Carta al Editor
Heterotopías periventriculares: ampliación del espectro clínico de las variantes patogénicas del gen de la clatrina 1 (CLTC)
Periventricular heterotopias: Broadening of the clinical spectrum of the clathrin 1 gene (CLTC) pathogenic variants
D. Martín Fernández-Mayoralasa,
, N. Muñoz Jareñob, A. Alba Menéndezc, A. Fernández-Jaéna,d
Autor para correspondencia
a Departamento de Neuropediatría, Hospital Universitario Quirónsalud, Madrid, España
b Hospital Quirónsalud Sur, Alcorcón, Madrid, España
c Genómica y Medicina, Instituto de Estudios Celulares y Moleculares, Lugo, España
d Facultad de Medicina, Universidad Europea de Madrid, Villaviciosa de Odón, Madrid, España
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Las mutaciones de pérdida de función <span class="elsevierStyleItalic">(loss-of-function [LoF])</span> del gen <span class="elsevierStyleItalic">CLTC</span> se asocian con un patrón de herencia autosómico dominante al síndrome de discapacidad intelectual tipo 56 (<span class="elsevierStyleItalic">MIM#617854</span>), si bien se ha descrito en pacientes con epilepsia y otras alteraciones del neurodesarrollo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">3–5</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Exponemos el caso clínico de una niña con una mutación <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> de este gen, no descrita previamente, y heterotopías periventriculares en la resonancia magnética (RM) cerebral.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de una niña sin antecedentes familiares de interés, con antecedentes personales de ductus arterioso persistente y alteraciones óseas consistentes en una espina bífida oculta y una leve hipoplasia costal. El perímetro craneal corresponde de forma constante a un percentil 10. La descripción del fenotipo se presenta en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>. A la edad de 5 años comienza con crisis epilépticas (ausencias típicas y tónico-clónico generalizadas) controladas con etosuximida y ácido valproico (recidivaron tras la retirada del fármaco con 7 años). El EEG previo al tratamiento mostró una punta-onda a 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hz por segundo, desencadenada con la hiperventilación de 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s de duración. La RM muestra heterotopías periventriculares (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). La paciente manifestó dificultades en la atención, el lenguaje y la lectura. Presenta un cociente intelectual según la escala de inteligencia de Wechsler para niños-V de 68, con una memoria de trabajo y habilidades atencionales particularmente afectadas.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio por secuenciación completa del genoma en trío <span class="elsevierStyleItalic">(WGS)</span> demostró una mutación <span class="elsevierStyleItalic">de novo, nonsense</span>, en el exón 23, en heterozigosis del gen CLTC (hg19; chr 17: 57760140; NM_004859.3; c.3751C>T, p.Arg1251*). Esta mutación, confirmada posteriormente por Sanger, no ha sido previamente descrita en las bases de datos ni en la bibliografía médica.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay cerca de 30 casos publicados con variantes <span class="elsevierStyleItalic">LoF</span><span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> de <span class="elsevierStyleItalic">CLTC</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. El fenotipo se caracteriza por rasgos dismórficos sutiles, pero consistentes y ajustados a la de la paciente estudiada en el presente caso clínico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. La punta bulbosa de la nariz es característica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Las deformidades óseas están descritas previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. La discapacidad intelectual es de grado variable, oscila entre el cociente límite y la discapacidad intelectual moderada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">1,5</span></a>. El retraso en la adquisición del lenguaje y el TDAH son muy frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">1,5</span></a>. Pueden existir alteraciones de la marcha (atáxica, hipotónica o espástica)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>. Algunos pacientes han desarrollado parkinsonismo durante la edad adulta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. La hipoplasia del cuerpo calloso es la anomalía cerebral estructural más frecuente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, suele existir microcefalia (centil 10 en el caso mostrado), otras anomalías (especialmente de la migración neuronal) y epilepsia, como en el caso que nos ocupa y otros publicados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">1,4,5</span></a>. La epilepsia con ausencias, tal y como padecía la paciente, ha sido descrita previamente en otro caso con una mutación <span class="elsevierStyleItalic">frameshift</span><span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> del gen <span class="elsevierStyleItalic">CLTC</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. El control adecuado con ácido valproico de las crisis también ha sido descrito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. La variabilidad fenotípica observada en individuos con variantes <span class="elsevierStyleItalic">LoF</span> de este gen, se asocia con la heterogeneidad alélica, aunque la correlación con el tipo de mutación o el segmento afectado de la clatrina no está bien establecida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">1,4</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, describimos un caso clínico con una nueva variante patogénica del gen <span class="elsevierStyleItalic">CLTC</span>, siendo el primero hasta nuestro conocimiento, que cursa además con heterotopías periventriculares, lo que contribuye a ampliar aún más el espectro clínico de las mutaciones de este gen y su relación con las alteraciones de la migración neuronal.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Financiación</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no haber recibido financiación para la realización de este trabajo.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Financiación" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1205 "Ancho" => 905 "Tamanyo" => 194448 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fenotipo de la paciente a la edad de 11 años. Cara discretamente alargada, fisuras palpebrales largas, hipoplasia medio-facial, filtro profundo y punta bulbosa de la nariz.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1018 "Ancho" => 905 "Tamanyo" => 74609 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Resonancia magnética cerebral a la edad de 5 años. Corte axial en T2. 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| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 9 | 1 | 10 |
| 2024 Octubre | 59 | 2 | 61 |
| 2024 Septiembre | 72 | 5 | 77 |
| 2024 Agosto | 55 | 18 | 73 |
| 2024 Julio | 68 | 4 | 72 |
| 2024 Junio | 68 | 8 | 76 |
| 2024 Mayo | 69 | 4 | 73 |
| 2024 Abril | 46 | 4 | 50 |
| 2024 Marzo | 76 | 4 | 80 |
| 2024 Febrero | 103 | 9 | 112 |
| 2024 Enero | 93 | 5 | 98 |
| 2023 Diciembre | 79 | 13 | 92 |
| 2023 Noviembre | 96 | 14 | 110 |
| 2023 Octubre | 118 | 5 | 123 |
| 2023 Septiembre | 93 | 2 | 95 |
| 2023 Agosto | 52 | 7 | 59 |
| 2023 Julio | 77 | 4 | 81 |
| 2023 Junio | 69 | 4 | 73 |
| 2023 Mayo | 94 | 4 | 98 |
| 2023 Abril | 86 | 3 | 89 |
| 2023 Marzo | 85 | 3 | 88 |
| 2023 Febrero | 44 | 7 | 51 |
| 2023 Enero | 59 | 4 | 63 |
| 2022 Diciembre | 36 | 5 | 41 |
| 2022 Noviembre | 83 | 4 | 87 |
| 2022 Octubre | 36 | 10 | 46 |
| 2022 Septiembre | 38 | 8 | 46 |
| 2022 Agosto | 47 | 10 | 57 |
| 2022 Julio | 30 | 10 | 40 |
| 2022 Junio | 38 | 11 | 49 |
| 2022 Mayo | 47 | 13 | 60 |
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| 2022 Marzo | 40 | 13 | 53 |
| 2022 Febrero | 36 | 7 | 43 |
| 2022 Enero | 41 | 7 | 48 |
| 2021 Diciembre | 38 | 8 | 46 |
| 2021 Noviembre | 28 | 17 | 45 |
| 2021 Octubre | 59 | 8 | 67 |
| 2021 Septiembre | 34 | 7 | 41 |
| 2021 Agosto | 43 | 9 | 52 |
| 2021 Julio | 27 | 13 | 40 |
| 2021 Junio | 33 | 8 | 41 |
| 2021 Mayo | 59 | 19 | 78 |
| 2021 Abril | 79 | 17 | 96 |
| 2021 Marzo | 51 | 9 | 60 |
| 2021 Febrero | 22 | 17 | 39 |
| 2021 Enero | 7 | 14 | 21 |
| 2020 Diciembre | 6 | 9 | 15 |
| 2020 Noviembre | 3 | 10 | 13 |
| 2020 Octubre | 4 | 11 | 15 |
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