCR del mismo animal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1010"><span class="elsevierStyleSup">94&#44;101</span></a>&#46; Asimismo&#44; unas de las pocas referencias sobre la presencia de AQP1 en el LCR la relaciona con la p&#233;rdida de microvellosidades y la consiguiente liberaci&#243;n AQP1 desde el epitelio coroideo con el envejecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1090"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; podemos pensar que la HTA produce un envejecimiento acelerado&#44; mayor p&#233;rdida de microvellosidades en el epitelio y la consiguiente p&#233;rdida de AQP1&#44; lo que produce un efecto negativo en la circulaci&#243;n del LCR&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Efectos de la hipertensi&#243;n arterial sobre las barreras cerebrales</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen investigaciones previas que plantean que existe una alteraci&#243;n de las barreras cerebrales por causa de la hipertensi&#243;n arterial&#59; precisamente mediante la sacarosa marcada radiactivamente se ha evaluado la permeabilidad de las barreras cerebrales y se describe que existe una disrupci&#243;n mayor en la BSLCR que en la BHE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">93&#44;100&#44;102</span></a>&#44; de lo que se podr&#237;a deducir que la HTA produce m&#225;s da&#241;os en las estructuras cerebrales que forman la BSLCR&#44; es decir en el PC&#44; que en las estructuras que forman la BHE&#46; Utilizando otros m&#233;todos&#44; como el descrito por Marchi et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1100"><span class="elsevierStyleSup">103</span></a>&#44; se evalu&#243; tambi&#233;n la permeabilidad a la BSLCR utilizando la presencia de la transtiretina monom&#233;rica de 14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kilo Dalton &#40;kDa&#41; en sangre&#46; La transtiretina es una prote&#237;na homotetram&#233;rica formada por subunidades&#44; por lo que la podemos encontrar en forma de tetr&#225;mero &#40;55<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa&#41;&#44; d&#237;mero &#40;28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa&#41; y mon&#243;mero &#40;14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa&#41;&#44; en la sangre la TTR se presenta principalmente de forma tetram&#233;rica &#40;TTRt&#41;&#44; mientras que en el LCR es principalmente manom&#233;trica &#40;TTRm&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1100"><span class="elsevierStyleSup">103</span></a>&#46; Marchi et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a> utilizaron los niveles de TTRm en suero para evaluar la apertura de la BSLCR&#44; al inducir una disrupci&#243;n en la BSLCR utilizando manitol&#46; Bas&#225;ndose en que la propia HTA producir&#237;a esa apertura en la BSLCR&#44; se ha observado la TTRm claramente disminuida en el LCR de la rata hipertensa&#44; en comparaci&#243;n con el control&#44; y al contrario una gran cantidad de TTRm en la sangre de las ratas hipertensas y muy poca en la de las ratas control<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">93&#44;94</span></a>&#46; Seg&#250;n diversos trabajos se podr&#225; afirmar que existe un trasvase de TTR monom&#233;rica desde el LCR a la sangre en la hipertensi&#243;n&#44; debido a una posible disrupci&#243;n de la BSLCR por efectos de la HTA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">93&#44;94&#44;103</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para evaluar los cambios en la BHE en la hipertensi&#243;n se han analizado los niveles de la prote&#237;na S100&#946; en la sangre de los hipertensos&#46; Ya que seg&#250;n algunos autores la S100&#946; se encuentra en la sangre en bajas cantidades y su concentraci&#243;n aumenta en condiciones patol&#243;gicas&#44; esta prote&#237;na es principalmente expresada en los pies de los atrocitos y se libera a la sangre cuando existe una disrupci&#243;n de la BHE&#44; aunque tambi&#233;n es detectada en el LCR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1085"><span class="elsevierStyleSup">98&#44;100&#44;103&#8211;107</span></a>&#46; As&#237;&#44; se describe un aumento de esta prote&#237;na en sangre en los animales hipertensos respecto a los controles&#44; lo que indicar&#237;a que tambi&#233;n existe un da&#241;o en la BHE de las ratas SHR&#46; Coincidiendo con Al-Sarraf<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1010"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a> se podr&#237;a decir que el da&#241;o es mayor en la BSLCR que en la BHE&#44; ya que la cantidad de TTR monom&#233;rica proveniente del LCR que pasa a la sangre es casi el doble que la S100&#946; que aparece en la sangre de los hipertensos&#44; y las diferencias entre los hipertensos y los controles son mayores con la TTR que con la S100&#946; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; de acuerdo con varios trabajos&#44; un aumento de ciertas prote&#237;nas como alb&#250;mina&#44; inmunoglobulina G &#40;IgG&#41; y haptoglobina puede ser causado por un da&#241;o en la BSLCR&#44; permitiendo su paso al LCR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">59&#44;60&#44;94&#44;100&#44;104</span></a>&#46; En un estudio prote&#243;mico previo de los l&#237;quidos cefalorraqu&#237;deos de ratas hipertensas se encontraron diferencias en estas prote&#237;nas&#44; donde la alb&#250;mina&#44; la IgG y la haptoglobina estaban aumentadas en el LCR de la rata hipertensa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0980"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46; Estos datos demuestran que la HTA produce un aumento en algunas prote&#237;nas plasm&#225;ticas en el LCR&#44; lo que apoya tambi&#233;n que existe una disrupci&#243;n de la BSLCR&#46; En estos trabajos tambi&#233;n se describe que la hipertensi&#243;n produc&#237;a una acumulaci&#243;n de IgG en los PC&#44; lo que indicar&#237;a tambi&#233;n que la hipertensi&#243;n cr&#243;nica ocasiona un da&#241;o de la BSLCR&#44; con un incremento de su permeabilidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">93&#44;94</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conclusiones</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipertensi&#243;n induce cambios morfol&#243;gicos en el PC&#44; cambios que acent&#250;an las variaciones producidas por envejecimiento&#44; debido a la disminuci&#243;n de la perfusi&#243;n cerebral que produce la hipertensi&#243;n&#46; Mediante el an&#225;lisis de la expresi&#243;n de la TTR y la AQP1 se puede decir que la hipertensi&#243;n arterial disminuye la capacidad secretora y de producci&#243;n de LCR por parte del PC&#46; Adem&#225;s&#44; determinando los niveles de S100&#946; y TTRm en suero y LCR se ha podido comprobar la disrupci&#243;n de las barreras cerebrales en la HTA&#44; y que los cambios que se producen en la BSLCR son m&#225;s significativos cuanto mayor es el tiempo de duraci&#243;n de la hipertensi&#243;n sin tratamiento&#44; siendo mayor la alteraci&#243;n en la BSLCR que en la BHE&#46; Estudios posteriores deber&#237;an incidir en el uso cl&#237;nico de estos biomarcadores para ver el estado de las barreras cerebrales&#44; que podr&#237;an aclarar si estos cambios se evitar&#237;an o disminuir&#237;an en la hipertensi&#243;n tratada&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Financiaci&#243;n</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo ha sido subvencionado por la Fundaci&#243;n Canaria Instituto de Investigaci&#243;n y Ciencias &#40;INIPRO&#41;&#44; proyecto&#58; n&#46;&#176; 03&#47;14&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Conflicto de intereses</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Polip&#233;ptidos identificados en el PC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mol&#233;culas para las cuales se han identificado receptores en el PC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Angiotensina II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Apolipoprote&#237;na E&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Apolipoprote&#237;na J&#47;clusterina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Prote&#237;na precursora de &#946;-amiloide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bradiquinina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Endotelina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Factor de crecimiento endotelial vascular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Endotelina 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Factor de crecimiento fibrobl&#225;stico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Interleucina 1&#946;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Factor de crecimiento insul&#237;nico 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Neurotropina 3 y 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Factor de crecimiento nervioso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Prostaglandina D sintetasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Factor liberador de corticotropina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Factor neurotr&#243;pico derivado del cerebro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Factor neurotr&#243;pico derivado del cerebro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Factor de crecimiento hep&#225;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hormona del crecimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Factor de crecimiento insul&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Insulina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Interleucina 6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Interleucina 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Factor de crecimiento nervioso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Leptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Factor de crecimiento fibrobl&#225;stico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">P&#233;ptido atrial natriur&#233;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 02134853
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.nrl.2018.06.001

Datos actualizados diariamente

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2024 Noviembre	65	10	75
2024 Octubre	644	46	690
2024 Septiembre	583	58	641
2024 Agosto	435	56	491
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2024 Mayo	471	49	520
2024 Abril	552	50	602
2024 Marzo	536	39	575
2024 Febrero	547	41	588
2024 Enero	537	46	583
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2023 Noviembre	764	23	787
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2023 Agosto	456	16	472
2023 Julio	510	14	524
2023 Junio	613	23	636
2023 Mayo	891	33	924
2023 Abril	711	19	730
2023 Marzo	672	32	704
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2022 Noviembre	741	18	759
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2021 Enero	78	57	135
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2020 Abril	24	61	85
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2019 Agosto	14	18	32
2019 Julio	55	28	83
2019 Junio	111	64	175
2019 Mayo	180	54	234
2019 Abril	117	23	140
2019 Marzo	21	37	58
2019 Febrero	15	8	23
2019 Enero	15	13	28
2018 Diciembre	8	9	17
2018 Noviembre	30	20	50
2018 Octubre	54	36	90
2018 Septiembre	30	42	72
2018 Agosto	2	20	22
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