Cannabinoides en epilepsia: eficacia clínica y aspectos farmacológicos

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Para los pacientes con síndrome de Dravet, la frecuencia de crisis se refiere a las crisis convulsivas. Para los pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut, la frecuencia de crisis se refiere a las crisis de caída. Los valores de p se refieren a las comparaciones entre cada grupo de CDB y el grupo de placebo correspondiente. Para más información, revisar las referencias 35-37. Adaptada de: Perucca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">23</a>." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónLa falta de resultados clínicos satisfactorios en el tratamiento de algunas enfermedades neurológicas nos ha llevado a buscar terapias más eficaces y con mecanismos de acción diferentes a los convencionales. En esa búsqueda de nuevos medicamentos surgen los productos a base de cannabis como una alternativa terapéutica eficaz y segura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">1</a>. En la actualidad, los cannabinoides son considerados una herramienta complementaria para el manejo sintomático de diferentes enfermedades neurológicas crónicas, cuando otras terapias de primera línea han fallado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205">1,2</a>. La evidencia científica actual apoya el uso de productos a base de cannabis para el tratamiento de la epilepsia refractaria, el dolor neuropático crónico, la espasticidad y la disfunción vesical asociada a la esclerosis múltiple, algunos trastornos del movimiento como el temblor, la distonía o el síndrome de Tourette, la cefalea y algunos trastornos del sueño relacionados con enfermedades neurológicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210">2,3</a>. Durante décadas, la prescripción de cannabinoides con fines terapéuticos ha estado restringida y controlada por marcos regulatorios específicos, lo que ha limitado el desarrollo de la investigación clínica, así como la comercialización de los cannabinoides para uso medicinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">4</a>. Sin embargo, en los últimos años se ha observado un avance significativo a nivel mundial que favorece el uso seguro y la prescripción responsable de cannabis medicinal en diferentes condiciones clínicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">4</a>. Adicionalmente, las nuevas regulaciones han permitido un crecimiento exponencial en la investigación clínica relacionada con el uso de cannabinoides en diferentes enfermedades neurológicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215">3–5</a>. El objetivo de este artículo es profundizar en los aspectos epidemiológicos relacionados con el uso de productos a base de cannabis para el tratamiento de la epilepsia, haciendo énfasis en los principales mecanismos de acción, las indicaciones de uso, la eficacia clínica y la seguridad. Para ello se realizó una revisión narrativa sobre el uso de cannabinoides en epilepsia mediante la búsqueda de artículos en PubMed, EMBASE, Google Scholar y a través de la revisión exhaustiva de la bibliografía relevante.Aspectos epidemiológicosLa epilepsia es una de las enfermedades neurológicas más frecuentes y afecta a cerca de 70 millones de personas en todo el mundo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">6</a>. Aunque la epilepsia es una enfermedad global, tiene una distribución desigual y cerca del 80% de las personas afectadas viven en poblaciones de bajos recursos económicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230">6–8</a>. La epilepsia es una enfermedad tratable, con altas tasas de respuesta terapéutica; cerca del 70% de los pacientes se controlan con fármacos antiepilépticos y llevan una vida normal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">8</a>. En la actualidad, contamos con más de 25 medicamentos para el control de las crisis epilépticas, sin embargo, a pesar de las múltiples alternativas terapéuticas y el desarrollo de nuevos fármacos, cerca del 25-35% de los pacientes no responden a los medicamentos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">9</a>. Esta situación clínica se conoce como epilepsia refractaria y representa una condición crónica, frecuente y costosa que requiere una aproximación clínica integral y multidisciplinaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">9</a>. La epilepsia refractaria predispone a múltiples comorbilidades neuropsiquiátricas, afecta de forma significativa la calidad de vida del paciente y aumenta la morbimortalidad relacionada con la epilepsia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245">9,10</a>. Los avances en el desarrollo de medicamentos con mecanismos de acción novedosos no han sido suficientes para modificar de manera significativa el porcentaje de pacientes con epilepsia refractaria, lo que ha quedado demostrado en diferentes cohortes prospectivas que han evaluado la respuesta terapéutica durante más de 30 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">11</a>. En esos estudios se ha encontrado que hasta el 36% de los pacientes persisten con crisis epilépticas a pesar de recibir varios medicamentos adecuados y apropiados para su enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">11</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). La falta de resultados clínicos satisfactorios nos ha llevado a buscar alternativas terapéuticas más eficaces y con mecanismos de acción diferentes a los convencionales.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>En los últimos años, ha crecido el interés relacionado con el uso de cannabis medicinal para el tratamiento de la epilepsia. En la actualidad, sabemos que las plantas de cannabis contienen más de 100 compuestos terpenofenólicos, que se han denominado cannabinoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">12</a>. Los 2 más abundantes son el delta-9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC) y el cannabidiol (CBD)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">12</a>. En diferentes modelos preclínicos de epilepsia se ha planteado que los cannabinoides actúan en sistemas diferentes al endocannabinoide, abriendo la posibilidad a nuevas estrategias terapéuticas y mecanismos de acción novedosos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">13</a>. Desde hace algunos años se han publicado algunos reportes de caso que han descrito una mejoría significativa en el control de la enfermedad con el uso de diferentes productos a base de cannabis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">13</a>. La gran expectativa que se ha generado con estos reportes de casos aislados se ha comenzado a confirmar mediante ensayos clínicos controlados y aleatorizados. En la actualidad, contamos con 3 ensayos clínicos que han evaluado la eficacia del CBD en el control de ciertos síndromes epilépticos (síndrome de Dravet y síndrome de Lennox-Gastaut)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">14</a>. Aunque los resultados son prometedores, varios estudios han demostrado que el CBD tiene una farmacocinética compleja, una biodisponibilidad variable y un alto porcentaje de interacciones medicamentosas, por lo que se han buscado diferentes alternativas terapéuticas y farmacológicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">14</a>. En este sentido, algunos estudios han utilizado extractos de cannabis enriquecidos con CBD que suelen tener una proporción de CBD:THC de 20:1, lo que está justificado en diferentes hipótesis preclínicas y farmacológicas que plantean que los efectos asociativos de todos los componentes de la planta son más eficaces que los productos químicos aislados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">13</a>. En algunos países como Israel se ha evaluado la eficacia de extractos de cannabis enriquecidos con CBD (proporción CBD:THC de 20:1) para el control de la epilepsia refractaria, encontrando que más del 50% de los pacientes logran una mejoría significativa en la frecuencia de las crisis; adicionalmente, se ha reportado una mejoría subjetiva en el comportamiento, el alertamiento, la comunicación y algunas habilidades motoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">15</a>.Mecanismo de acción y aspectos farmacológicosEl mecanismo de acción, la farmacocinética y la farmacodinamia de los cannabinoides es compleja<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">13,14</a>. Las plantas de cannabis contienen más de 100 fitocannabinoides y terpenos que actúan a través de vías moleculares y redes de señalización complejas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">14</a>. Los 2 compuestos más abundantes en las diferentes plantas de cannabis, y también los que más se han estudiado, son el Δ9-THC y el CBD. Estas moléculas actúan a través de receptores acoplados a la proteína G, que forman parte del sistema endocannabinoide y que se han denominado CB1 (expresado principalmente en neuronas del sistema nervioso central y periférico) y CB2 (expresado principalmente en células del sistema inmune)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">16</a>. Los receptores CB1 disminuyen la excitabilidad neuronal y la liberación de neurotransmisores modulando la apertura de los canales de potasio y bloqueando los canales de calcio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">14,16,17</a>. Los receptores CB2 están implicados en la modulación inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">17</a>. El Δ9-THC es un agonista parcial de los receptores CB1/CB2 y tiene un potente efecto antiinflamatorio, sin embargo, es el responsable de la mayoría de los efectos psicotrópicos, cognitivos y comportamentales del cannabis; por esta razón, no se han realizado muchos esfuerzos para desarrollar el THC como un fármaco antiepiléptico. Adicionalmente, en algunos modelos preclínicos, el THC ha demostrado propiedades proconvulsivantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">18</a>. La mayoría de los estudios en epilepsia se han centrado en el CBD y su análogo denominado cannabidivarina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">19</a>. A diferencia del Δ9-THC, el CBD tiene muy baja afinidad por los receptores CB1 y CB2 (lo que explicaría su baja actividad psicotrópica), por lo cual, se ha planteado que el mecanismo antiepiléptico del CBD es independiente del sistema endocannabinoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">19</a>. En la actualidad se desconoce el mecanismo de acción exacto en la epilepsia, sin embargo, se han planteado algunas hipótesis: modula el transportador ENT, el receptor GPR55 y el canal TRPM8, los cuales están involucrados en fenómenos de hiperexcitabilidad neuronal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290">18,19</a>. También modula la activación del receptor serotoninérgico 5HT1a, algunos receptores de glicina y el canal TRPA1, los cuales ayudan a regular las concentraciones de calcio intracelular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290">18,19</a>. Adicionalmente, el CBD es un potente inhibidor de ciertas enzimas hepáticas (CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19), por lo que inhibe el metabolismo de algunos fármacos antiepilépticos que utilizan el mismo sistema enzimático, potenciando sus propiedades antiepilépticas; es el caso del clobazam, el topiramato, la zonisamida y la eslicarbazepina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">20</a>. El CBD tiene una muy baja biodisponibilidad oral (menos del 10%), lo que está explicado, en parte, por un gran metabolismo de primer paso en el intestino y en el hígado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">14</a>. La vida media de eliminación fluctúa entre 18-32h, permitiendo la administración una o 2 veces por día<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">13,19</a>. Algunos estudios han planteado que los efectos asociativos de todos los componentes de la planta son más eficaces que los productos químicos aislados (CBD y Δ9-THC). Este fenómeno se conoce como el efecto séquito (del inglés, entourage effect)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">21</a>. Esto evidencia que los efectos clínicos del cannabis son secundarios a interacciones complejas entre los diferentes cannabinoides y no son consecuencia de la acción de un compuesto químico aislado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">14,21</a>. Para apoyar esta hipótesis, algunos estudios han demostrado que el CBD potencia algunas propiedades benéficas del Δ9-THC y reduce su psicoactividad, mejorando la tolerancia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">14,22</a>. Al parecer, el CBD tiene la capacidad de contrarrestar algunas consecuencias funcionales de la activación de los receptores CB1 en el sistema nervioso central<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">22</a>. Lo anterior podría ser la explicación del porqué los consumidores de cannabis con una proporción alta de CBD:THC experimentan pocos efectos psicotrópicos en comparación con aquellos que consumen cannabis con una proporción baja de CBD:THC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">19</a>.Eficacia clínicaLa evidencia de 34 estudios en 6 especies de animales diferentes ha demostrado que el Δ9-THC es anticonvulsivante en el 61% de los casos, proconvulsivante en el 2,9% de los casos, tiene una respuesta mixta en el 2,9% de los casos y no tiene ningún efecto significativo en el 32,4% de los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">13,23</a>. El CBD y su homólogo, la cannabidivarina, son anticonvulsivantes en el 80,5% de los casos y no tienen ningún efecto significativo en el 19,5% de los casos. A diferencia del Δ9-THC, ningún estudio preclínico demostró que el CBD y la cannabidivarina tuvieran propiedades proconvulsivantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">13,23</a>. A partir de estos estudios en modelos animales, se ha comenzado a utilizar CBD purificado al 100% y extractos de cannabis enriquecidos con CBD para el tratamiento de la epilepsia en humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">23</a>.Eficacia clínica de extractos de cannabis enriquecidos con cannabidiolCon respecto al uso de extractos de cannabis enriquecidos con CBD, los reportes de caso han mostrado resultados contradictorios (efectos anticonvulsivantes y proconvulsivantes); sin embargo, la mayoría suelen describir una mejoría subjetiva en la frecuencia de las crisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320">24–28</a>. Uno de los casos más conocidos y que generó una gran cobertura mediática fue el de Charlotte Figi, una niña norteamericana con síndrome de Dravet y epilepsia refractaria que tuvo una mejoría significativa en el control de su enfermedad luego de utilizar un extracto de cannabis enriquecido con CBD. También existen algunas encuestas dirigidas a familiares y cuidadores de pacientes con epilepsia. Una de las más importantes fue publicada en el 2015 por Hussain et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">29</a>. Esta encuesta estaba dirigida a padres de niños con epilepsia (espasmos infantiles y síndrome de Lennox-Gastaut) que utilizaban un extracto de cannabis enriquecido con CBD y que tenían entre 3 y 10 años de edad. El 85% reportó una reducción en la frecuencia de las crisis y el 14% reportó una libertad completa de las crisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">29</a>. La duración media de la terapia fue de 6,8 meses y la dosis aproximada de CBD fue de 4,3mg/kg/día. Muchos respondieron que los niños también presentaban una mejoría en el patrón de sueño, el alertamiento y el estado de ánimo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">29</a>. En una encuesta australiana publicada recientemente, se encontró que 137 de 976 personas encuestadas estaban usando o habían utilizado productos de cannabis para el tratamiento de la epilepsia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">30</a>. Los productos fueron percibidos como eficaces para el control de las crisis epilépticas en el 71% de los niños y en el 89,5% de los adultos; adicionalmente, casi la mitad de los encuestados reportaron una reducción en el uso de los fármacos antiepilépticos concomitantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">30</a>. En este estudio, solo el 6,5% de los encuestados mencionaron que consumían cannabis por recomendación de su médico y la mayoría de los productos utilizados fueron obtenidos de proveedores ilegales, sin poder tener un conocimiento claro de su composición química<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">30</a>. Otro estudio realizado en México fue publicado recientemente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">31</a>. En él se encuestó a 53 padres de niños con epilepsia entre los 9 meses y los 18 años de edad. La mayoría de los pacientes tenía síndrome de Lennox-Gastaut y epilepsia refractaria no especificada. El 81% de los padres reportó una reducción en la frecuencia de crisis con el uso de extractos de cannabis enriquecidos con CBD y el 16% reportó una libertad completa de las crisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">31</a>.La principal limitación de estos estudios es la variabilidad en los tipos de epilepsia evaluados, las diferencias en los compuestos químicos utilizados, las dosis, la vía de administración y la manufactura de los mismos. Adicionalmente, en algunos países, el acceso a productos artesanales es relativamente fácil, y el control de calidad, así como la consistencia química de estos productos, es altamente variable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">23</a>. Por todo ello, no es sorprendente que muchas preparaciones carezcan de una adecuada validación de calidad, y que se encuentre que algunos productos comercializados tienen contenidos de cannabinoides individuales muy diferentes de los que figuran en su etiqueta; algunos incluso pueden contener contaminantes potencialmente dañinos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">32</a>. Recientemente, la FDA evaluó 18 productos a base de cannabis que se comercializaban de manera libre para el control de la epilepsia, encontrando que 8 no contenían CBD, 9 contenían menos de un 1% de CBD y uno contenía un 2,6% de CBD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">33</a>. Un estudio australiano publicado recientemente encontró resultados similares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">34</a>. En ese estudio se evaluó la composición de los extractos de cannabis que utilizaban 65 pacientes con epilepsia refractaria, encontrando que, al contrario de las expectativas de la familia, la mayoría de las muestras evaluadas tenían bajas concentraciones de CBD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">34</a>. Por tanto, es importante utilizar productos estandarizados que cumplan con los controles regulatorios, sanitarios y legales de cada país. En Israel, por ejemplo, se comercializa un extracto de cannabis enriquecido con CBD con una proporción de CBD:THC de 2:1, 5:1 y 20:1, siendo este último el que más se utiliza. Este producto está estandarizado y cumple con los requisitos legales y sanitarios de ese país<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">15</a>. Recientemente, se publicó un estudio que evaluó la eficacia de dicho producto en el control de la epilepsia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">15</a>. Se evaluaron 74 pacientes con epilepsia refractaria que utilizaron el extracto de cannabis enriquecido con CBD en una proporción de CBD:THC de 20:1. La dosis de THC no excedía los 0,5mg/kg/día y la dosis de CBD fluctuaba entre 1 y 20mg/kg/día; sin embargo, el 81% de los pacientes utilizaron dosis menores de 10mg/kg/día, lo que se atribuyó a que la mayoría mantenían el producto de manera sublingual por varios minutos, logrando de esta forma una mayor biodisponibilidad y un menor metabolismo de primer paso. En este estudio, cerca del 50% de los pacientes reportaron una mejoría de más del 50% en la frecuencia de crisis. Adicionalmente, se reportó una mejoría en el comportamiento, el alertamiento, el lenguaje, la comunicación, las habilidades motoras y el patrón de sueño.Eficacia clínica de cannabidiol purificado al 100%Con respecto al uso de CBD purificado al 100%, se han publicado 3 ensayos clínicos controlados y aleatorizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">23</a>. Uno de ellos se realizó en pacientes con síndrome de Dravet y los otros 2 se realizaron en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375">35–37</a>. En el estudio de síndrome de Dravet, los pacientes evaluados tenían entre 2,3 y 18 años de edad, el 43% logró una reducción de más del 50% de las crisis y el 5% logró libertad completa de crisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">35</a>. En el estudio de síndrome de Lennox-Gastaut, los pacientes evaluados tenían entre 2 y 55 años de edad, el 46% logró una reducción de más del 50% de las crisis y el 6% logró libertad completa de las crisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380">36,37</a>. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> se resumen los principales hallazgos de estos estudios. Una de las principales limitaciones de estos estudios es que hasta el 66% de los pacientes (en el estudio de síndrome de Dravet) que recibieron CBD también estaban utilizando clobazam<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">35</a>; esta correlación podría tener mucha significación clínica debido a la reciente evidencia que indica que los niveles de n-desmetilclobazam (metabolito activo del clobazam) pueden aumentar hasta un 500% después de utilizar el CBD, por lo tanto, los datos informados en estos ensayos clínicos no permiten determinar si la mejoría en la frecuencia de las crisis es consecuencia de una acción directa del CBD o simplemente es el resultado del aumento en los niveles plasmáticos de los fármacos coadyuvantes, principalmente el clobazam<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">38</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Está por definirse si la eficacia del CBD es independiente del uso concomitante de otros fármacos antiepilépticos. En este sentido, un estudio publicado recientemente demostró un nuevo mecanismo farmacodinámico en el que el CBD y el clobazam aumentan la activación del receptor GABA, contribuyendo al efecto anticonvulsivante de la combinación CBD/clobazam<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">39</a>. Otro estudio reciente también demostró que la respuesta terapéutica de un extracto de cannabis enriquecido con CBD era independiente del uso de clobazam; sin embargo, en ese mismo estudio se encontró que el clobazam contribuía de manera significativa a los efectos sedativos del CBD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">40</a>.Efectos adversosEn los estudios que han evaluado la seguridad y la eficacia de extractos de cannabis enriquecidos con CBD, el porcentaje de efectos adversos fluctúa entre un 35 y un 45%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275">15,29–31</a>, siendo menos frecuentes que los efectos adversos reportados en los ensayos clínicos de CBD purificado (hasta el 79% de los pacientes reportaron efectos adversos)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375">35–37</a>. La mayoría de los efectos adversos son leves y transitorios, y dependen en gran medida de las interacciones farmacológicas con otros medicamentos, principalmente el clobazam, el topiramato, la zonisamida y la eslicarbazepina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390">38,39</a>. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se mencionan los efectos adversos más frecuentes reportados en la literatura.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>ConclusiónLos cannabinoides son considerados una herramienta complementaria para el manejo sintomático de algunas enfermedades neurológicas, cuando otras terapias de primera línea han fallado. Para la epilepsia refractaria existen 2 alternativas terapéuticas: CBD purificado al 100% y extractos de cannabis enriquecidos con CBD. Aunque los 2 productos contienen el mismo principio activo, no es apropiado extrapolar los resultados de los ensayos clínicos realizados con CBD purificado al 100% a los extractos de cannabis enriquecidos con CBD. Son productos funcionalmente distintos y con propiedades farmacocinéticas específicas para cada uno. Los extractos de cannabis enriquecidos con CBD representan un modelo de sinergia botánica en el cual se cree que el efecto clínico es el resultado de interacciones complejas entre todos los componentes de la planta y no son consecuencia de un producto químico aislado, como sí ocurre con el CBD purificado al 100%. Es importante aclarar que esta diferencia terapéutica es hipotética, porque en ninguno de los 2 casos se tiene conocimiento exacto del mecanismo de acción, aun cuando la mayoría de los modelos preclínicos demuestran propiedades anticonvulsivas. Adicionalmente, la evidencia científica actual de los extractos de cannabis enriquecidos con CBD no es suficiente para tomar decisiones terapéuticas y hacen falta ensayos clínicos controlados que confirmen su eficacia clínica y su seguridad; sin embargo, los reportes de casos, las encuestas dirigidas y los ensayos abiertos publicados hasta el momento evidencian que estos productos pueden ser una alternativa eficaz y segura en el tratamiento de la epilepsia refractaria. A diferencia de los extractos de cannabis enriquecidos con CBD, el CBD purificado al 100% sí tiene una evidencia científica sólida que surge a partir de 3 ensayos clínicos controlados y aleatorizados, los cuales apoyan su uso para el tratamiento de la epilepsia refractaria en el síndrome de Dravet y el síndrome de Lennox-Gastaut. Aún existen muchos interrogantes que deberán aclararse con estudios específicos, por ejemplo, está por definirse si el mecanismo de acción del CBD es independiente de las interacciones farmacológicas con otros fármacos, principalmente el clobazam; también está por definirse su perfil de seguridad a largo plazo, especialmente en el desarrollo cerebral y en el embarazo. Sin embargo, a pesar de los interrogantes, los cannabinoides representan una nueva alternativa para el tratamiento de pacientes con epilepsia refractaria.Conflicto de interesesEl Dr. Camilo Espinosa-Jovel ha sido asesor médico de los siguientes laboratorios: BIOPAS Laboratoires, Khiron Life Sciences Corp., UCB Pharma y Abbott." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1824066" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Desarrollo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1591030" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1824065" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Development" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1591029" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Aspectos epidemiológicos" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Mecanismo de acción y aspectos farmacológicos" ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Eficacia clínica" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Eficacia clínica de extractos de cannabis enriquecidos con cannabidiol" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Eficacia clínica de cannabidiol purificado al 100%" ] ] ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Efectos adversos" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Conclusión" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2019-11-18" "fechaAceptado" => "2020-02-16" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1591030" "palabras" => array:6 [ 0 => "Cannabinoides" 1 => "Cannabis" 2 => "Marihuana" 3 => "Cannabidiol" 4 => "Tetrahidrocannabinol" 5 => "Epilepsia" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1591029" "palabras" => array:6 [ 0 => "Cannabinoids" 1 => "Cannabis" 2 => "Marijuana" 3 => "Cannabidiol" 4 => "Tetrahydrocannabinol" 5 => "Epilepsy" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "IntroducciónLos avances en el desarrollo de medicamentos con mecanismos de acción novedosos no han sido suficientes para modificar de manera significativa el porcentaje de pacientes con epilepsia refractaria. Esa falta de resultados clínicos satisfactorios nos ha llevado a buscar alternativas terapéuticas más eficaces y con mecanismos de acción diferentes a los convencionales. DesarrolloEl objetivo de este artículo es profundizar en los aspectos epidemiológicos relacionados con el uso de productos a base de cannabis para el tratamiento de la epilepsia, haciendo énfasis en los principales mecanismos de acción, las indicaciones de uso, la eficacia clínica y la seguridad. Para lo anterior, se realizó una revisión narrativa mediante la búsqueda de artículos en PubMed, EMBASE, Google Scholar y a través de la revisión exhaustiva de la bibliografía relevante. ConclusionesEn los últimos años ha crecido el interés relacionado con el uso de cannabis medicinal para el tratamiento de diferentes enfermedades, incluyendo la epilepsia. En la actualidad, sabemos que las plantas de cannabis contienen más de 100 compuestos terpenofenólicos que se han denominado cannabinoides. Los 2 más abundantes son el delta-9-tetrahidrocannabinol y el cannabidiol. Diferentes modelos preclínicos de epilepsia han demostrado que estos cannabinoides tienen propiedades anticonvulsivas, por ello se ha comenzado a utilizar cannabidiol purificado al 100% y extractos de cannabis enriquecidos con cannabidiol para el tratamiento de la epilepsia en humanos. La eficacia y la seguridad de estos productos han quedado demostradas en diferentes estudios abiertos y ensayos clínicos controlados y aleatorizados." 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We conducted a narrative review of articles gathered from the PubMed, EMBASE, and Google Scholar databases and from the reference sections of relevant publications. ConclusionsIn recent years there has been growing interest in the use of cannabis-based products for the treatment of a wide range of diseases, including epilepsy. The cannabis plant is currently known to contain more than 100 terpenophenolic compounds, known as cannabinoids. The 2 most abundant are delta-9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol. Studies of preclinical models of epilepsy have shown that these cannabinoids have anticonvulsant properties, and 100% purified cannabidiol and cannabidiol-enriched cannabis extracts are now being used to treat epilepsy in humans. Several open-label studies and randomised controlled clinical trials have demonstrated the efficacy and safety of these products." 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Los valores de p se refieren a las comparaciones entre cada grupo de CDB y el grupo de placebo correspondiente. Para más información, revisar las referencias 35-37. Adaptada de: Perucca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">23</a>." ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Resumen de las 4 grandes cohortes prospectivas que han evaluado la respuesta terapéutica en pacientes con epilepsia de reciente diagnóstico. A pesar de los múltiples avances en el desarrollo de nuevos fármacos antiepilépticos, el porcentaje de pacientes con epilepsia refractaria no ha cambiado de forma significativa en los últimos años.Adaptada de Chen et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">11</a>." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Periodo de evaluación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Año de análisis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Número de pacientes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Total, % \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1982-1997 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1999 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">470 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">64 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Kwan y Brodie (2000) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1982-2001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2003 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">780 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">64,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mohanrah y Brodie (2006) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1982-2006 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2008 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1.098 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">68,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Brodie et al. (2012) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1982-2012 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2014 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1.795 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">63,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Chen et al. (2018) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Porcentaje de respondedores en tres cohortes de pacientes con epilepsia de reciente diagnóstico" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Tanto para el uso de cannabidiol purificado al 100% como para el uso de extractos de cannabis enriquecidos con cannabidiol.Adaptada de Brodie y Ben-Menachem<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">14</a> y Perucca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">23</a>." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Somnolencia y fatiga, principalmente en pacientes que usen clobazam de manera simultánea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cambios en el apetito (aumento o disminución) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cambios en el peso corporal (aumento o disminución) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síntomas gastrointestinales, como: náuseas, vómitos, diarrea o estreñimiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Irritabilidad y cambios en el comportamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Elevación de las transaminasas y trombocitopenia, principalmente en pacientes que utilicen ácido valproico de manera simultánea. La mayoría de los estudios reportan una mejoría en los niveles de transaminasas luego de la disminución en la dosis del ácido valproico o el extracto de cannabis. En casos aislados se ha reportado hiperamonemia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Algunos estudios han descrito un aumento en la frecuencia de las crisis, sin embargo, la mayoría de los autores consideran que este cambio forma parte de la historia natural de la enfermedad y no es consecuencia del uso del producto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Efectos adversos más frecuentes de cannabinoides en epilepsia, reportados en la literatura" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:40 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0205" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Cannabis and epilepsy: An ancient treatment returns to the fore" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "E.B. 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Estadísticas

Revisión

Cannabinoids in epilepsy: Clinical efficacy and pharmacological considerations

C. Espinosa-Jovela,b

a Programa de Epilepsia, Servicio de Neurología, Hospital Occidente de Kennedy, Bogotá, Colombia

b Posgrado de Neurología, Universidad de La Sabana, Chía, Colombia

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La evidencia cient&#237;fica actual apoya el uso de productos a base de cannabis para el tratamiento de la epilepsia refractaria&#44; el dolor neurop&#225;tico cr&#243;nico&#44; la espasticidad y la disfunci&#243;n vesical asociada a la esclerosis m&#250;ltiple&#44; algunos trastornos del movimiento como el temblor&#44; la diston&#237;a o el s&#237;ndrome de Tourette&#44; la cefalea y algunos trastornos del sue&#241;o relacionados con enfermedades neurol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; Durante d&#233;cadas&#44; la prescripci&#243;n de cannabinoides con fines terap&#233;uticos ha estado restringida y controlada por marcos regulatorios espec&#237;ficos&#44; lo que ha limitado el desarrollo de la investigaci&#243;n cl&#237;nica&#44; as&#237; como la comercializaci&#243;n de los cannabinoides para uso medicinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os se ha observado un avance significativo a nivel mundial que favorece el uso seguro y la prescripci&#243;n responsable de cannabis medicinal en diferentes condiciones cl&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Adicionalmente&#44; las nuevas regulaciones han permitido un crecimiento exponencial en la investigaci&#243;n cl&#237;nica relacionada con el uso de cannabinoides en diferentes enfermedades neurol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;5</span></a>&#46; El objetivo de este art&#237;culo es profundizar en los aspectos epidemiol&#243;gicos relacionados con el uso de productos a base de cannabis para el tratamiento de la epilepsia&#44; haciendo &#233;nfasis en los principales mecanismos de acci&#243;n&#44; las indicaciones de uso&#44; la eficacia cl&#237;nica y la seguridad&#46; Para ello se realiz&#243; una revisi&#243;n narrativa sobre el uso de cannabinoides en epilepsia mediante la b&#250;squeda de art&#237;culos en PubMed&#44; EMBASE&#44; Google Scholar y a trav&#233;s de la revisi&#243;n exhaustiva de la bibliograf&#237;a relevante&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Aspectos epidemiol&#243;gicos</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La epilepsia es una de las enfermedades neurol&#243;gicas m&#225;s frecuentes y afecta a cerca de 70 millones de personas en todo el mundo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Aunque la epilepsia es una enfermedad global&#44; tiene una distribuci&#243;n desigual y cerca del 80&#37; de las personas afectadas viven en poblaciones de bajos recursos econ&#243;micos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;8</span></a>&#46; La epilepsia es una enfermedad tratable&#44; con altas tasas de respuesta terap&#233;utica&#59; cerca del 70&#37; de los pacientes se controlan con f&#225;rmacos antiepil&#233;pticos y llevan una vida normal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; En la actualidad&#44; contamos con m&#225;s de 25 medicamentos para el control de las crisis epil&#233;pticas&#44; sin embargo&#44; a pesar de las m&#250;ltiples alternativas terap&#233;uticas y el desarrollo de nuevos f&#225;rmacos&#44; cerca del 25-35&#37; de los pacientes no responden a los medicamentos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Esta situaci&#243;n cl&#237;nica se conoce como epilepsia refractaria y representa una condici&#243;n cr&#243;nica&#44; frecuente y costosa que requiere una aproximaci&#243;n cl&#237;nica integral y multidisciplinaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; La epilepsia refractaria predispone a m&#250;ltiples comorbilidades neuropsiqui&#225;tricas&#44; afecta de forma significativa la calidad de vida del paciente y aumenta la morbimortalidad relacionada con la epilepsia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46; Los avances en el desarrollo de medicamentos con mecanismos de acci&#243;n novedosos no han sido suficientes para modificar de manera significativa el porcentaje de pacientes con epilepsia refractaria&#44; lo que ha quedado demostrado en diferentes cohortes prospectivas que han evaluado la respuesta terap&#233;utica durante m&#225;s de 30 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En esos estudios se ha encontrado que hasta el 36&#37; de los pacientes persisten con crisis epil&#233;pticas a pesar de recibir varios medicamentos adecuados y apropiados para su enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; La falta de resultados cl&#237;nicos satisfactorios nos ha llevado a buscar alternativas terap&#233;uticas m&#225;s eficaces y con mecanismos de acci&#243;n diferentes a los convencionales&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; ha crecido el inter&#233;s relacionado con el uso de cannabis medicinal para el tratamiento de la epilepsia&#46; En la actualidad&#44; sabemos que las plantas de cannabis contienen m&#225;s de 100 compuestos terpenofen&#243;licos&#44; que se han denominado cannabinoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Los 2 m&#225;s abundantes son el delta-9-tetrahidrocannabinol &#40;&#916;9-THC&#41; y el cannabidiol &#40;CBD&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; En diferentes modelos precl&#237;nicos de epilepsia se ha planteado que los cannabinoides act&#250;an en sistemas diferentes al endocannabinoide&#44; abriendo la posibilidad a nuevas estrategias terap&#233;uticas y mecanismos de acci&#243;n novedosos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Desde hace algunos a&#241;os se han publicado algunos reportes de caso que han descrito una mejor&#237;a significativa en el control de la enfermedad con el uso de diferentes productos a base de cannabis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; La gran expectativa que se ha generado con estos reportes de casos aislados se ha comenzado a confirmar mediante ensayos cl&#237;nicos controlados y aleatorizados&#46; En la actualidad&#44; contamos con 3 ensayos cl&#237;nicos que han evaluado la eficacia del CBD en el control de ciertos s&#237;ndromes epil&#233;pticos &#40;s&#237;ndrome de Dravet y s&#237;ndrome de Lennox-Gastaut&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Aunque los resultados son prometedores&#44; varios estudios han demostrado que el CBD tiene una farmacocin&#233;tica compleja&#44; una biodisponibilidad variable y un alto porcentaje de interacciones medicamentosas&#44; por lo que se han buscado diferentes alternativas terap&#233;uticas y farmacol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; En este sentido&#44; algunos estudios han utilizado extractos de cannabis enriquecidos con CBD que suelen tener una proporci&#243;n de CBD&#58;THC de 20&#58;1&#44; lo que est&#225; justificado en diferentes hip&#243;tesis precl&#237;nicas y farmacol&#243;gicas que plantean que los efectos asociativos de todos los componentes de la planta son m&#225;s eficaces que los productos qu&#237;micos aislados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; En algunos pa&#237;ses como Israel se ha evaluado la eficacia de extractos de cannabis enriquecidos con CBD &#40;proporci&#243;n CBD&#58;THC de 20&#58;1&#41; para el control de la epilepsia refractaria&#44; encontrando que m&#225;s del 50&#37; de los pacientes logran una mejor&#237;a significativa en la frecuencia de las crisis&#59; adicionalmente&#44; se ha reportado una mejor&#237;a subjetiva en el comportamiento&#44; el alertamiento&#44; la comunicaci&#243;n y algunas habilidades motoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Mecanismo de acci&#243;n y aspectos farmacol&#243;gicos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mecanismo de acci&#243;n&#44; la farmacocin&#233;tica y la farmacodinamia de los cannabinoides es compleja<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; Las plantas de cannabis contienen m&#225;s de 100 fitocannabinoides y terpenos que act&#250;an a trav&#233;s de v&#237;as moleculares y redes de se&#241;alizaci&#243;n complejas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Los 2 compuestos m&#225;s abundantes en las diferentes plantas de cannabis&#44; y tambi&#233;n los que m&#225;s se han estudiado&#44; son el &#916;9-THC y el CBD&#46; Estas mol&#233;culas act&#250;an a trav&#233;s de receptores acoplados a la prote&#237;na G&#44; que forman parte del sistema endocannabinoide y que se han denominado CB1 &#40;expresado principalmente en neuronas del sistema nervioso central y perif&#233;rico&#41; y CB2 &#40;expresado principalmente en c&#233;lulas del sistema inmune&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Los receptores CB1 disminuyen la excitabilidad neuronal y la liberaci&#243;n de neurotransmisores modulando la apertura de los canales de potasio y bloqueando los canales de calcio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;16&#44;17</span></a>&#46; Los receptores CB2 est&#225;n implicados en la modulaci&#243;n inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; El &#916;9-THC es un agonista parcial de los receptores CB1&#47;CB2 y tiene un potente efecto antiinflamatorio&#44; sin embargo&#44; es el responsable de la mayor&#237;a de los efectos psicotr&#243;picos&#44; cognitivos y comportamentales del cannabis&#59; por esta raz&#243;n&#44; no se han realizado muchos esfuerzos para desarrollar el THC como un f&#225;rmaco antiepil&#233;ptico&#46; Adicionalmente&#44; en algunos modelos precl&#237;nicos&#44; el THC ha demostrado propiedades proconvulsivantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; La mayor&#237;a de los estudios en epilepsia se han centrado en el CBD y su an&#225;logo denominado cannabidivarina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; A diferencia del &#916;9-THC&#44; el CBD tiene muy baja afinidad por los receptores CB1 y CB2 &#40;lo que explicar&#237;a su baja actividad psicotr&#243;pica&#41;&#44; por lo cual&#44; se ha planteado que el mecanismo antiepil&#233;ptico del CBD es independiente del sistema endocannabinoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; En la actualidad se desconoce el mecanismo de acci&#243;n exacto en la epilepsia&#44; sin embargo&#44; se han planteado algunas hip&#243;tesis&#58; modula el transportador ENT&#44; el receptor GPR55 y el canal TRPM8&#44; los cuales est&#225;n involucrados en fen&#243;menos de hiperexcitabilidad neuronal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46; Tambi&#233;n modula la activaci&#243;n del receptor serotonin&#233;rgico 5HT1a&#44; algunos receptores de glicina y el canal TRPA1&#44; los cuales ayudan a regular las concentraciones de calcio intracelular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46; Adicionalmente&#44; el CBD es un potente inhibidor de ciertas enzimas hep&#225;ticas &#40;CYP3A4&#44; CYP2C9 y CYP2C19&#41;&#44; por lo que inhibe el metabolismo de algunos f&#225;rmacos antiepil&#233;pticos que utilizan el mismo sistema enzim&#225;tico&#44; potenciando sus propiedades antiepil&#233;pticas&#59; es el caso del clobazam&#44; el topiramato&#44; la zonisamida y la eslicarbazepina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; El CBD tiene una muy baja biodisponibilidad oral &#40;menos del 10&#37;&#41;&#44; lo que est&#225; explicado&#44; en parte&#44; por un gran metabolismo de primer paso en el intestino y en el h&#237;gado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; La vida media de eliminaci&#243;n fluct&#250;a entre 18-32<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; permitiendo la administraci&#243;n una o 2 veces por d&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;19</span></a>&#46; Algunos estudios han planteado que los efectos asociativos de todos los componentes de la planta son m&#225;s eficaces que los productos qu&#237;micos aislados &#40;CBD y &#916;9-THC&#41;&#46; Este fen&#243;meno se conoce como el efecto s&#233;quito &#40;del ingl&#233;s&#44; <span class="elsevierStyleItalic">entourage effect</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Esto evidencia que los efectos cl&#237;nicos del cannabis son secundarios a interacciones complejas entre los diferentes cannabinoides y no son consecuencia de la acci&#243;n de un compuesto qu&#237;mico aislado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;21</span></a>&#46; Para apoyar esta hip&#243;tesis&#44; algunos estudios han demostrado que el CBD potencia algunas propiedades ben&#233;ficas del &#916;9-THC y reduce su psicoactividad&#44; mejorando la tolerancia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;22</span></a>&#46; Al parecer&#44; el CBD tiene la capacidad de contrarrestar algunas consecuencias funcionales de la activaci&#243;n de los receptores CB1 en el sistema nervioso central<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Lo anterior podr&#237;a ser la explicaci&#243;n del porqu&#233; los consumidores de cannabis con una proporci&#243;n alta de CBD&#58;THC experimentan pocos efectos psicotr&#243;picos en comparaci&#243;n con aquellos que consumen cannabis con una proporci&#243;n baja de CBD&#58;THC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Eficacia cl&#237;nica</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia de 34 estudios en 6 especies de animales diferentes ha demostrado que el &#916;9-THC es anticonvulsivante en el 61&#37; de los casos&#44; proconvulsivante en el 2&#44;9&#37; de los casos&#44; tiene una respuesta mixta en el 2&#44;9&#37; de los casos y no tiene ning&#250;n efecto significativo en el 32&#44;4&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;23</span></a>&#46; El CBD y su hom&#243;logo&#44; la cannabidivarina&#44; son anticonvulsivantes en el 80&#44;5&#37; de los casos y no tienen ning&#250;n efecto significativo en el 19&#44;5&#37; de los casos&#46; A diferencia del &#916;9-THC&#44; ning&#250;n estudio precl&#237;nico demostr&#243; que el CBD y la cannabidivarina tuvieran propiedades proconvulsivantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;23</span></a>&#46; A partir de estos estudios en modelos animales&#44; se ha comenzado a utilizar CBD purificado al 100&#37; y extractos de cannabis enriquecidos con CBD para el tratamiento de la epilepsia en humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Eficacia cl&#237;nica de extractos de cannabis enriquecidos con cannabidiol</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto al uso de extractos de cannabis enriquecidos con CBD&#44; los reportes de caso han mostrado resultados contradictorios &#40;efectos anticonvulsivantes y proconvulsivantes&#41;&#59; sin embargo&#44; la mayor&#237;a suelen describir una mejor&#237;a subjetiva en la frecuencia de las crisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">24&#8211;28</span></a>&#46; Uno de los casos m&#225;s conocidos y que gener&#243; una gran cobertura medi&#225;tica fue el de Charlotte Figi&#44; una ni&#241;a norteamericana con s&#237;ndrome de Dravet y epilepsia refractaria que tuvo una mejor&#237;a significativa en el control de su enfermedad luego de utilizar un extracto de cannabis enriquecido con CBD&#46; Tambi&#233;n existen algunas encuestas dirigidas a familiares y cuidadores de pacientes con epilepsia&#46; Una de las m&#225;s importantes fue publicada en el 2015 por Hussain et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Esta encuesta estaba dirigida a padres de ni&#241;os con epilepsia &#40;espasmos infantiles y s&#237;ndrome de Lennox-Gastaut&#41; que utilizaban un extracto de cannabis enriquecido con CBD y que ten&#237;an entre 3 y 10 a&#241;os de edad&#46; El 85&#37; report&#243; una reducci&#243;n en la frecuencia de las crisis y el 14&#37; report&#243; una libertad completa de las crisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; La duraci&#243;n media de la terapia fue de 6&#44;8 meses y la dosis aproximada de CBD fue de 4&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#46; Muchos respondieron que los ni&#241;os tambi&#233;n presentaban una mejor&#237;a en el patr&#243;n de sue&#241;o&#44; el alertamiento y el estado de &#225;nimo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; En una encuesta australiana publicada recientemente&#44; se encontr&#243; que 137 de 976 personas encuestadas estaban usando o hab&#237;an utilizado productos de cannabis para el tratamiento de la epilepsia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Los productos fueron percibidos como eficaces para el control de las crisis epil&#233;pticas en el 71&#37; de los ni&#241;os y en el 89&#44;5&#37; de los adultos&#59; adicionalmente&#44; casi la mitad de los encuestados reportaron una reducci&#243;n en el uso de los f&#225;rmacos antiepil&#233;pticos concomitantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; En este estudio&#44; solo el 6&#44;5&#37; de los encuestados mencionaron que consum&#237;an cannabis por recomendaci&#243;n de su m&#233;dico y la mayor&#237;a de los productos utilizados fueron obtenidos de proveedores ilegales&#44; sin poder tener un conocimiento claro de su composici&#243;n qu&#237;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Otro estudio realizado en M&#233;xico fue publicado recientemente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; En &#233;l se encuest&#243; a 53 padres de ni&#241;os con epilepsia entre los 9 meses y los 18 a&#241;os de edad&#46; La mayor&#237;a de los pacientes ten&#237;a s&#237;ndrome de Lennox-Gastaut y epilepsia refractaria no especificada&#46; El 81&#37; de los padres report&#243; una reducci&#243;n en la frecuencia de crisis con el uso de extractos de cannabis enriquecidos con CBD y el 16&#37; report&#243; una libertad completa de las crisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La principal limitaci&#243;n de estos estudios es la variabilidad en los tipos de epilepsia evaluados&#44; las diferencias en los compuestos qu&#237;micos utilizados&#44; las dosis&#44; la v&#237;a de administraci&#243;n y la manufactura de los mismos&#46; Adicionalmente&#44; en algunos pa&#237;ses&#44; el acceso a productos artesanales es relativamente f&#225;cil&#44; y el control de calidad&#44; as&#237; como la consistencia qu&#237;mica de estos productos&#44; es altamente variable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Por todo ello&#44; no es sorprendente que muchas preparaciones carezcan de una adecuada validaci&#243;n de calidad&#44; y que se encuentre que algunos productos comercializados tienen contenidos de cannabinoides individuales muy diferentes de los que figuran en su etiqueta&#59; algunos incluso pueden contener contaminantes potencialmente da&#241;inos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Recientemente&#44; la FDA evalu&#243; 18 productos a base de cannabis que se comercializaban de manera libre para el control de la epilepsia&#44; encontrando que 8 no conten&#237;an CBD&#44; 9 conten&#237;an menos de un <span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#37; de CBD y uno conten&#237;a un 2&#44;6&#37; de CBD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Un estudio australiano publicado recientemente encontr&#243; resultados similares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; En ese estudio se evalu&#243; la composici&#243;n de los extractos de cannabis que utilizaban 65 pacientes con epilepsia refractaria&#44; encontrando que&#44; al contrario de las expectativas de la familia&#44; la mayor&#237;a de las muestras evaluadas ten&#237;an bajas concentraciones de CBD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Por tanto&#44; es importante utilizar productos estandarizados que cumplan con los controles regulatorios&#44; sanitarios y legales de cada pa&#237;s&#46; En Israel&#44; por ejemplo&#44; se comercializa un extracto de cannabis enriquecido con CBD con una proporci&#243;n de CBD&#58;THC de 2&#58;1&#44; 5&#58;1 y 20&#58;1&#44; siendo este &#250;ltimo el que m&#225;s se utiliza&#46; Este producto est&#225; estandarizado y cumple con los requisitos legales y sanitarios de ese pa&#237;s<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Recientemente&#44; se public&#243; un estudio que evalu&#243; la eficacia de dicho producto en el control de la epilepsia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Se evaluaron 74 pacientes con epilepsia refractaria que utilizaron el extracto de cannabis enriquecido con CBD en una proporci&#243;n de CBD&#58;THC de 20&#58;1&#46; La dosis de THC no exced&#237;a los 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a y la dosis de CBD fluctuaba entre 1 y 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#59; sin embargo&#44; el 81&#37; de los pacientes utilizaron dosis menores de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#44; lo que se atribuy&#243; a que la mayor&#237;a manten&#237;an el producto de manera sublingual por varios minutos&#44; logrando de esta forma una mayor biodisponibilidad y un menor metabolismo de primer paso&#46; En este estudio&#44; cerca del 50&#37; de los pacientes reportaron una mejor&#237;a de m&#225;s del 50&#37; en la frecuencia de crisis&#46; Adicionalmente&#44; se report&#243; una mejor&#237;a en el comportamiento&#44; el alertamiento&#44; el lenguaje&#44; la comunicaci&#243;n&#44; las habilidades motoras y el patr&#243;n de sue&#241;o&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Eficacia cl&#237;nica de cannabidiol purificado al 100&#37;</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto al uso de CBD purificado al 100&#37;&#44; se han publicado 3 ensayos cl&#237;nicos controlados y aleatorizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Uno de ellos se realiz&#243; en pacientes con s&#237;ndrome de Dravet y los otros 2 se realizaron en pacientes con s&#237;ndrome de Lennox-Gastaut<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">35&#8211;37</span></a>&#46; En el estudio de s&#237;ndrome de Dravet&#44; los pacientes evaluados ten&#237;an entre 2&#44;3 y 18 a&#241;os de edad&#44; el 43&#37; logr&#243; una reducci&#243;n de m&#225;s del 50&#37; de las crisis y el 5&#37; logr&#243; libertad completa de crisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; En el estudio de s&#237;ndrome de Lennox-Gastaut&#44; los pacientes evaluados ten&#237;an entre 2 y 55 a&#241;os de edad&#44; el 46&#37; logr&#243; una reducci&#243;n de m&#225;s del 50&#37; de las crisis y el 6&#37; logr&#243; libertad completa de las crisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> se resumen los principales hallazgos de estos estudios&#46; Una de las principales limitaciones de estos estudios es que hasta el 66&#37; de los pacientes &#40;en el estudio de s&#237;ndrome de Dravet&#41; que recibieron CBD tambi&#233;n estaban utilizando clobazam<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#59; esta correlaci&#243;n podr&#237;a tener mucha significaci&#243;n cl&#237;nica debido a la reciente evidencia que indica que los niveles de n-desmetilclobazam &#40;metabolito activo del clobazam&#41; pueden aumentar hasta un 500&#37; despu&#233;s de utilizar el CBD&#44; por lo tanto&#44; los datos informados en estos ensayos cl&#237;nicos no permiten determinar si la mejor&#237;a en la frecuencia de las crisis es consecuencia de una acci&#243;n directa del CBD o simplemente es el resultado del aumento en los niveles plasm&#225;ticos de los f&#225;rmacos coadyuvantes&#44; principalmente el clobazam<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Est&#225; por definirse si la eficacia del CBD es independiente del uso concomitante de otros f&#225;rmacos antiepil&#233;pticos&#46; En este sentido&#44; un estudio publicado recientemente demostr&#243; un nuevo mecanismo farmacodin&#225;mico en el que el CBD y el clobazam aumentan la activaci&#243;n del receptor GABA&#44; contribuyendo al efecto anticonvulsivante de la combinaci&#243;n CBD&#47;clobazam<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Otro estudio reciente tambi&#233;n demostr&#243; que la respuesta terap&#233;utica de un extracto de cannabis enriquecido con CBD era independiente del uso de clobazam&#59; sin embargo&#44; en ese mismo estudio se encontr&#243; que el clobazam contribu&#237;a de manera significativa a los efectos sedativos del CBD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Efectos adversos</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los estudios que han evaluado la seguridad y la eficacia de extractos de cannabis enriquecidos con CBD&#44; el porcentaje de efectos adversos fluct&#250;a entre un 35 y un 45&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;29&#8211;31</span></a>&#44; siendo menos frecuentes que los efectos adversos reportados en los ensayos cl&#237;nicos de CBD purificado &#40;hasta el 79&#37; de los pacientes reportaron efectos adversos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">35&#8211;37</span></a>&#46; La mayor&#237;a de los efectos adversos son leves y transitorios&#44; y dependen en gran medida de las interacciones farmacol&#243;gicas con otros medicamentos&#44; principalmente el clobazam&#44; el topiramato&#44; la zonisamida y la eslicarbazepina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se mencionan los efectos adversos m&#225;s frecuentes reportados en la literatura&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conclusi&#243;n</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los cannabinoides son considerados una herramienta complementaria para el manejo sintom&#225;tico de algunas enfermedades neurol&#243;gicas&#44; cuando otras terapias de primera l&#237;nea han fallado&#46; Para la epilepsia refractaria existen 2 alternativas terap&#233;uticas&#58; CBD purificado al 100&#37; y extractos de cannabis enriquecidos con CBD&#46; Aunque los 2 productos contienen el mismo principio activo&#44; no es apropiado extrapolar los resultados de los ensayos cl&#237;nicos realizados con CBD purificado al 100&#37; a los extractos de cannabis enriquecidos con CBD&#46; Son productos funcionalmente distintos y con propiedades farmacocin&#233;ticas espec&#237;ficas para cada uno&#46; Los extractos de cannabis enriquecidos con CBD representan un modelo de sinergia bot&#225;nica en el cual se cree que el efecto cl&#237;nico es el resultado de interacciones complejas entre todos los componentes de la planta y no son consecuencia de un producto qu&#237;mico aislado&#44; como s&#237; ocurre con el CBD purificado al 100&#37;&#46; Es importante aclarar que esta diferencia terap&#233;utica es hipot&#233;tica&#44; porque en ninguno de los 2 casos se tiene conocimiento exacto del mecanismo de acci&#243;n&#44; aun cuando la mayor&#237;a de los modelos precl&#237;nicos demuestran propiedades anticonvulsivas&#46; Adicionalmente&#44; la evidencia cient&#237;fica actual de los extractos de cannabis enriquecidos con CBD no es suficiente para tomar decisiones terap&#233;uticas y hacen falta ensayos cl&#237;nicos controlados que confirmen su eficacia cl&#237;nica y su seguridad&#59; sin embargo&#44; los reportes de casos&#44; las encuestas dirigidas y los ensayos abiertos publicados hasta el momento evidencian que estos productos pueden ser una alternativa eficaz y segura en el tratamiento de la epilepsia refractaria&#46; A diferencia de los extractos de cannabis enriquecidos con CBD&#44; el CBD purificado al 100&#37; s&#237; tiene una evidencia cient&#237;fica s&#243;lida que surge a partir de 3 ensayos cl&#237;nicos controlados y aleatorizados&#44; los cuales apoyan su uso para el tratamiento de la epilepsia refractaria en el s&#237;ndrome de Dravet y el s&#237;ndrome de Lennox-Gastaut&#46; A&#250;n existen muchos interrogantes que deber&#225;n aclararse con estudios espec&#237;ficos&#44; por ejemplo&#44; est&#225; por definirse si el mecanismo de acci&#243;n del CBD es independiente de las interacciones farmacol&#243;gicas con otros f&#225;rmacos&#44; principalmente el clobazam&#59; tambi&#233;n est&#225; por definirse su perfil de seguridad a largo plazo&#44; especialmente en el desarrollo cerebral y en el embarazo&#46; Sin embargo&#44; a pesar de los interrogantes&#44; los cannabinoides representan una nueva alternativa para el tratamiento de pacientes con epilepsia refractaria&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conflicto de intereses</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr&#46; Camilo Espinosa-Jovel ha sido asesor m&#233;dico de los siguientes laboratorios&#58; BIOPAS Laboratoires&#44; Khiron Life Sciences Corp&#46;&#44; UCB Pharma y Abbott&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Periodo de evaluaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#250;mero de pacientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Total&#44; &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Kwan y Brodie &#40;2000&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Elevaci&#243;n de las transaminasas y trombocitopenia&#44; principalmente en pacientes que utilicen &#225;cido valproico de manera simult&#225;nea&#46; La mayor&#237;a de los estudios reportan una mejor&#237;a en los niveles de transaminasas luego de la disminuci&#243;n en la dosis del &#225;cido valproico o el extracto de cannabis&#46; En casos aislados se ha reportado hiperamonemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Algunos estudios han descrito un aumento en la frecuencia de las crisis&#44; sin embargo&#44; la mayor&#237;a de los autores consideran que este cambio forma parte de la historia natural de la enfermedad y no es consecuencia del uso del producto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 02134853
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.nrl.2020.02.005

Datos actualizados diariamente

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2024 Noviembre	330	9	339
2024 Octubre	3331	166	3497
2024 Septiembre	3293	185	3478
2024 Agosto	3077	135	3212
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2021 Noviembre	24	65	89
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2021 Julio	6	25	31
2021 Junio	11	25	36
2021 Mayo	13	48	61
2021 Abril	10	80	90
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2021 Febrero	13	38	51
2021 Enero	9	45	54
2020 Diciembre	21	47	68
2020 Noviembre	15	199	214
2020 Octubre	5	135	140
2020 Septiembre	9	121	130
2020 Agosto	9	37	46
2020 Julio	12	83	95
2020 Junio	10	78	88
2020 Mayo	13	149	162
2020 Abril	5	50	55

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