Manifestaciones neurológicas en neurofibromatosis tipo 1. Nuestra experiencia

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Se estima una prevalencia de 1/2500-3000 individuos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">1</a>.Es causada por mutaciones en el gen NF1 localizado en el cromosoma 17q11.2. El producto del gen NF1, llamado neurofibromina, se expresa de forma ubicua, por lo que las complicaciones pueden afectar a prácticamente cualquier parte del organismo en cualquier momento de la vida, especialmente aparición y crecimiento de tumores nerviosos junto con otras anomalías como alteraciones cutáneas y óseas. En el pasado el diagnóstico se establecía en base a criterios clínicos. Actualmente se identifican mutaciones en más del 95% de los casos. Existe una gran variabilidad clínica y escasa correlación genotipo-fenotipo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">1</a>.Las complicaciones neurológicas constituyen uno de los hallazgos más frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">2</a>. Los problemas de aprendizaje y del lenguaje junto con trastornos de inatención, hiperactividad y/o impulsividad se dan en el 30-60% de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">3</a>. Otras complicaciones neurológicas incluyen epilepsia, generalmente secundaria a lesión estructural, cefalea de carácter migrañoso, gliomas cerebrales, malformaciones intracraneales, aneurismas y síndrome de Moya-Moya entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">2</a>.La resonancia magnética (RM) es la técnica de elección para la identificación de alteraciones como gliomas de nervio óptico, tumores cerebrales, y malformaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">4</a>. Un elevado porcentaje de los pacientes presentan aumentos de señal en secuencias ponderadas en T2, a nivel de tractos ópticos, cerebelo, troncoencéfalo, tálamo, globo pálido y cápsula interna, hallazgos conocidos como «imágenes brillantes inespecíficas» (IBI o su pseudónimo en inglés UBO), de significado clínico incierto y que tienden a desaparecer con la edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">4</a>.Se revisan los pacientes afectos de NF1 controlados desde mayo de 1990 en la sección de Neuropediatría y sus manifestaciones neurológicas asociadas.MétodosEn la sección de Neuropediatría de nuestro centro se trabaja con protocolos clínicos, hojas de información y una base de datos con los niños valorados desde mayo de 1990<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">5</a>. Desde agosto de 2012 se entrega la hoja informativa sobre «Neurofibromatosis 1». En ella se explica en qué consiste esta entidad así como las pruebas diagnósticas y controles periódicos que deben seguir estos pacientes, de acuerdo con nuestro protocolo establecido siguiendo las guías de práctica clínica. Entre el seguimiento a realizar se encuentra valoración clínica anual o semestral en menores de 2 años, examen oftalmológico anual hasta los 8 años y bienal hasta los 18 años, examen dermatológico anual, exploración física exhaustiva en busca de alteraciones óseas, control de tensión arterial anual especialmente en adolescentes y vigilancia de problemas de aprendizaje entre otros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">6,7</a>. (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0035">Anexo 1</a>).Se realiza un estudio observacional, retrospectivo y descriptivo mediante revisión de las historias clínicas de los pacientes afectos de NF1 que figuran en la base de datos de la Unidad de Neuropediatría desde mayo de 1990 hasta el 31 de diciembre de 2018, y sus manifestaciones neurológicas identificadas.Este trabajo fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica de Aragón con el número de expediente PI16/092.ResultadosEn la base de datos de Neuropediatría desde mayo de 1990 al 31 de diciembre de 2018 constaban 136 pacientes afectos de NF1, de un total de 21789 pacientes incluidos. Se revisaron las historias clínicas de 128 pacientes afectos de NF1, ya que en 8 casos, no se pudieron conseguir las historias clínicas por no estar presentes en los archivos clínicos del hospital dado el largo tiempo de ausencia de seguimiento. De ellos 97 pacientes presentaban diagnóstico genético de NF1 y 31 casos diagnóstico por criterios clínicos, por ser casos antiguos en los que no se realizó genética o las técnicas utilizadas no identificaban todas las mutaciones.La edad media de los pacientes al diagnóstico de NF1 fue de 4,43 años±3,38 SDS (rango 6 meses-14,5 años), existiendo discreto predominio femenino (53,1%): 60 niños y 68 niñas. El tiempo medio de seguimiento fue de 6,92 años±4,90 SDS (rango 1 mes-20,9 años). La edad media de la última visita es de 10,99 años±5,35 SDS (rango 1 año-36,5 años; uno de los pacientes, no controlado desde los 20 años, acudió a los 36 años porque su hijo de 5 meses presentaba manchas café con leche)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">8</a>.Actualmente siguen en control 50 pacientes, 34 mujeres (68%) y 16 hombres (32%) con una edad media de 9,27años±4,16 SDS, y con un rango de edad entre año y medio y 17 años y medio.Las manifestaciones neurológicas, los hallazgos de RM en los casos realizados y los tratamientos empleados se han recogido en las <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0005">tablas 1 y 2</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>La macrocefalia constituyó el hallazgo más frecuente, y de predominio en varones.La cefalea se ha asociado con alteraciones estructurales en 11 casos: dos anomalías de Chiari, dos afectos por siringomielia, 1 anomalía de Virchow Robin, cuatro gliomas ópticos y dos gliomas cerebrales.La discapacidad intelectual se dio en 10 pacientes, generalmente de carácter leve (valorada por la escala Wechsler: WPPS-III Preescolar y primaria y WISC-IV para niños considerando retraso mental leve entre 70-55, moderado 55-40, y severo 40-25). Cinco de estos pacientes presentaban de forma asociada alguna forma de epilepsia.Se realizó RM cerebral a 85 pacientes (66,4%). Entre los hallazgos encontrados predominaron las hiperintensidades en secuencia T2, gliomas de nervio óptico y alteraciones estructurales intracraneales. Otros hallazgos identificados por resonancia magnética son los neurofibromas plexiformes y la presencia de gliomas en otras localizaciones (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).Los gliomas ópticos predominaron en el sexo femenino (68,2%), identificados por RM como hallazgo casual en 13 casos y tras indicación por oftalmología por hallazgos en la exploración como edema de papila, 4 casos y atrofia papilar, 5 casos. Cuatro casos presentaron síntomas previos a la exploración oftalmológica, tres de ellos asociando proptosis ocular junto con pérdida de agudeza visual y una paciente déficit visual aislado. Se trataron 9 casos, quimioterapia en 6 casos, con combinación de carboplatino y vincristina. En un paciente se realizó enucleación del ojo izquierdo en 2015 debido a importante extensión tumoral con afectación papilar a pesar de tratamiento con quimioterapia. Una paciente fue sometida a exéresis tumoral retrobulbar con secuela de amaurosis de ojo derecho a los 4 años de edad (1994) y otra paciente fue sometida a corticoterapia inicial seguida de radioterapia en el año 2009 con regresión parcial de tumoración. El resto de los pacientes no han precisado tratamiento, sin presentar cambios en la evolución del glioma óptico.Un paciente no controlado desde la edad pediátrica con glioma óptico derecho y glioma de cápsula interna izquierda, acudió a la edad de 36,5 años a la consulta tras derivación de su hijo de 5 meses con manchas café con leche. Se objetivó en una RM solicitada por su médico de Atención Primaria en 2012 (tras 13 años sin control), una regresión total de glioma óptico derecho y una disminución de tamaño de glioma de cápsula interna izquierda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">8</a>.Otras alteraciones estructurales supusieron en la mayor parte de las ocasiones hallazgos incidentales, en su mayoría asintomáticos. Se objetivó dilatación ventricular en 2 pacientes varones, ambos asintomáticos. En el primer caso la hidrocefalia se cree motivada por la presencia de una lesión hiperintensa en T2 a nivel parasagital izquierdo, que no llegaba sin embargo, a producir obstrucción ni desplazamiento de línea media, y en el segundo caso a la presencia de múltiples hiperintensidades que provocaban discreta estenosis de acueducto de Silvio. Ninguno de los dos precisó tratamiento de hidrocefalia tras dos años y medio y trece años de seguimiento respectivamente.El caso de cavernomatosis asociada, se debe a la mutación responsable de cavernomatosis múltiple familiar p.E166X (c.496G>T) en el exón 8 del gen PDCD10 (CCM3), heredada del padre. La mutación responsable de NF1 había sido heredada de la madre.Los neurofibromas plexiformes fueron más frecuentes en mujeres (83,3%), siendo la aparición de un bultoma en el área afecta la forma más frecuente de manifestación. Tres pacientes, presentaron clínica de dolor acompañada de otras manifestaciones como cifosis dorsal en un caso, por presencia de neurofibroma plexiforme dorsal y 2 casos claudicación y limitación de la marcha por presencia de neurofibromas plexiformes paraespinales lumbares. Un caso fue éxitus a la edad de 12 años debido al crecimiento exponencial de un neurofibroma plexiforme localizado en mediastino, recidivante a pesar de varias resecciones quirúrgicas.La presencia de otros gliomas a nivel cerebral o de otras localizaciones fue un hallazgo incidental al realizar la RM. Dos casos por su localización y tamaño, aunque asintomáticos, fueron tratados con resección quirúrgica de glioma troncoencefálico y tratamiento de lesión medular con Trametinib (inhibidor de la proteína MEK) como uso compasivo, debido a la imposibilidad de realizar una resección quirúrgica completa tras resección parcial del mismo. En el caso de los gliomas cerebrales localizados en hemisferios, un caso de localización hipotálamica se trató con quimioterapia por clínica de síndrome diencefálico, mientras que en el otro caso se mantuvo una actitud expectante al no objetivarse crecimiento tras 9 años de seguimiento.DiscusiónLa macrocefalia, considerando un perímetro craneal superior a 2 desviaciones estándar, constituye el hallazgo más frecuente en nuestra muestra: 37,5%, aunque queda algo lejos del 50-75% de casos que describen algunos autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">9–11</a>. Algunos la consideran debida a la expansión de algunas estructuras cerebrales, principalmente hemisferios, que daría lugar a megaencefalia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">12</a>. Este crecimiento parecería influir y estar relacionado con los trastornos de aprendizaje, déficit de atención<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">13</a> y crecimiento de tumores de vías ópticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">14</a>.El diagnóstico de TDAH se ha establecido en aproximadamente el 30% de nuestros casos, y afecta al 45,7% de los niños en edad escolar controlados en la actualidad; cifras que han ido en aumento en los últimos años. En la literatura se dan cifras de entre 38 y 58,33% de los pacientes NF1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225">3,15</a>. El diagnóstico de TDAH en nuestros casos se estableció a una edad media de 8,7 años±2,88 SDS, con un rango de edades de 4 a 15 años similar a los referido en la literatura: media 10,7±2,2 SDS años y rango de 4 a 15 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">16</a>. El subtipo clínico combinado (déficit de atención e hiperactividad) es el más frecuente (alrededor del 50%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">17</a>, tal y como se da en nuestra muestra, aunque algunos autores discrepan, considerando una mayor prevalencia del subtipo inatento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">18</a>. El tratamiento con metilfenidato se ha postulado como eficaz en pacientes NF1; en nuestra muestra 33 (89,1%) pacientes fueron tratados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">18,19</a>.La cefalea es relativamente frecuente en estos pacientes, aunque nuestros resultados (18,75%), difieren con lo aportado por algunas series que refieren hasta el 50-60% de los pacientes respecto a grupo control<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">20</a>. Es importante en estos pacientes descartar le presencia de alguna complicación como causa de la cefalea, en nuestra muestra presentes en 11 casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">20</a>.La discapacidad intelectual se da con mayor prevalencia en los niños NF1 comparados con la población general; aproximadamente un 6-7% presentan un coeficiente intelectual inferior a 70<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">21</a>. Estos valores son similares a lo obtenido en nuestro estudio (7,8%) donde predomina la discapacidad intelectual leve. Algunos autores han relacionado la discapacidad intelectual con la presencia de epilepsia en pacientes NF1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">22</a>; la mitad de los pacientes con discapacidad intelectual (5 casos) de la muestra presentaban asociada alguna forma de epilepsia.Las crisis convulsivas afectan alrededor del 6,5-9,5%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">21</a> de pacientes NF1, algo superior a lo obtenido en nuestros datos (epilepsia 4,68%). De inicio en la infancia como en nuestro caso (edad media diagnóstico 3,88 años±1,15 SDS) y adolescencia aunque pueden aparecer a cualquier edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">23</a>. Predominan las crisis focales, aunque pueden aparecer cuadros bien definidos como epilepsia-ausencias, síndrome de West entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">24</a>. Por lo general la respuesta al tratamiento antiepiléptico es adecuada, aunque existen casos refractarios y que pueden precisar cirugía<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320">22,25</a>; en nuestro caso solo un paciente precisó la combinación de varios fármacos.La RM es la técnica de elección para el diagnóstico de las alteraciones estructurales intracraneales. Existe controversia acerca de su indicación, algunos autores, consideran que debe realizarse al momento del diagnóstico ya que puede aportar datos al mismo, mientras que otros, consideran que debe realizarse cuando existan signos sugestivos de anomalías intracraneales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">26</a>. Actualmente las diferentes guías de práctica clínica establecen que la RM no se recomienda de forma rutinaria y debe realizarse cuando exista sintomatología sugestiva de complicaciones o por la identificación de una deleción completa del gen NF1 que se asocia con frecuencia a anomalías cerebrales estructurales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">4</a>. En nuestro caso se realiza cuando existen manifestaciones clínicas sugestivas de alguna lesión intracraneal y/o medular.Uno de los hallazgos principales en los niños NF1 son las hiperintensidades en secuencias T2 en la RM cerebral, principalmente a nivel de los ganglios basales y cerebelo, que se encuentran en el 70,5% de las RM realizadas en nuestra muestra, lo que concuerda con las series con valores que oscilan 50% y el 90%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">4</a>. Responden a áreas de vacuolización intramielínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">27</a>, más frecuentes en edades precoces y con un significado clínico incierto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">4</a>. Algunos estudios, los relacionan con la aparición de trastornos de aprendizaje y deterioro cognitivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">28</a> sin existir datos concluyentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">29</a>.Los gliomas de nervio óptico son los tumores más frecuentes del sistema nervioso central en pacientes NF1, con una prevalencia del 15-25%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">30</a>comparable a los datos recogidos (17,18%). Generalmente son asintomáticos clínicamente, más frecuentes en menores de 6 años (7,35±4,11 SDS de edad media al diagnóstico en nuestro caso), pudiendo tener a partir de los 6-7 años de edad un lento crecimiento e incluso presentar regresión espontánea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250">8,31</a>. La actitud es expectante con controles periódicos en casos asintomáticos. En casos sintomáticos puede ser precisa la quimioterapia, generalmente tratamiento de primera elección, con la combinación de fármacos como carboplatino/cisplatino, vincristina o un inhibidor de la proteína MEK. La radioterapia debe evitarse, quedando limitada su utilización tras agotar segunda y tercera línea de tratamiento con quimioterapia o inhibidores de MEK.La cirugía se reserva para aquellos casos con gran sintomatología como proptosis, afectación estética importante y pérdida visual<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360">30,32</a>.Aquellos pacientes con glioma de vías ópticas presentan mayor probabilidad (20%) de presentar gliomas de bajo grado, generalmente astrocitomas pilocíticos o pilomixoides en otras localizaciones del sistema nervioso central<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">30</a>. Representan un 2-3% de los pacientes NF1, cifras semejantes a las objetivadas en nuestro trabajo (3,1%).Otras alteraciones estructurales intracraneales están presentes en aproximadamente un 5% de los pacientes NF1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375">33,34</a>, aunque en nuestra muestra este porcentaje es ligeramente superior (10,9%).La anomalía de Chiari tipo I, ha sido encontrada en el 5% de la población NF1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">34</a>, generalmente de carácter asintomático, aunque en algunas ocasiones puede ir asociada a otras manifestaciones como cefalea y dolor cervical<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">35</a>.Los quistes aracnoideos pueden aparecer en pacientes NF1 aunque su prevalencia es difícil de determinar; generalmente asintomáticos, pueden producir síntomas de hipertensión endocraneal, crisis convulsivas y alteraciones visuales por compresión en caso de rotura o crecimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390">36,37</a>.Si bien la presencia de cavernomas no se ha relacionado con la NF1 algunos autores han intentado establecer una relación entre estas entidades en los últimos años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380">34,38</a>. En nuestro caso la asociación claramente es casual, por una mutación heredada del padre (cavernomatosis) y la otra de la madre (NF1).La hidrocefalia es poco frecuente (1,5%) pero similar a los datos obtenidos por otros autores que estiman una incidencia entre el 1 y 5%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">39</a>. Generalmente se debe a estenosis del acueducto de Silvio por tumores como es uno de nuestros casos, o patología de base de cráneo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">40</a>.Los neurofibromas plexiformes, aparecen con frecuencia mayor (20%) de la encontrada en nuestro estudio (9,3%). Pueden pasar desapercibidos y ser asintomáticos, fundamentalmente en la edad pediátrica, ya que su crecimiento es mayor a partir de la adolescencia, lo que puede retrasar el diagnóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">2</a>; en nuestro caso la edad media aproximada es de 8 años y medio al diagnóstico. En el caso de ser sintomáticos, pueden ser incapacitantes y requerir tratamiento con cirugía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">41</a>, como es el caso de 6 de nuestros pacientes y/o nuevas terapias como es el caso de Selumetinib, un inhibidor selectivo de la quinasa MEK 1 y 2 que parece inducir la regresión tumoral y que ha evidenciado en ensayo clínico la disminución de tamaño de los neurofibromas plexiformes en pacientes NF1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">42</a>.El seguimiento de nuestros pacientes se pierde por no haber una consulta específica de adultos con NF1. Debería asegurarse el control de por vida de la patología crónica, especialmente en enfermedades hereditarias y raras. Es necesario establecer adecuadas estrategias de transferencia y posterior seguimiento de pacientes a los servicios de adultos. Es de una enorme responsabilidad la adecuada información y vigilancia de los riesgos asociados, así como del asesoramiento genético y opciones de diagnóstico prenatal. El seguimiento a largo plazo y la adecuada comunicación entre especialistas de niños y de adultos son herramientas de primer orden para el mejor manejo de nuestros pacientes que así se pueden beneficiar de los continuos avances técnicos, científicos y sociales, y para el conocimiento de la evolución natural de las enfermedades.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1715289" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1516312" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1715290" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1516313" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Métodos" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Resultados" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2019-03-14" "fechaAceptado" => "2019-05-20" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1516312" "palabras" => array:6 [ 0 => "Neurofibromatosis 1" 1 => "Manifestaciones neurológicas" 2 => "Resonancia nuclear magnética" 3 => "Trastorno por déficit de atención e hiperactividad" 4 => "Cefalea" 5 => "Glioma nervio óptico" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1516313" "palabras" => array:6 [ 0 => "Neurofibromatosis 1" 1 => "Neurological manifestations" 2 => "Magnetic resonance imaging" 3 => "Attention-deficit/hyperactivity disorder" 4 => "Headache" 5 => "Optic nerve glioma" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "IntroducciónLa neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es un desorden progresivo multisistémico de herencia autosómica dominante que presenta numerosas manifestaciones neurológicas. MétodosRevisión de historias clínicas de pacientes afectos de NF1 controlados en una Unidad de Neuropediatría de mayo de 1990 a 31 de diciembre de 2018 y sus manifestaciones neurológicas asociadas. ResultadosSe revisaron 128 pacientes afectos de NF1. Edad media al diagnóstico de NF1, 4,43 años±3,38 SDS (rango 6 meses-14,5 años) con discreto predominio femenino (53,1%). Se asocia macrocefalia (PC>2SDS) en el 37,5% de los casos. TDAH en el 28,9% de los casos (37), subtipo combinado 20, inatento 15 casos y predominantemente hiperactivo 2 casos. Otras manifestaciones incluyen; cefalea (18,7%), déficit cognitivo (7,8%), afectación motora (6,2%) y epilepsia (4,68%). Se realizó RM cerebral a 85 pacientes, mostrando 60 (70,5%) hiperseñales en T2 en ganglios basales y/o cerebelo, junto con otras alteraciones como Chiari I (4 casos) y quistes aracnoideos (3 casos). Se identificaron gliomas de nervio óptico en 22 casos (25,8%). Otros hallazgos diagnosticados por RM incluyen neurofibromas plexiformes (9,3%) y otros gliomas localizados en sistema nervioso central (3,1%). ConclusionesLas manifestaciones neurológicas encontradas concuerdan con lo recogido en la literatura. El seguimiento de estos pacientes se pierde en la edad adulta, siendo necesario establecer adecuadas estrategias de transferencia y posterior seguimiento de pacientes a los servicios de adultos." 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Macrocephaly (head circumference over 2 SDs above average for age) was present in 37.5% of cases. Attention-deficit/hyperactivity disorder was recorded in 28.9% of patients (37): combined type in 20 patients, predominantly inattentive in 15, and predominantly impulsive/hyperactive in 2. Other manifestations included headache (18.6%), cognitive impairment (7.8%), motor deficit (6.2%), and epilepsy (4.68%). Brain MRI was performed in 85 patients, revealing T2-weighted hyperintensities in the basal ganglia and/or cerebellum in 60 patients (70.5%), Chiari malformation type 1 in 4 cases, and arachnoid cysts in 3. Optic nerve gliomas were identified by MRI in 22 patients (25.8%). Other MRI findings included plexiform neurofibromas (9.3%) and central nervous system gliomas (3.1%). ConclusionsThe neurological manifestations identified in our sample are consistent with those reported in the literature. Effective transfer strategies from paediatric neurology departments and subsequent clinical follow-up by adult neurology departments are needed to prevent loss to follow-up in adulthood." 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Macrocefalia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">48 (37,5%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Niños 30 (62,5%)Niñas 18 (37,5% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">38>2SDS10> 3 SDS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TDAH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">37 (28,9%) 45,7% mayores de 6 años actualidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8,7 años±2,88 SDS (rango 4-15,1 años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Niños 19 (51,4%)Niñas 18 (48,6%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Combinado 20Inatento 15Hiperactivo 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">33 casosMetilfenidato \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cefalea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">24 (18,75%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8,31 años±2,41 SDS (rango 3,1 – 13 años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Niños 11 (45,8%)Niñas 13 (54,2%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AINE 16AINE+Profilaxis 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Déficit cognitivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">*</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10 (7,8%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,65 años±2,77 SDS (rango 1 – 10 años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Niños 6 (60%)Niñas 4 (40%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Leve 6Intermedio 3Severo 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Déficit motor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8 (6,25%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,6 años±2,52 SDS (rango 7 meses – 9 años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Niños 6 (75%)Niñas 2 (25%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Torpeza motora: 5Tetraparesia1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">**</a>Temblor esencial 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 casos Atención Temprana \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Epilepsia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 (4,68%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,88 años±1,15 SDS(Rango 1 año – 5,2 años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Niños 3 (50%)Niñas 3 (50%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ausencia 1Rolándica 1Otras 4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Valproato 4 Levetiracetam 1Politerapia 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2912310.png" ] ] ] "notaPie" => array:2 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "*" "nota" => "Déficit cognitivo valorado por la escala Wechsler: WPPS-III Preescolar y primaria y WISC-IV para niños considerando retraso mental leve entre 70-55, moderado 55-40, y severo 40-25." ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "**" "nota" => "Tetraparesia espástica en paciente con encefalopatía epiléptica de inicio a los 6 meses de edad con antecedente de prematuridad 35+3 semanas de edad gestacional y asociación de NF1." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Manifestaciones neurológicas en pacientes con NF1" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N.°casos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Edad media diagnóstico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Localización \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sexo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HiperintensidadT2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">60(70,5% RM)(46,8% NF1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ganglios basales 22Núcleo dentado 8cerebelo 27Tálamo 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Niños 29 (48,4%)Niñas 31 (51,6%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Gliomas denervio óptico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">22 (25,8% RM)(17,18% NF1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,35 años±4,11SDS (Rango 2-15años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Unilaterales 10Unilateral y quiasma 6Bilateral 4Quiasma solo 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Niños 7 (31,8%)Niñas 15 (68,2%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Quimio 6 (carboplatino+vincristina)Enucleación 1Resección 1Radioterapia 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Otras alteraciones estructurales intracraneales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14(16,47RM)(10,93% NF1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,64 años±3,96SDS (Rango 9 meses–15 años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anomalía Chiari 4Quistes aracnoideos 3Virchow Robin 2Hidrocefalia 2Cavernomatosis 1Siringomielia 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Niños 9 (64,3%)Niñas 5 (35,7%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NeurofibromasPlexiformes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12(9,3% NF1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8,65 años±4,26SDS (Rango 3–15,4 años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Paraespinal 4EESS 2EEII 3Tronco 1Retroauricular 1Cervical 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Niños 2 (16,7%)Niñas 10 (83,3%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cirugía 5(1 éxitus)Cirugía+Quimio 1Quimio 1No 5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Otros gliomas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4(3,1% NF1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6,42 años±5,41SDS(Rango 2-8 años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hemisferio cerebral 2Medular 1Troncoencéfalo 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Niños 2(50%)Niñas 2 (50%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cirugía 1Trametinib tras cirugía 1 (Medular)Quimioterapia 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2912309.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Alteraciones estructurales en RM" ] ] 2 => array:5 [ "identificador" => "upi0005" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "mmc1.doc" "ficheroTamanyo" => 38400 ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:42 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0215" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Neurofibromatosis type 1" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "M. 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ORIGINAL

Neurological manifestations of neurofibromatosis type 1: our experience

S.B. Sánchez Marcoa,⿎

Autor para correspondencia

sbsanchez@salud.aragon.es

Autor para correspondencia.

, J. López Pisóna, C. Calvo Escribanob, I. González Viejoc, M.D. Miramar Gallartd, P. Samper Villagrasae

a Unidad de Neurología Pediátrica, Servicio de Pediatría, Hospital Infantil Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España

b Unidad de Oncohematología Pediátrica, Servicio de Pediatría, Hospital Infantil Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España

c Servicio de Oftalmología, Hospital Infantil Universitario Miguel Servet, Hospital Infantil Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España

d Servicio de Genética Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España

e Departamento de Pediatría, Radiología y Medicina Física, Facultad de Medicina de Zaragoza, Universidad de Zaragoza, Zaragoza, España

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En el pasado el diagn&#243;stico se establec&#237;a en base a criterios cl&#237;nicos&#46; Actualmente se identifican mutaciones en m&#225;s del 95&#37; de los casos&#46; Existe una gran variabilidad cl&#237;nica y escasa correlaci&#243;n genotipo-fenotipo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las complicaciones neurol&#243;gicas constituyen uno de los hallazgos m&#225;s frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Los problemas de aprendizaje y del lenguaje junto con trastornos de inatenci&#243;n&#44; hiperactividad y&#47;o impulsividad se dan en el 30-60&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Otras complicaciones neurol&#243;gicas incluyen epilepsia&#44; generalmente secundaria a lesi&#243;n estructural&#44; cefalea de car&#225;cter migra&#241;oso&#44; gliomas cerebrales&#44; malformaciones intracraneales&#44; aneurismas y s&#237;ndrome de Moya-Moya entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41; es la t&#233;cnica de elecci&#243;n para la identificaci&#243;n de alteraciones como gliomas de nervio &#243;ptico&#44; tumores cerebrales&#44; y malformaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Un elevado porcentaje de los pacientes presentan aumentos de se&#241;al en secuencias ponderadas en T2&#44; a nivel de tractos &#243;pticos&#44; cerebelo&#44; troncoenc&#233;falo&#44; t&#225;lamo&#44; globo p&#225;lido y c&#225;psula interna&#44; hallazgos conocidos como &#171;im&#225;genes brillantes inespec&#237;ficas&#187; &#40;IBI o su pseud&#243;nimo en ingl&#233;s UBO&#41;&#44; de significado cl&#237;nico incierto y que tienden a desaparecer con la edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se revisan los pacientes afectos de NF1 controlados desde mayo de 1990 en la secci&#243;n de Neuropediatr&#237;a y sus manifestaciones neurol&#243;gicas asociadas&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">M&#233;todos</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la secci&#243;n de Neuropediatr&#237;a de nuestro centro se trabaja con protocolos cl&#237;nicos&#44; hojas de informaci&#243;n y una base de datos con los ni&#241;os valorados desde mayo de 1990<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Desde agosto de 2012 se entrega la hoja informativa sobre &#171;Neurofibromatosis 1&#187;&#46; En ella se explica en qu&#233; consiste esta entidad as&#237; como las pruebas diagn&#243;sticas y controles peri&#243;dicos que deben seguir estos pacientes&#44; de acuerdo con nuestro protocolo establecido siguiendo las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; Entre el seguimiento a realizar se encuentra valoraci&#243;n cl&#237;nica anual o semestral en menores de 2 a&#241;os&#44; examen oftalmol&#243;gico anual hasta los 8 a&#241;os y bienal hasta los 18 a&#241;os&#44; examen dermatol&#243;gico anual&#44; exploraci&#243;n f&#237;sica exhaustiva en busca de alteraciones &#243;seas&#44; control de tensi&#243;n arterial anual especialmente en adolescentes y vigilancia de problemas de aprendizaje entre otros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0035">Anexo 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiza un estudio observacional&#44; retrospectivo y descriptivo mediante revisi&#243;n de las historias cl&#237;nicas de los pacientes afectos de NF1 que figuran en la base de datos de la Unidad de Neuropediatr&#237;a desde mayo de 1990 hasta el 31 de diciembre de 2018&#44; y sus manifestaciones neurol&#243;gicas identificadas&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo fue aprobado por el Comit&#233; &#201;tico de Investigaci&#243;n Cl&#237;nica de Arag&#243;n con el n&#250;mero de expediente PI16&#47;092&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la base de datos de Neuropediatr&#237;a desde mayo de 1990 al 31 de diciembre de 2018 constaban 136 pacientes afectos de NF1&#44; de un total de 21789 pacientes incluidos&#46; Se revisaron las historias cl&#237;nicas de 128 pacientes afectos de NF1&#44; ya que en 8 casos&#44; no se pudieron conseguir las historias cl&#237;nicas por no estar presentes en los archivos cl&#237;nicos del hospital dado el largo tiempo de ausencia de seguimiento&#46; De ellos 97 pacientes presentaban diagn&#243;stico gen&#233;tico de NF1 y 31 casos diagn&#243;stico por criterios cl&#237;nicos&#44; por ser casos antiguos en los que no se realiz&#243; gen&#233;tica o las t&#233;cnicas utilizadas no identificaban todas las mutaciones&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La edad media de los pacientes al diagn&#243;stico de NF1 fue de 4&#44;43 a&#241;os<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;38 SDS &#40;rango 6 meses-14&#44;5 a&#241;os&#41;&#44; existiendo discreto predominio femenino &#40;53&#44;1&#37;&#41;&#58; 60 ni&#241;os y 68 ni&#241;as&#46; El tiempo medio de seguimiento fue de 6&#44;92 a&#241;os<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;90 SDS &#40;rango 1 mes-20&#44;9 a&#241;os&#41;&#46; La edad media de la &#250;ltima visita es de 10&#44;99 a&#241;os<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;35 SDS &#40;rango 1 a&#241;o-36&#44;5 a&#241;os&#59; uno de los pacientes&#44; no controlado desde los 20 a&#241;os&#44; acudi&#243; a los 36 a&#241;os porque su hijo de 5 meses presentaba manchas caf&#233; con leche&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente siguen en control 50 pacientes&#44; 34 mujeres &#40;68&#37;&#41; y 16 hombres &#40;32&#37;&#41; con una edad media de 9&#44;27a&#241;os<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;16 SDS&#44; y con un rango de edad entre a&#241;o y medio y 17 a&#241;os y medio&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones neurol&#243;gicas&#44; los hallazgos de RM en los casos realizados y los tratamientos empleados se han recogido en las <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0005">tablas 1 y 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La macrocefalia constituy&#243; el hallazgo m&#225;s frecuente&#44; y de predominio en varones&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cefalea se ha asociado con alteraciones estructurales en 11 casos&#58; dos anomal&#237;as de Chiari&#44; dos afectos por siringomielia&#44; 1 anomal&#237;a de Virchow Robin&#44; cuatro gliomas &#243;pticos y dos gliomas cerebrales&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La discapacidad intelectual se dio en 10 pacientes&#44; generalmente de car&#225;cter leve &#40;valorada por la escala Wechsler&#58; WPPS-III Preescolar y primaria y WISC-IV para ni&#241;os considerando retraso mental leve entre 70-55&#44; moderado 55-40&#44; y severo 40-25&#41;&#46; Cinco de estos pacientes presentaban de forma asociada alguna forma de epilepsia&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; RM cerebral a 85 pacientes &#40;66&#44;4&#37;&#41;&#46; Entre los hallazgos encontrados predominaron las hiperintensidades en secuencia T2&#44; gliomas de nervio &#243;ptico y alteraciones estructurales intracraneales&#46; Otros hallazgos identificados por resonancia magn&#233;tica son los neurofibromas plexiformes y la presencia de gliomas en otras localizaciones &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los gliomas &#243;pticos predominaron en el sexo femenino &#40;68&#44;2&#37;&#41;&#44; identificados por RM como hallazgo casual en 13 casos y tras indicaci&#243;n por oftalmolog&#237;a por hallazgos en la exploraci&#243;n como edema de papila&#44; 4 casos y atrofia papilar&#44; 5 casos&#46; Cuatro casos presentaron s&#237;ntomas previos a la exploraci&#243;n oftalmol&#243;gica&#44; tres de ellos asociando proptosis ocular junto con p&#233;rdida de agudeza visual y una paciente d&#233;ficit visual aislado&#46; Se trataron 9 casos&#44; quimioterapia en 6 casos&#44; con combinaci&#243;n de carboplatino y vincristina&#46; En un paciente se realiz&#243; enucleaci&#243;n del ojo izquierdo en 2015 debido a importante extensi&#243;n tumoral con afectaci&#243;n papilar a pesar de tratamiento con quimioterapia&#46; Una paciente fue sometida a ex&#233;resis tumoral retrobulbar con secuela de amaurosis de ojo derecho a los 4 a&#241;os de edad &#40;1994&#41; y otra paciente fue sometida a corticoterapia inicial seguida de radioterapia en el a&#241;o 2009 con regresi&#243;n parcial de tumoraci&#243;n&#46; El resto de los pacientes no han precisado tratamiento&#44; sin presentar cambios en la evoluci&#243;n del glioma &#243;ptico&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un paciente no controlado desde la edad pedi&#225;trica con glioma &#243;ptico derecho y glioma de c&#225;psula interna izquierda&#44; acudi&#243; a la edad de 36&#44;5 a&#241;os a la consulta tras derivaci&#243;n de su hijo de 5 meses con manchas caf&#233; con leche&#46; Se objetiv&#243; en una RM solicitada por su m&#233;dico de Atenci&#243;n Primaria en 2012 &#40;tras 13 a&#241;os sin control&#41;&#44; una regresi&#243;n total de glioma &#243;ptico derecho y una disminuci&#243;n de tama&#241;o de glioma de c&#225;psula interna izquierda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras alteraciones estructurales supusieron en la mayor parte de las ocasiones hallazgos incidentales&#44; en su mayor&#237;a asintom&#225;ticos&#46; Se objetiv&#243; dilataci&#243;n ventricular en 2 pacientes varones&#44; ambos asintom&#225;ticos&#46; En el primer caso la hidrocefalia se cree motivada por la presencia de una lesi&#243;n hiperintensa en T2 a nivel parasagital izquierdo&#44; que no llegaba sin embargo&#44; a producir obstrucci&#243;n ni desplazamiento de l&#237;nea media&#44; y en el segundo caso a la presencia de m&#250;ltiples hiperintensidades que provocaban discreta estenosis de acueducto de Silvio&#46; Ninguno de los dos precis&#243; tratamiento de hidrocefalia tras dos a&#241;os y medio y trece a&#241;os de seguimiento respectivamente&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El caso de cavernomatosis asociada&#44; se debe a la mutaci&#243;n responsable de cavernomatosis m&#250;ltiple familiar p&#46;E166X &#40;c&#46;496G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;T&#41; en el ex&#243;n 8 del gen PDCD10 &#40;CCM3&#41;&#44; heredada del padre&#46; La mutaci&#243;n responsable de NF1 hab&#237;a sido heredada de la madre&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los neurofibromas plexiformes fueron m&#225;s frecuentes en mujeres &#40;83&#44;3&#37;&#41;&#44; siendo la aparici&#243;n de un bultoma en el &#225;rea afecta la forma m&#225;s frecuente de manifestaci&#243;n&#46; Tres pacientes&#44; presentaron cl&#237;nica de dolor acompa&#241;ada de otras manifestaciones como cifosis dorsal en un caso&#44; por presencia de neurofibroma plexiforme dorsal y 2 casos claudicaci&#243;n y limitaci&#243;n de la marcha por presencia de neurofibromas plexiformes paraespinales lumbares&#46; Un caso fue &#233;xitus a la edad de 12 a&#241;os debido al crecimiento exponencial de un neurofibroma plexiforme localizado en mediastino&#44; recidivante a pesar de varias resecciones quir&#250;rgicas&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de otros gliomas a nivel cerebral o de otras localizaciones fue un hallazgo incidental al realizar la RM&#46; Dos casos por su localizaci&#243;n y tama&#241;o&#44; aunque asintom&#225;ticos&#44; fueron tratados con resecci&#243;n quir&#250;rgica de glioma troncoencef&#225;lico y tratamiento de lesi&#243;n medular con Trametinib &#40;inhibidor de la prote&#237;na MEK&#41; como uso compasivo&#44; debido a la imposibilidad de realizar una resecci&#243;n quir&#250;rgica completa tras resecci&#243;n parcial del mismo&#46; En el caso de los gliomas cerebrales localizados en hemisferios&#44; un caso de localizaci&#243;n hipot&#225;lamica se trat&#243; con quimioterapia por cl&#237;nica de s&#237;ndrome diencef&#225;lico&#44; mientras que en el otro caso se mantuvo una actitud expectante al no objetivarse crecimiento tras 9 a&#241;os de seguimiento&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Discusi&#243;n</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La macrocefalia&#44; considerando un per&#237;metro craneal superior a 2 desviaciones est&#225;ndar&#44; constituye el hallazgo m&#225;s frecuente en nuestra muestra&#58; 37&#44;5&#37;&#44; aunque queda algo lejos del 50-75&#37; de casos que describen algunos autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">9&#8211;11</span></a>&#46; Algunos la consideran debida a la expansi&#243;n de algunas estructuras cerebrales&#44; principalmente hemisferios&#44; que dar&#237;a lugar a megaencefalia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Este crecimiento parecer&#237;a influir y estar relacionado con los trastornos de aprendizaje&#44; d&#233;ficit de atenci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> y crecimiento de tumores de v&#237;as &#243;pticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de TDAH se ha establecido en aproximadamente el 30&#37; de nuestros casos&#44; y afecta al 45&#44;7&#37; de los ni&#241;os en edad escolar controlados en la actualidad&#59; cifras que han ido en aumento en los &#250;ltimos a&#241;os&#46; En la literatura se dan cifras de entre 38 y 58&#44;33&#37; de los pacientes NF1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;15</span></a>&#46; El diagn&#243;stico de TDAH en nuestros casos se estableci&#243; a una edad media de 8&#44;7 a&#241;os<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;88 SDS&#44; con un rango de edades de 4 a 15 a&#241;os similar a los referido en la literatura&#58; media 10&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;2 SDS a&#241;os y rango de 4 a 15 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; El subtipo cl&#237;nico combinado &#40;d&#233;ficit de atenci&#243;n e hiperactividad&#41; es el m&#225;s frecuente &#40;alrededor del 50&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; tal y como se da en nuestra muestra&#44; aunque algunos autores discrepan&#44; considerando una mayor prevalencia del subtipo inatento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; El tratamiento con metilfenidato se ha postulado como eficaz en pacientes NF1&#59; en nuestra muestra 33 &#40;89&#44;1&#37;&#41; pacientes fueron tratados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cefalea es relativamente frecuente en estos pacientes&#44; aunque nuestros resultados &#40;18&#44;75&#37;&#41;&#44; difieren con lo aportado por algunas series que refieren hasta el 50-60&#37; de los pacientes respecto a grupo control<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Es importante en estos pacientes descartar le presencia de alguna complicaci&#243;n como causa de la cefalea&#44; en nuestra muestra presentes en 11 casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La discapacidad intelectual se da con mayor prevalencia en los ni&#241;os NF1 comparados con la poblaci&#243;n general&#59; aproximadamente un 6-7&#37; presentan un coeficiente intelectual inferior a 70<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Estos valores son similares a lo obtenido en nuestro estudio &#40;7&#44;8&#37;&#41; donde predomina la discapacidad intelectual leve&#46; Algunos autores han relacionado la discapacidad intelectual con la presencia de epilepsia en pacientes NF1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#59; la mitad de los pacientes con discapacidad intelectual &#40;5 casos&#41; de la muestra presentaban asociada alguna forma de epilepsia&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las crisis convulsivas afectan alrededor del 6&#44;5-9&#44;5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> de pacientes NF1&#44; algo superior a lo obtenido en nuestros datos &#40;epilepsia 4&#44;68&#37;&#41;&#46; De inicio en la infancia como en nuestro caso &#40;edad media diagn&#243;stico 3&#44;88 a&#241;os<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;15 SDS&#41; y adolescencia aunque pueden aparecer a cualquier edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Predominan las crisis focales&#44; aunque pueden aparecer cuadros bien definidos como epilepsia-ausencias&#44; s&#237;ndrome de West entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Por lo general la respuesta al tratamiento antiepil&#233;ptico es adecuada&#44; aunque existen casos refractarios y que pueden precisar cirug&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;25</span></a>&#59; en nuestro caso solo un paciente precis&#243; la combinaci&#243;n de varios f&#225;rmacos&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La RM es la t&#233;cnica de elecci&#243;n para el diagn&#243;stico de las alteraciones estructurales intracraneales&#46; Existe controversia acerca de su indicaci&#243;n&#44; algunos autores&#44; consideran que debe realizarse al momento del diagn&#243;stico ya que puede aportar datos al mismo&#44; mientras que otros&#44; consideran que debe realizarse cuando existan signos sugestivos de anomal&#237;as intracraneales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Actualmente las diferentes gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica establecen que la RM no se recomienda de forma rutinaria y debe realizarse cuando exista sintomatolog&#237;a sugestiva de complicaciones o por la identificaci&#243;n de una deleci&#243;n completa del gen NF1 que se asocia con frecuencia a anomal&#237;as cerebrales estructurales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; En nuestro caso se realiza cuando existen manifestaciones cl&#237;nicas sugestivas de alguna lesi&#243;n intracraneal y&#47;o medular&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los hallazgos principales en los ni&#241;os NF1 son las hiperintensidades en secuencias T2 en la RM cerebral&#44; principalmente a nivel de los ganglios basales y cerebelo&#44; que se encuentran en el 70&#44;5&#37; de las RM realizadas en nuestra muestra&#44; lo que concuerda con las series con valores que oscilan 50&#37; y el 90&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Responden a &#225;reas de vacuolizaci&#243;n intramiel&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#44; m&#225;s frecuentes en edades precoces y con un significado cl&#237;nico incierto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Algunos estudios&#44; los relacionan con la aparici&#243;n de trastornos de aprendizaje y deterioro cognitivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> sin existir datos concluyentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los gliomas de nervio &#243;ptico son los tumores m&#225;s frecuentes del sistema nervioso central en pacientes NF1&#44; con una prevalencia del 15-25&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>comparable a los datos recogidos &#40;17&#44;18&#37;&#41;&#46; Generalmente son asintom&#225;ticos cl&#237;nicamente&#44; m&#225;s frecuentes en menores de 6 a&#241;os &#40;7&#44;35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;11 SDS de edad media al diagn&#243;stico en nuestro caso&#41;&#44; pudiendo tener a partir de los 6-7 a&#241;os de edad un lento crecimiento e incluso presentar regresi&#243;n espont&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;31</span></a>&#46; La actitud es expectante con controles peri&#243;dicos en casos asintom&#225;ticos&#46; En casos sintom&#225;ticos puede ser precisa la quimioterapia&#44; generalmente tratamiento de primera elecci&#243;n&#44; con la combinaci&#243;n de f&#225;rmacos como carboplatino&#47;cisplatino&#44; vincristina o un inhibidor de la prote&#237;na MEK&#46; La radioterapia debe evitarse&#44; quedando limitada su utilizaci&#243;n tras agotar segunda y tercera l&#237;nea de tratamiento con quimioterapia o inhibidores de MEK&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cirug&#237;a se reserva para aquellos casos con gran sintomatolog&#237;a como proptosis&#44; afectaci&#243;n est&#233;tica importante y p&#233;rdida visual<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;32</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aquellos pacientes con glioma de v&#237;as &#243;pticas presentan mayor probabilidad &#40;20&#37;&#41; de presentar gliomas de bajo grado&#44; generalmente astrocitomas piloc&#237;ticos o pilomixoides en otras localizaciones del sistema nervioso central<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Representan un 2-3&#37; de los pacientes NF1&#44; cifras semejantes a las objetivadas en nuestro trabajo &#40;3&#44;1&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras alteraciones estructurales intracraneales est&#225;n presentes en aproximadamente un 5&#37; de los pacientes NF1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#44; aunque en nuestra muestra este porcentaje es ligeramente superior &#40;10&#44;9&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La anomal&#237;a de Chiari tipo I&#44; ha sido encontrada en el 5&#37; de la poblaci&#243;n NF1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#44; generalmente de car&#225;cter asintom&#225;tico&#44; aunque en algunas ocasiones puede ir asociada a otras manifestaciones como cefalea y dolor cervical<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los quistes aracnoideos pueden aparecer en pacientes NF1 aunque su prevalencia es dif&#237;cil de determinar&#59; generalmente asintom&#225;ticos&#44; pueden producir s&#237;ntomas de hipertensi&#243;n endocraneal&#44; crisis convulsivas y alteraciones visuales por compresi&#243;n en caso de rotura o crecimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien la presencia de cavernomas no se ha relacionado con la NF1 algunos autores han intentado establecer una relaci&#243;n entre estas entidades en los &#250;ltimos a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;38</span></a>&#46; En nuestro caso la asociaci&#243;n claramente es casual&#44; por una mutaci&#243;n heredada del padre &#40;cavernomatosis&#41; y la otra de la madre &#40;NF1&#41;&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hidrocefalia es poco frecuente &#40;1&#44;5&#37;&#41; pero similar a los datos obtenidos por otros autores que estiman una incidencia entre el 1 y 5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Generalmente se debe a estenosis del acueducto de Silvio por tumores como es uno de nuestros casos&#44; o patolog&#237;a de base de cr&#225;neo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los neurofibromas plexiformes&#44; aparecen con frecuencia mayor &#40;20&#37;&#41; de la encontrada en nuestro estudio &#40;9&#44;3&#37;&#41;&#46; Pueden pasar desapercibidos y ser asintom&#225;ticos&#44; fundamentalmente en la edad pedi&#225;trica&#44; ya que su crecimiento es mayor a partir de la adolescencia&#44; lo que puede retrasar el diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#59; en nuestro caso la edad media aproximada es de 8 a&#241;os y medio al diagn&#243;stico&#46; En el caso de ser sintom&#225;ticos&#44; pueden ser incapacitantes y requerir tratamiento con cirug&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#44; como es el caso de 6 de nuestros pacientes y&#47;o nuevas terapias como es el caso de Selumetinib&#44; un inhibidor selectivo de la quinasa MEK 1 y 2 que parece inducir la regresi&#243;n tumoral y que ha evidenciado en ensayo cl&#237;nico la disminuci&#243;n de tama&#241;o de los neurofibromas plexiformes en pacientes NF1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El seguimiento de nuestros pacientes se pierde por no haber una consulta espec&#237;fica de adultos con NF1&#46; Deber&#237;a asegurarse el control de por vida de la patolog&#237;a cr&#243;nica&#44; especialmente en enfermedades hereditarias y raras&#46; Es necesario establecer adecuadas estrategias de transferencia y posterior seguimiento de pacientes a los servicios de adultos&#46; Es de una enorme responsabilidad la adecuada informaci&#243;n y vigilancia de los riesgos asociados&#44; as&#237; como del asesoramiento gen&#233;tico y opciones de diagn&#243;stico prenatal&#46; El seguimiento a largo plazo y la adecuada comunicaci&#243;n entre especialistas de ni&#241;os y de adultos son herramientas de primer orden para el mejor manejo de nuestros pacientes que as&#237; se pueden beneficiar de los continuos avances t&#233;cnicos&#44; cient&#237;ficos y sociales&#44; y para el conocimiento de la evoluci&#243;n natural de las enfermedades&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">38<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;2SDS10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 3 SDS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">8&#44;7 a&#241;os<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;88 SDS &#40;rango 4-15&#44;1 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Ni&#241;os 19 &#40;51&#44;4&#37;&#41;Ni&#241;as 18 &#40;48&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Combinado 20Inatento 15Hiperactivo 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">33 casosMetilfenidato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cefalea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">24 &#40;18&#44;75&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8&#44;31 a&#241;os<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;41 SDS &#40;rango 3&#44;1 &#8211; 13 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ni&#241;os 11 &#40;45&#44;8&#37;&#41;Ni&#241;as 13 &#40;54&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AINE 16AINE<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Profilaxis 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">D&#233;ficit cognitivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">&#42;</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10 &#40;7&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&#44;65 a&#241;os<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;77 SDS &#40;rango 1 &#8211; 10 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ni&#241;os 6 &#40;60&#37;&#41;Ni&#241;as 4 &#40;40&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Leve 6Intermedio 3Severo 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">D&#233;ficit motor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8 &#40;6&#44;25&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&#44;6 a&#241;os<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;52 SDS &#40;rango 7 meses &#8211; 9 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ni&#241;os 6 &#40;75&#37;&#41;Ni&#241;as 2 &#40;25&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Torpeza motora&#58; 5Tetraparesia1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">&#42;&#42;</span></a>Temblor esencial 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5 casos Atenci&#243;n Temprana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Epilepsia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6 &#40;4&#44;68&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&#44;88 a&#241;os<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;15 SDS&#40;Rango 1 a&#241;o &#8211; 5&#44;2 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ni&#241;os 3 &#40;50&#37;&#41;Ni&#241;as 3 &#40;50&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ausencia 1Rol&#225;ndica 1Otras 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Valproato 4 Levetiracetam 1Politerapia 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#46;&#176;casos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Edad media diagn&#243;stico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Localizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sexo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">HiperintensidadT2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">60&#40;70&#44;5&#37; RM&#41;&#40;46&#44;8&#37; NF1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ganglios basales 22N&#250;cleo dentado 8cerebelo 27T&#225;lamo 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ni&#241;os 29 &#40;48&#44;4&#37;&#41;Ni&#241;as 31 &#40;51&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Gliomas denervio &#243;ptico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">22 &#40;25&#44;8&#37; RM&#41;&#40;17&#44;18&#37; NF1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">7&#44;35 a&#241;os<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;11SDS &#40;Rango 2-15a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Unilaterales 10Unilateral y quiasma 6Bilateral 4Quiasma solo 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ni&#241;os 7 &#40;31&#44;8&#37;&#41;Ni&#241;as 15 &#40;68&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Quimio 6 &#40;carboplatino<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>vincristina&#41;Enucleaci&#243;n 1Resecci&#243;n 1Radioterapia 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Otras alteraciones estructurales intracraneales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14&#40;16&#44;47RM&#41;&#40;10&#44;93&#37; NF1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">7&#44;64 a&#241;os<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;96SDS &#40;Rango 9 meses&#8211;15 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anomal&#237;a Chiari 4Quistes aracnoideos 3Virchow Robin 2Hidrocefalia 2Cavernomatosis 1Siringomielia 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ni&#241;os 9 &#40;64&#44;3&#37;&#41;Ni&#241;as 5 &#40;35&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">NeurofibromasPlexiformes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">12&#40;9&#44;3&#37; NF1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">8&#44;65 a&#241;os<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;26SDS &#40;Rango 3&#8211;15&#44;4 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Paraespinal 4EESS 2EEII 3Tronco 1Retroauricular 1Cervical 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ni&#241;os 2 &#40;16&#44;7&#37;&#41;Ni&#241;as 10 &#40;83&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cirug&#237;a 5&#40;1 &#233;xitus&#41;Cirug&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Quimio 1Quimio 1No 5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Otros gliomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&#40;3&#44;1&#37; NF1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6&#44;42 a&#241;os<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;41SDS&#40;Rango 2-8 a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hemisferio cerebral 2Medular 1Troncoenc&#233;falo 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ni&#241;os 2&#40;50&#37;&#41;Ni&#241;as 2 &#40;50&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cirug&#237;a 1Trametinib tras cirug&#237;a 1 &#40;Medular&#41;Quimioterapia 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 02134853
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.nrl.2019.05.003

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año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Octubre	166	13	179
2024 Septiembre	280	52	332
2024 Agosto	291	28	319
2024 Julio	352	18	370
2024 Junio	290	43	333
2024 Mayo	285	32	317
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2024 Marzo	332	18	350
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2024 Enero	360	32	392
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2022 Octubre	224	47	271
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2022 Julio	188	40	228
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2020 Mayo	61	27	88
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2020 Febrero	54	18	72
2020 Enero	42	20	62
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2019 Noviembre	16	37	53
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2019 Septiembre	29	19	48
2019 Agosto	9	26	35
2019 Julio	28	34	62

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