Estado actual y perspectivas futuras en el manejo de la hipertensión intracraneal posterior a traumatismo craneoencefálico: craniectomía descompresiva, hipotermia terapéutica y barbitúricos

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El objetivo principal de la monitorización y manejo de la presión intracraneal (PIC) es permitir la detección oportuna de lesiones cerebrales secundarias y optimizar las intervenciones terapéuticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">4</a>. La PIC y la presión de perfusión cerebral son importantes factores contribuyentes al desarrollo de lesiones cerebrales secundarias y han sido asociados con la isquemia cerebral observada posterior a la lesión cerebral primaria, por lo cual influyen de manera importante en el pronóstico neurológico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310">5–7</a>.Las más recientes guías de la «Brain Trauma Foundation» (BTF) recomiendan disminuir la PIC posterior a TCE, cuando los niveles se elevan por encima de 22mmHg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">8</a>. Las terapias de disminución de la PIC generalmente se administran utilizando un enfoque progresivo, reservando el uso de opciones más agresivas para los casos sin respuesta a intervenciones de primer nivel, o de HTIC refractaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">9</a>. Este enfoque escalonado es generalmente empírico e incluye estrategias como la sedación y analgesia, agentes hiperosmolares, drenaje de líquido cefalorraquídeo, hipocarbia inducida, barbitúricos, modulación de la temperatura y la cirugía descompresiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">10</a>.La información sobre con qué frecuencia no se logra controlar la PIC mediante medidas de primer nivel, así como con qué frecuencia es necesario escalar las modalidades de tratamiento es escasa en la literatura<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340">11,12</a>. Recientemente se ha descrito una asociación con un pronóstico neurológico desfavorable y un aumento en la mortalidad en pacientes que requieren de intervenciones más agresivas para el manejo de la PIC; sin embargo, estas medidas solo son necesarias en una minoría de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">12</a>.La utilidad de los umbrales tradicionales para el manejo de la PIC ha sido debatida recientemente, el ensayo clínico aleatorizado (ECA) BEST-TRIP realizado en Sudamérica, no encontró diferencias en los resultados neurológicos al comparar el tratamiento guiado por PIC con el tratamiento guiado solamente por estudios de imagen y exploración neurológica, concluyendo que la atención enfocada en mantener la PIC a 20mmHg o menos no es superior a la atención basada en imágenes y examen clínico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">13</a>. Sin embargo, el consenso actual sobre esta conclusión es que este ensayo no probó realmente el valor de monitorizar la PIC, sino la eficacia de manejar la HTIC mediante 2 métodos distintos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">14</a>. El impacto principal de BEST-TRIP ha sido promover un mayor número de investigaciones enfocadas en comprender el perfil clínico de los pacientes con TCE grave y qué tipo específico de pacientes podría beneficiarse de la monitorización de la PIC, argumentando la necesidad de un enfoque más integral e individualizado para estudios futuros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360">15,16</a>.El potencial valor terapéutico de las intervenciones más agresivas para la HTIC, así como el momento adecuado para su uso, se ha debatido constantemente. En esta revisión, discutiremos las principales opciones terapéuticas para la HTIC refractaria posterior a un TCE grave, nuestro enfoque será describir el rol actual y las perspectivas a futuro de la craniectomía descompresiva (CD), hipotermia terapéutica (HT) y los barbitúricos.Craniectomía descompresivaExiste evidencia importante que respalda a la CD como una terapia efectiva para controlar la PIC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370">17–23</a>. La CD se puede dividir en dos tipos; primaria y secundaria, la CD primaria se describe como una intervención profiláctica para prevenir el potencial daño causado por el edema cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">20</a>. La CD secundaria se lleva a cabo principalmente como una terapia de último nivel en casos refractarios al tratamiento médico, sin embargo, también ha sido utilizada, aunque en menor medida, de manera prematura en individuos con períodos menos sostenidos de HTIC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">20</a>.Recientemente, 2 ECA, DECRA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">21</a> y RESCUEicp<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">22</a>, evaluaron el papel de la CD para el tratamiento de la HTIC posterior al TCE grave. Sus contrastantes resultados han sido objeto de debate sobre el momento óptimo y los efectos a largo plazo de la CD en el contexto de un TCE.DECRA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">21</a> reportado en 2011, asignó aleatoriamente adultos con TCE a una CD bifrontal o manejo médico estandarizado, en cuanto los pacientes desarrollaran HTIC refractaria a terapias de primer nivel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">21</a>. La descompresión quirúrgica se asoció con una PIC promedio más baja comparada con el tratamiento médico, además de una menor estancia en la unidad de cuidados intensivos. La mortalidad fue similar en los 2 grupos, sin embargo, un pronóstico neurológico desfavorable fue más común en el grupo quirúrgico comparado con el grupo de tratamiento médico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">21</a>.Este estudio ha sido criticado por distintas razones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">23</a>; primero, los criterios utilizados (PIC> 20mmHg durante> 15 min en un lapso de 1h y la resistencia únicamente a intervenciones de primer nivel) han sido considerados como insuficientes para indicar una intervención quirúrgica. En segundo lugar, el estudio excluyó a pacientes con masas intracraneales. Finalmente, la elección de la técnica quirúrgica (CD bifrontal) se ha considerado inapropiada por diferentes autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340">11,23</a>. A pesar de estas críticas, los resultados de DECRA son de gran relevancia, ya que proporciona evidencia convincente de que la CD bifrontal «neuroprotectora» indicada tempranamente no es superior al tratamiento médico para el TCE grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">24</a>.Más recientemente, se publicó RESCUEicp. En este estudio, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a CD, en este caso, hemicraniectomía o craniectomía bifrontal o a tratamiento médico estandarizado, solo en casos en los que la PIC superara los 25mmHg durante al menos 1h hasta 12h y fuera refractaria a intervenciones de primero y segundo nivel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">22</a>.De manera similar a DECRA, la CD se asoció con una reducción en la PIC en comparación con el manejo médico. Sin embargo, RESCUEicp encontró que la CD disminuyó significativamente la mortalidad en comparación al tratamiento médico; aunque este beneficio se vio acompañado de tasas más altas de discapacidad severa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">22</a>. El estudio estimó que solo el 36% de los sobrevivientes a la CD tuvieron resultados neurológicos favorables a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">22</a>.Entre algunas limitaciones identificadas en RESCUEicp se encuentran el no haber realizado un análisis en base a los diferentes tipos de cirugías realizadas. Además, de presentar una proporción relativamente alta de pacientes (37%) entrecruzados del grupo de tratamiento médico al grupo quirúrgico debido al fracaso de la terapia médica para controlar la PIC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340">11,22</a>.Los resultados contrastantes observados entre DECRA y RESCUEicp pueden atribuirse a diferencias en su hipótesis, así como sus distintos criterios de inclusión/exclusión y protocolos terapéuticos. RESCUEicp tuvo como objetivo evaluar a la CD como un tratamiento de último nivel o de rescate, mientras que DECRA tuvo como objetivo evaluar a la CD como una opción más temprana. Si comparamos ambos ensayos, RESCUEicp incluyó pacientes con un umbral de PIC más alto y solo después de la resistencia a niveles terapéuticos más agresivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">25</a>.Una crítica importante con respecto RESCUEicp ha sido la definición de resultado neurológico favorable utilizada, en el que la «discapacidad superior severa» fue considerada como favorable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">22</a>. Esto parece respaldar el uso de la CD en el contexto de un TCE grave, sin embargo, plantea algunos problemas éticos importantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">26</a>. Primero, para justificar este cambio en la dicotomía tradicional de los resultados, los investigadores han preguntado a los sobrevivientes con discapacidad severa si lamentan haberse sometido al procedimiento y si, en retrospectiva, hubieran aceptado participar si existiera la posibilidad de saber el resultado final previo a realizar la cirugía. Estos estudios han demostrado un alto nivel de «consentimiento retrospectivo» y apoyan la categorización de la «discapacidad superior severa» como aceptable, sin embargo, una interpretación alterna es que estos pacientes se han adaptado a un nivel de discapacidad neurológica que anteriormente habrían considerado como inaceptable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415">26-28</a>, y además podría existir otro tipo de pacientes en los que el nivel de discapacidad sería inaceptable desde la discusión inicial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">28</a>. Los resultados de DECRA y RESCUEicp exaltan nuestra responsabilidad ética con los pacientes que expresan de manera definitiva que considerarán inaceptable sobrevivir con una discapacidad severa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">26</a>.Posterior a la conclusión de estos estudios, se debería utilizar un enfoque más holístico y basado en evidencia al manejar la HTIC en el TCE grave. A pesar de la información disponible, siguen existiendo muchas preguntas importantes por responder, la evidencia parece mostrar que la CD como una medida de último nivel puede reducir la mortalidad, sin embargo, esto se acompaña de un alto costo en cuanto a la independencia del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">29</a>. La decisión de realizar o no realizar un CD siempre será un desafío, por lo tanto, una combinación de la información de estos dos estudios podría ser útil para generar una discusión centrada en el paciente con respecto a expectativas y resultados realistas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">27</a>.Las guías más recientes del «BTF» no recomiendan la CD bifrontal en pacientes con TCE grave con lesión difusa y elevación de la PIC a valores superiores a los 20mmHg durante más de 15 min dentro de un período de 1 hora refractarios a las terapias de primer nivel, sin embargo, esta recomendación se realizó antes de la publicación de RESCUEicp y aún no existe una actualización<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">8</a>.Ambos estudios llegaron a la conclusión de que el tratamiento dirigido por PIC no mejora los resultados a largo plazo, sin embargo, la pregunta sigue siendo si existe un subconjunto de pacientes que obtienen beneficios de la descompresión quirúrgica. Es en este sentido que la utilización de la monitorización multimodal (MMM) puede ser útil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">26</a>, los modelos que integran diferentes variables fisiológicas han mostrado una mayor capacidad predictiva que los umbrales de PIC tradicionales, estos métodos podrían utilizarse en la toma de decisiones y podrían proporcionar información específica e individualizada a los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435">30–32</a>.Hipotermia terapéuticaLa HT ha sido considerada como una estrategia de tratamiento atractiva para el TCE grave, ya que confiere diversos beneficios teóricos, incluida la capacidad de reducir la PIC, aumentar la presión de perfusión cerebral, reducir el consumo de oxígeno cerebral, reducir las concentraciones de neurotransmisores excitatorios y mediadores inflamatorios, además de posiblemente mantener la integridad de la barrera hematoencefálica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">33</a>. Los estudios animales utilizando esta modalidad mostraron resultados prometedores, sin embargo, esto no se mantuvo en estudios clínicos posteriores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450">33–35</a>.Los ECA en HT se han abordado de dos maneras: HT a corto y largo plazo. En 2001, el estudio NABIS:H<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">36</a> evaluó la HT a corto plazo como una posible estrategia neuroprotectora, los pacientes iniciaron tratamiento de HT dentro de las primeras 6 h posteriores al TCE y se mantuvo por un periodo de 48h. Este ensayo no encontró diferencias entre los grupos hipotérmico y normotérmico, una de sus críticas importantes se debió a diferencias significativas en las tasas de éxito entre los diferentes centros participantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465">36,37</a>. Subsecuentemente, NABIS: H-II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">38</a> intentó trabajar en las críticas a NABIS:H, por lo cual se limitó la participación a centros especializados y con experiencia en HT. En este estudio, los pacientes se sometieron a HT dentro de las primeras 2,5h posteriores al TCE y de igual manera se mantuvo durante 48h. El estudio fue finalizado anticipadamente ya que no hubo diferencias entre los grupos hipotérmico y normotérmico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">38</a>. Además, se encontró que el grupo de HT mostró niveles de PIC más altos que el grupo normotérmico, se ha teorizado que esto podría deberse a un «rebote» en la PIC debido a la corta duración de la HT.Adicionalmente, en un análisis de subgrupos se encontró que la HT podría ser de utilidad en pacientes con hematomas intracerebrales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">38</a>, este hecho está bajo estudio en el ECA HOPES, el cual aún se encuentra activo.NABIS: H y NABIS: H-II sugieren que la HT a corto plazo no mejora el resultado neurológico, ni proporciona neuroprotección en el TCE grave, por lo tanto, para los estudios subsecuentes, la atención se enfocó en extender la duración de la HT más allá de 48 h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">37</a>.En el estudio Eurotherm 3235 publicado en 2015<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">39</a>, se enrolaron pacientes con HTIC resistente a intervenciones de primer nivel, incluso hasta 10 días después del TCE y fueron asignados a normotermia o HT, ambos grupos podían recibir medidas de segundo (manitol, soluciones hipertónicas, inotrópicos) o tercer nivel (barbitúricos o CD). La PIC fue similar en ambos grupos, sin embargo, un menor número de casos en el grupo de HT requirió terapias de segundo nivel, lo cual sugiere un mejor control de la PIC con el uso de HT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">40</a>. En un análisis interino se encontró que el grupo de HT presentó un mayor número de resultados neurológicos desfavorables, además de un incremento en la mortalidad, por lo tanto, se decidió detener el estudio anticipadamente. Sin embargo no sabe con certeza si este aumento en la proporción de casos desfavorables tuvo relación con la HT o si estuvo relacionado a el mayor tiempo de evolución de la refractariedad misma. Las críticas a este ensayo argumentaron que no se controló el uso de intervenciones de segundo y tercer nivel en ninguno de sus grupos, además de que no se estudió la efectividad de la HT en casos con HTIC refractaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450">33,41,42</a>.También en 2015, se publicó B-HYPO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">43</a> en el que, del mismo modo, los pacientes se aleatorizaron a normotermia o HT posterior a un TCE severo. Este ensayo se distinguió por prolongar el tiempo de exposición a HT hasta al menos 72h. El ECA se detuvo anticipadamente debido a un bajo reclutamiento y no se encontraron diferencias significativas en los resultados neurológicos o la mortalidad entre los 2 grupos, concluyendo que la HT prolongada no mejora la mortalidad posterior a un TCE severo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">43</a>.Finalmente, POLAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">44</a> publicado en 2018, tuvo como objetivo determinar si la HT aplicada de manera profiláctica, temprana y sostenida (3 a 7 días) mejora el pronóstico neurológico a largo plazo. Este estudio concluyó que la HT profiláctica no mejoró el pronóstico neurológico a los 6 meses en comparación con la normotermia. Del mismo modo, el ensayo LTH-1, que aún se encuentra en desarrollo, tiene como objetivo determinar si la HT prolongada durante 5 a 14 días resulta en un mejor pronóstico a los 6 meses. La hipótesis central de este estudio es que, con períodos más prolongados de HT, el edema citotóxico y las cascadas de neurotoxicidad intracelulares podrían atenuarse<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460">35,45</a>.Las guías más recientes de la BTF en 2017, no recomiendan el uso de HT profiláctica temprana (dentro de las primeras 2,5h), a corto plazo (48h después de la lesión) para mejorar el pronóstico neurológico en pacientes con TCE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">8</a>, sin embargo, no ofrecen orientación sobre el uso de HT en casos con HTIC refractaria. Su publicación fue previa a la finalización de los estudios POLAR y LTH-1 y aún no se cuenta con una actualización.Estos ensayos demuestran diferencias metodológicas importantes y no necesariamente proporcionan un mensaje unificado en contra del uso de la HT. Sin embargo, está claro que la producción de evidencia que recomiende la aplicación de HT temprana ha fallado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">40</a>. Actualmente, la HT no debería tener ningún rol de manera profiláctica o en pacientes con HTIC manejable con medidas de primer o segundo nivel, a menos que sea dentro del contexto de un ECA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">40</a>. En base a la evidencia actual, el uso de HT debe reservarse para casos en los que quedan pocas alternativas, como terapia de rescate y de último nivel, siendo esta la única indicación potencial para la HT hasta que tengamos los resultados del ensayo clínico aún en curso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">40</a>.BarbitúricosSe han propuesto distintos mecanismos para explicar los efectos terapéuticos de los barbitúricos en el contexto de un TCE grave. Los barbitúricos deprimen el consumo de oxígeno cerebral, reduciendo el flujo sanguíneo cerebral y causando una disminución proporcional de la PIC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">46</a>. Además de disminuir la PIC, se ha reportado una reducción de los aminoácidos excitatorios, lo que podría disminuir la neuroexcitoxicidad en el TCE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">47</a>, así como un aumento en la oxigenación parcial del tejido cerebral (PbtO2) con el uso de pentobarbital<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525">48-50</a>.Se han publicado 4 ECA evaluando el uso de barbitúricos para controlar la PIC posterior a un TCE grave en adultos. En 1984 Schwartz et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">51</a>, reportaron un ensayo multicéntrico enfocado en comparar la efectividad del pentobarbital y el manitol para reducir la PIC, se incluyeron 59 pacientes con TCE grave y HTIC. En este ensayo, se administró pentobarbital lo antes posible posterior al desarrollo de HTIC. Los autores encontraron que la efectividad del pentobarbital para disminuir la PIC fue inferior a la del manitol, además no hubo diferencias significativas en la mortalidad al comparar ambos grupos después de un año<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">51</a>.Ward et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">52</a>, publicaron un ensayo similar evaluando el posible efecto neuroprotector de los barbitúricos al utilizarlos de manera temprana. Se aleatorizaron 53 pacientes con TCE que presentaran evidencia de hematoma intracraneal y con indicación de descompresión quirúrgica o cuya mejor respuesta motora fuera una postura anormal, a un grupo control o un grupo de pentobarbital. La HTIC se manejó con hiperventilación, drenaje de líquido cefalorraquídeo y manitol en todos los sujetos. En el grupo experimental, se administró el pentobarbital lo antes posible e independientemente del valor de la PIC. No se encontraron diferencias significativas en cuanto al control de la PIC, la duración de la HTIC o la respuesta al tratamiento entre ambos grupos. No se identificaron diferencias en la mortalidad después de un año, además, el grupo con barbitúricos presentó una mayor tasa de hipotensión y sepsis. Concluyendo en contra del uso profiláctico de pentobarbital para TCE grave, sin embargo, su uso podría ser necesario como último recurso una vez que otros métodos de reducción de la PIC hayan fallado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">52</a>.Posteriormente, Eisenberg et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">53</a> reportaron un ECA evaluando la efectividad de los barbitúricos exclusivamente en casos de HTIC refractaria a medidas de primer nivel. Se aleatorizaron 73 pacientes con HTIC refractaria después de una TCE grave a un grupo de control (medidas convencionales) o un grupo de barbitúricos (medidas convencionales y pentobarbital). Los resultados demostraron beneficios en cuanto al control de la PIC para aquellos tratados con pentobarbital, sin embargo, de todos los pacientes elegibles para aleatorización, solo el 12% cumplió con el umbral necesario de PIC para ser aleatorizados, por lo que los autores concluyeron que el pentobarbital puede ser efectivo cuando el resto de los métodos han fallado, sin embargo, solo es indicado para un subconjunto específico de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">53</a>.En 2008, Pérez-Bárcena et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">54</a> compararon los efectos del pentobarbital y tiopental para disminuir la PIC. Se aleatorizaron 44 sujetos con TCE grave e HTIC para recibir pentobarbital o tiopental en casos donde las medidas de primer nivel fallaron. Se logró controlar la PIC adecuadamente en 18% y 50% de los pacientes para el grupo de pentobarbital y tiopental, respectivamente. Los autores concluyeron que el tiopental parece ser más efectivo que el pentobarbital para controlar la HTIC refractaria, sin embargo, sugieren precaución al interpretar los resultados, ya que se encontraron diferencias en las características basales de los estudios de imagen entre ambos grupos, así como diferencias significativas en las dosis utilizadas entre los grupos, además el estudio no contaba con la potencia estadística necesaria para detectar diferencias en los resultados neurológicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">55</a>.Cochrane realizó una revisión sistemática de los ECA estudiando los barbitúricos como parte del tratamiento para el TCE grave, la cual se ha actualizado periódicamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">56</a>. Su última publicación en 2012 concluye que no existe evidencia suficiente para comprobar la utilidad de los barbitúricos en el TCE grave. Los barbitúricos son causa de hipotensión en uno de cada 4 pacientes, lo cual compensa cualquier efecto de disminución en la PIC56. Actualmente, la BTF recomienda la administración de altas dosis de barbitúricos exclusivamente en casos de HTIC refractaria al tratamiento médico y quirúrgico máximo y en contra de su uso como agentes profilácticos. Además, se enfatiza la importancia de la estabilidad hemodinámica antes y durante la terapia con barbitúricos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">8</a>.Un reciente estudio retrospectivo analizó el uso de barbitúricos en pacientes con TCE en 13 centros europeos y encontró un uso de barbitúricos en menos del 20% de los pacientes, dentro de los cuales solo el 6% recibió dosis altas. El uso de barbitúricos en dosis altas se asoció con una disminución en la PIC, pero también causó inestabilidad hemodinámica, además, no se encontraron diferencias significativas en el pronóstico a largo plazo al comparar los grupos de barbitúricos y controles57.Un aspecto importante a considerar en la evaluación de los barbitúricos y su aplicación para el tratamiento del TCE deberían ser las diferencias observadas en su capacidad para disminuir la PIC en base a las características individuales del paciente, así como al tipo de lesión y el momento de administración. Cormio et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">46</a> reportaron que un 15% de los pacientes en su cohorte tratados con barbitúricos no respondieron al tratamiento y un 40% solo respondieron parcialmente, una posible explicación para esto puede ser la amplia variación en el metabolismo cerebral entre pacientes y distintas regiones cerebrales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">46</a>. Además, se han descrito diferencias importantes en la oxigenación cerebral posterior a la administración de pentobarbital, aunque generalmente se observa un incremento del PbtO2, ciertos pacientes, con una fisiología cerebral más comprometida, podrían desarrollar una respuesta inversa y presentar una disminución del PbtO2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">50</a>.El MMM mediante la incorporación de variables como el índice de reactividad de presión, el PbtO2 y el metabolismo cerebral puede ser una herramienta valiosa en la evaluación del tratamiento con barbitúricos y podría ayudar a determinar cómo responden los diferentes perfiles hemodinámicos, fisiopatológicos y cerebrales a la terapia con barbitúricos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520">47,49</a>,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">50</a>. Sin embargo actualmente, no todos los centros cuentan con las más optimas pruebas y equipos de MMM.ConclusiónAunque todavía existen preguntas importantes por responder con respecto a estas 3 modalidades de tratamiento, la evidencia se inclina en contra de su uso como terapia profiláctica o neuroprotectora administrada de manera temprana. En el caso de la CD, sabemos que la mortalidad puede disminuir al utilizarse como terapia de último nivel, sin embargo, este beneficio ocurre a expensas de un incremento en el riesgo de discapacidad severa, por lo tanto, la CD no se considera apropiado. En el caso de la HT se puede llegar a una conclusión similar a partir de la evidencia presentada. Es evidente que el uso temprano de la HT no resulta en beneficios, ni disminuye la mortalidad. Actualmente, la HT no debe tener ningún papel en el manejo del TCE, aunque podría ser potencialmente útil cuando se reserva para casos de HTIC refractaria o como la última opción del enfoque progresivo en el manejo del TCE grave<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475">38,40</a>.Los barbitúricos tienen un papel importante como terapia de rescate para reducir la PIC, sin embargo, debido al alto número de efectos secundarios y la inestabilidad hemodinámica asociada a estos, las guías actuales recomiendan limitar su uso solo para casos refractarios, lo cual ha disminuido su uso globalmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">8</a>,57. El último ECA evaluando la eficacia general de los barbitúricos fue realizado hace más de 25 años, por lo que ensayos adicionales para evaluar los efectos que estos tienen sobre la mortalidad y la calidad de vida podrían ser útiles, especialmente después de los últimos resultados observados con la CD e HT. Un enfoque más sofisticado que incluya el análisis de diferentes variables fisiológicas podría ayudar a explicar las diferentes respuestas entre tipos específicos de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515">46,50,57</a>.Es importante mencionar que estas modalidades no deben ser ignoradas ya que el número de terapias disponibles para la HTIC y el manejo del TCE grave siguen siendo limitadas. En general, creemos que, según la evidencia disponible en la actualidad, estas modalidades deberían permanecer únicamente como terapias de rescate y su uso clínico debería limitarse a pacientes sin respuesta al resto de las opciones disponibles. Una lección importante de estos ECA es que los umbrales tradicionalmente utilizados para la monitorización de la PIC deben ser reconsiderados, además el desarrollo e integración de diferentes variables fisiológicas a través del MMM es de suma importancia para el futuro estudio del manejo de la HTIC y el TCE grave.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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Tradicionalmente, las terapias para disminuir la presión intracraneal se administran utilizando un enfoque progresivo, reservando el uso de opciones más agresivas para los casos sin respuesta a intervenciones de primer nivel, o de hipertensión intracraneal refractaria. DesarrolloEl valor terapéutico de las intervenciones de rescate para la hipertensión intracraneal, así como el momento adecuado para su uso ha sido debatido constantemente en la literatura. En esta revisión, discutiremos las principales opciones de tratamiento para la hipertensión intracraneal refractaria posterior a un traumatismo craneoencefálico grave en adultos. Tenemos la intención de llevar a cabo una revisión en profundidad de los ensayos controlados aleatorios más representativos sobre las diferentes intervenciones terapéuticas de rescate, incluyendo la craniectomía descompresiva, hipotermia terapéutica y barbitúricos. Además, discutiremos las perspectivas futuras de estas opciones de tratamiento. ConclusionesLa evidencia parece mostrar que se puede reducir la mortalidad al utilizar estas intervenciones de rescate como terapia de último nivel, sin embargo, este beneficio viene acompañado de una discapacidad severa. La decisión de realizar o no estas intervenciones debe ser individualizada y centrada en el paciente. El desarrollo e integración de diferentes variables fisiológicas a través de monitorización multimodal es de suma importancia para poder proporcionar información pronóstica más sólida a los pacientes que enfrentan este tipo de decisiones." 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In this review, we discuss the main management options for refractory intracranial hypertension after severe traumatic brain injury in adults. We intend to conduct an in-depth revision of the most representative randomised controlled trials on the different rescue treatments, including decompressive craniectomy, therapeutic hypothermia, and barbiturates. We also discuss future perspectives for these management options. ConclusionsThe available evidence appears to show that mortality can be reduced when rescue interventions are used as last-tier therapy; however, this benefit comes at the cost of severe disability. The decision of whether to perform these interventions should always be patient-centred and made on an individual basis. The development and integration of different physiological variables through multimodality monitoring is of the utmost importance to provide more robust prognostic information to patients facing these challenging decisions." 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Current status and outlook for the management of intracranial hypertension after traumatic brain injury: decompressive craniectomy, therapeutic hypothermia, and barbiturates

C.E. Escamilla-Ocañasa,

Autor para correspondencia

ceescami@bcm.edu

Autor para correspondencia.

, N. Albores-Ibarrab

a Department of Neurology, Division of Vascular Neurology and Neurocritical Care, Baylor College of Medicine, Houston, TX, EE. UU.

b División de Ciencias de la Salud, Universidad de Monterrey, San Pedro Garza García, Nuevo León, México

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por lo cual influyen de manera importante en el pron&#243;stico neurol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">5&#8211;7</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las m&#225;s recientes gu&#237;as de la &#171;Brain Trauma Foundation&#187; &#40;BTF&#41; recomiendan disminuir la PIC posterior a TCE&#44; cuando los niveles se elevan por encima de 22<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Las terapias de disminuci&#243;n de la PIC generalmente se administran utilizando un enfoque progresivo&#44; reservando el uso de opciones m&#225;s agresivas para los casos sin respuesta a intervenciones de primer nivel&#44; o de HTIC refractaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Este enfoque escalonado es generalmente emp&#237;rico e incluye estrategias como la sedaci&#243;n y analgesia&#44; agentes hiperosmolares&#44; drenaje de l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo&#44; hipocarbia inducida&#44; barbit&#250;ricos&#44; modulaci&#243;n de la temperatura y la cirug&#237;a descompresiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La informaci&#243;n sobre con qu&#233; frecuencia no se logra controlar la PIC mediante medidas de primer nivel&#44; as&#237; como con qu&#233; frecuencia es necesario escalar las modalidades de tratamiento es escasa en la literatura<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; Recientemente se ha descrito una asociaci&#243;n con un pron&#243;stico neurol&#243;gico desfavorable y un aumento en la mortalidad en pacientes que requieren de intervenciones m&#225;s agresivas para el manejo de la PIC&#59; sin embargo&#44; estas medidas solo son necesarias en una minor&#237;a de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilidad de los umbrales tradicionales para el manejo de la PIC ha sido debatida recientemente&#44; el ensayo cl&#237;nico aleatorizado &#40;ECA&#41; BEST-TRIP realizado en Sudam&#233;rica&#44; no encontr&#243; diferencias en los resultados neurol&#243;gicos al comparar el tratamiento guiado por PIC con el tratamiento guiado solamente por estudios de imagen y exploraci&#243;n neurol&#243;gica&#44; concluyendo que la atenci&#243;n enfocada en mantener la PIC a 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg o menos no es superior a la atenci&#243;n basada en im&#225;genes y examen cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el consenso actual sobre esta conclusi&#243;n es que este ensayo no prob&#243; realmente el valor de monitorizar la PIC&#44; sino la eficacia de manejar la HTIC mediante 2 m&#233;todos distintos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; El impacto principal de BEST-TRIP ha sido promover un mayor n&#250;mero de investigaciones enfocadas en comprender el perfil cl&#237;nico de los pacientes con TCE grave y qu&#233; tipo espec&#237;fico de pacientes podr&#237;a beneficiarse de la monitorizaci&#243;n de la PIC&#44; argumentando la necesidad de un enfoque m&#225;s integral e individualizado para estudios futuros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El potencial valor terap&#233;utico de las intervenciones m&#225;s agresivas para la HTIC&#44; as&#237; como el momento adecuado para su uso&#44; se ha debatido constantemente&#46; En esta revisi&#243;n&#44; discutiremos las principales opciones terap&#233;uticas para la HTIC refractaria posterior a un TCE grave&#44; nuestro enfoque ser&#225; describir el rol actual y las perspectivas a futuro de la craniectom&#237;a descompresiva &#40;CD&#41;&#44; hipotermia terap&#233;utica &#40;HT&#41; y los barbit&#250;ricos&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Craniectom&#237;a descompresiva</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe evidencia importante que respalda a la CD como una terapia efectiva para controlar la PIC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">17&#8211;23</span></a>&#46; La CD se puede dividir en dos tipos&#59; primaria y secundaria&#44; la CD primaria se describe como una intervenci&#243;n profil&#225;ctica para prevenir el potencial da&#241;o causado por el edema cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; La CD secundaria se lleva a cabo principalmente como una terapia de &#250;ltimo nivel en casos refractarios al tratamiento m&#233;dico&#44; sin embargo&#44; tambi&#233;n ha sido utilizada&#44; aunque en menor medida&#44; de manera prematura en individuos con per&#237;odos menos sostenidos de HTIC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; 2 ECA&#44; DECRA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> y RESCUEicp<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; evaluaron el papel de la CD para el tratamiento de la HTIC posterior al TCE grave&#46; Sus contrastantes resultados han sido objeto de debate sobre el momento &#243;ptimo y los efectos a largo plazo de la CD en el contexto de un TCE&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">DECRA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> reportado en 2011&#44; asign&#243; aleatoriamente adultos con TCE a una CD bifrontal o manejo m&#233;dico estandarizado&#44; en cuanto los pacientes desarrollaran HTIC refractaria a terapias de primer nivel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; La descompresi&#243;n quir&#250;rgica se asoci&#243; con una PIC promedio m&#225;s baja comparada con el tratamiento m&#233;dico&#44; adem&#225;s de una menor estancia en la unidad de cuidados intensivos&#46; La mortalidad fue similar en los 2 grupos&#44; sin embargo&#44; un pron&#243;stico neurol&#243;gico desfavorable fue m&#225;s com&#250;n en el grupo quir&#250;rgico comparado con el grupo de tratamiento m&#233;dico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio ha sido criticado por distintas razones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#59; primero&#44; los criterios utilizados &#40;PIC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg durante<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 15 min en un lapso de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h y la resistencia &#250;nicamente a intervenciones de primer nivel&#41; han sido considerados como insuficientes para indicar una intervenci&#243;n quir&#250;rgica&#46; En segundo lugar&#44; el estudio excluy&#243; a pacientes con masas intracraneales&#46; Finalmente&#44; la elecci&#243;n de la t&#233;cnica quir&#250;rgica &#40;CD bifrontal&#41; se ha considerado inapropiada por diferentes autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;23</span></a>&#46; A pesar de estas cr&#237;ticas&#44; los resultados de DECRA son de gran relevancia&#44; ya que proporciona evidencia convincente de que la CD bifrontal &#171;neuroprotectora&#187; indicada tempranamente no es superior al tratamiento m&#233;dico para el TCE grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#225;s recientemente&#44; se public&#243; RESCUEicp&#46; En este estudio&#44; los pacientes fueron asignados aleatoriamente a CD&#44; en este caso&#44; hemicraniectom&#237;a o craniectom&#237;a bifrontal o a tratamiento m&#233;dico estandarizado&#44; solo en casos en los que la PIC superara los 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg durante al menos 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h hasta 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h y fuera refractaria a intervenciones de primero y segundo nivel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De manera similar a DECRA&#44; la CD se asoci&#243; con una reducci&#243;n en la PIC en comparaci&#243;n con el manejo m&#233;dico&#46; Sin embargo&#44; RESCUEicp encontr&#243; que la CD disminuy&#243; significativamente la mortalidad en comparaci&#243;n al tratamiento m&#233;dico&#59; aunque este beneficio se vio acompa&#241;ado de tasas m&#225;s altas de discapacidad severa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; El estudio estim&#243; que solo el 36&#37; de los sobrevivientes a la CD tuvieron resultados neurol&#243;gicos favorables a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre algunas limitaciones identificadas en RESCUEicp se encuentran el no haber realizado un an&#225;lisis en base a los diferentes tipos de cirug&#237;as realizadas&#46; Adem&#225;s&#44; de presentar una proporci&#243;n relativamente alta de pacientes &#40;37&#37;&#41; entrecruzados del grupo de tratamiento m&#233;dico al grupo quir&#250;rgico debido al fracaso de la terapia m&#233;dica para controlar la PIC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;22</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados contrastantes observados entre DECRA y RESCUEicp pueden atribuirse a diferencias en su hip&#243;tesis&#44; as&#237; como sus distintos criterios de inclusi&#243;n&#47;exclusi&#243;n y protocolos terap&#233;uticos&#46; RESCUEicp tuvo como objetivo evaluar a la CD como un tratamiento de &#250;ltimo nivel o de rescate&#44; mientras que DECRA tuvo como objetivo evaluar a la CD como una opci&#243;n m&#225;s temprana&#46; Si comparamos ambos ensayos&#44; RESCUEicp incluy&#243; pacientes con un umbral de PIC m&#225;s alto y solo despu&#233;s de la resistencia a niveles terap&#233;uticos m&#225;s agresivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una cr&#237;tica importante con respecto RESCUEicp ha sido la definici&#243;n de resultado neurol&#243;gico favorable utilizada&#44; en el que la &#171;discapacidad superior severa&#187; fue considerada como favorable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Esto parece respaldar el uso de la CD en el contexto de un TCE grave&#44; sin embargo&#44; plantea algunos problemas &#233;ticos importantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Primero&#44; para justificar este cambio en la dicotom&#237;a tradicional de los resultados&#44; los investigadores han preguntado a los sobrevivientes con discapacidad severa si lamentan haberse sometido al procedimiento y si&#44; en retrospectiva&#44; hubieran aceptado participar si existiera la posibilidad de saber el resultado final previo a realizar la cirug&#237;a&#46; Estos estudios han demostrado un alto nivel de &#171;consentimiento retrospectivo&#187; y apoyan la categorizaci&#243;n de la &#171;discapacidad superior severa&#187; como aceptable&#44; sin embargo&#44; una interpretaci&#243;n alterna es que estos pacientes se han adaptado a un nivel de discapacidad neurol&#243;gica que anteriormente habr&#237;an considerado como inaceptable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">26-28</span></a>&#44; y adem&#225;s podr&#237;a existir otro tipo de pacientes en los que el nivel de discapacidad ser&#237;a inaceptable desde la discusi&#243;n inicial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Los resultados de DECRA y RESCUEicp exaltan nuestra responsabilidad &#233;tica con los pacientes que expresan de manera definitiva que considerar&#225;n inaceptable sobrevivir con una discapacidad severa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posterior a la conclusi&#243;n de estos estudios&#44; se deber&#237;a utilizar un enfoque m&#225;s hol&#237;stico y basado en evidencia al manejar la HTIC en el TCE grave&#46; A pesar de la informaci&#243;n disponible&#44; siguen existiendo muchas preguntas importantes por responder&#44; la evidencia parece mostrar que la CD como una medida de &#250;ltimo nivel puede reducir la mortalidad&#44; sin embargo&#44; esto se acompa&#241;a de un alto costo en cuanto a la independencia del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; La decisi&#243;n de realizar o no realizar un CD siempre ser&#225; un desaf&#237;o&#44; por lo tanto&#44; una combinaci&#243;n de la informaci&#243;n de estos dos estudios podr&#237;a ser &#250;til para generar una discusi&#243;n centrada en el paciente con respecto a expectativas y resultados realistas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las gu&#237;as m&#225;s recientes del &#171;BTF&#187; no recomiendan la CD bifrontal en pacientes con TCE grave con lesi&#243;n difusa y elevaci&#243;n de la PIC a valores superiores a los 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg durante m&#225;s de 15 min dentro de un per&#237;odo de 1 hora refractarios a las terapias de primer nivel&#44; sin embargo&#44; esta recomendaci&#243;n se realiz&#243; antes de la publicaci&#243;n de RESCUEicp y a&#250;n no existe una actualizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ambos estudios llegaron a la conclusi&#243;n de que el tratamiento dirigido por PIC no mejora los resultados a largo plazo&#44; sin embargo&#44; la pregunta sigue siendo si existe un subconjunto de pacientes que obtienen beneficios de la descompresi&#243;n quir&#250;rgica&#46; Es en este sentido que la utilizaci&#243;n de la monitorizaci&#243;n multimodal &#40;MMM&#41; puede ser &#250;til<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; los modelos que integran diferentes variables fisiol&#243;gicas han mostrado una mayor capacidad predictiva que los umbrales de PIC tradicionales&#44; estos m&#233;todos podr&#237;an utilizarse en la toma de decisiones y podr&#237;an proporcionar informaci&#243;n espec&#237;fica e individualizada a los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">30&#8211;32</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Hipotermia terap&#233;utica</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La HT ha sido considerada como una estrategia de tratamiento atractiva para el TCE grave&#44; ya que confiere diversos beneficios te&#243;ricos&#44; incluida la capacidad de reducir la PIC&#44; aumentar la presi&#243;n de perfusi&#243;n cerebral&#44; reducir el consumo de ox&#237;geno cerebral&#44; reducir las concentraciones de neurotransmisores excitatorios y mediadores inflamatorios&#44; adem&#225;s de posiblemente mantener la integridad de la barrera hematoencef&#225;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Los estudios animales utilizando esta modalidad mostraron resultados prometedores&#44; sin embargo&#44; esto no se mantuvo en estudios cl&#237;nicos posteriores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">33&#8211;35</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ECA en HT se han abordado de dos maneras&#58; HT a corto y largo plazo&#46; En 2001&#44; el estudio NABIS&#58;H<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> evalu&#243; la HT a corto plazo como una posible estrategia neuroprotectora&#44; los pacientes iniciaron tratamiento de HT dentro de las primeras 6 h posteriores al TCE y se mantuvo por un periodo de 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46; Este ensayo no encontr&#243; diferencias entre los grupos hipot&#233;rmico y normot&#233;rmico&#44; una de sus cr&#237;ticas importantes se debi&#243; a diferencias significativas en las tasas de &#233;xito entre los diferentes centros participantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46; Subsecuentemente&#44; NABIS&#58; H-II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> intent&#243; trabajar en las cr&#237;ticas a NABIS&#58;H&#44; por lo cual se limit&#243; la participaci&#243;n a centros especializados y con experiencia en HT&#46; En este estudio&#44; los pacientes se sometieron a HT dentro de las primeras 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h posteriores al TCE y de igual manera se mantuvo durante 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46; El estudio fue finalizado anticipadamente ya que no hubo diferencias entre los grupos hipot&#233;rmico y normot&#233;rmico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se encontr&#243; que el grupo de HT mostr&#243; niveles de PIC m&#225;s altos que el grupo normot&#233;rmico&#44; se ha teorizado que esto podr&#237;a deberse a un &#171;rebote&#187; en la PIC debido a la corta duraci&#243;n de la HT&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adicionalmente&#44; en un an&#225;lisis de subgrupos se encontr&#243; que la HT podr&#237;a ser de utilidad en pacientes con hematomas intracerebrales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; este hecho est&#225; bajo estudio en el ECA HOPES&#44; el cual a&#250;n se encuentra activo&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">NABIS&#58; H y NABIS&#58; H-II sugieren que la HT a corto plazo no mejora el resultado neurol&#243;gico&#44; ni proporciona neuroprotecci&#243;n en el TCE grave&#44; por lo tanto&#44; para los estudios subsecuentes&#44; la atenci&#243;n se enfoc&#243; en extender la duraci&#243;n de la HT m&#225;s all&#225; de 48 h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio Eurotherm 3235 publicado en 2015<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#44; se enrolaron pacientes con HTIC resistente a intervenciones de primer nivel&#44; incluso hasta 10 d&#237;as despu&#233;s del TCE y fueron asignados a normotermia o HT&#44; ambos grupos pod&#237;an recibir medidas de segundo &#40;manitol&#44; soluciones hipert&#243;nicas&#44; inotr&#243;picos&#41; o tercer nivel &#40;barbit&#250;ricos o CD&#41;&#46; La PIC fue similar en ambos grupos&#44; sin embargo&#44; un menor n&#250;mero de casos en el grupo de HT requiri&#243; terapias de segundo nivel&#44; lo cual sugiere un mejor control de la PIC con el uso de HT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; En un an&#225;lisis interino se encontr&#243; que el grupo de HT present&#243; un mayor n&#250;mero de resultados neurol&#243;gicos desfavorables&#44; adem&#225;s de un incremento en la mortalidad&#44; por lo tanto&#44; se decidi&#243; detener el estudio anticipadamente&#46; Sin embargo no sabe con certeza si este aumento en la proporci&#243;n de casos desfavorables tuvo relaci&#243;n con la HT o si estuvo relacionado a el mayor tiempo de evoluci&#243;n de la refractariedad misma&#46; Las cr&#237;ticas a este ensayo argumentaron que no se control&#243; el uso de intervenciones de segundo y tercer nivel en ninguno de sus grupos&#44; adem&#225;s de que no se estudi&#243; la efectividad de la HT en casos con HTIC refractaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;41&#44;42</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n en 2015&#44; se public&#243; B-HYPO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> en el que&#44; del mismo modo&#44; los pacientes se aleatorizaron a normotermia o HT posterior a un TCE severo&#46; Este ensayo se distingui&#243; por prolongar el tiempo de exposici&#243;n a HT hasta al menos 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46; El ECA se detuvo anticipadamente debido a un bajo reclutamiento y no se encontraron diferencias significativas en los resultados neurol&#243;gicos o la mortalidad entre los 2 grupos&#44; concluyendo que la HT prolongada no mejora la mortalidad posterior a un TCE severo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; POLAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> publicado en 2018&#44; tuvo como objetivo determinar si la HT aplicada de manera profil&#225;ctica&#44; temprana y sostenida &#40;3 a 7 d&#237;as&#41; mejora el pron&#243;stico neurol&#243;gico a largo plazo&#46; Este estudio concluy&#243; que la HT profil&#225;ctica no mejor&#243; el pron&#243;stico neurol&#243;gico a los 6 meses en comparaci&#243;n con la normotermia&#46; Del mismo modo&#44; el ensayo LTH-1&#44; que a&#250;n se encuentra en desarrollo&#44; tiene como objetivo determinar si la HT prolongada durante 5 a 14 d&#237;as resulta en un mejor pron&#243;stico a los 6 meses&#46; La hip&#243;tesis central de este estudio es que&#44; con per&#237;odos m&#225;s prolongados de HT&#44; el edema citot&#243;xico y las cascadas de neurotoxicidad intracelulares podr&#237;an atenuarse<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;45</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las gu&#237;as m&#225;s recientes de la BTF en 2017&#44; no recomiendan el uso de HT profil&#225;ctica temprana &#40;dentro de las primeras 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41;&#44; a corto plazo &#40;48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h despu&#233;s de la lesi&#243;n&#41; para mejorar el pron&#243;stico neurol&#243;gico en pacientes con TCE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; sin embargo&#44; no ofrecen orientaci&#243;n sobre el uso de HT en casos con HTIC refractaria&#46; Su publicaci&#243;n fue previa a la finalizaci&#243;n de los estudios POLAR y LTH-1 y a&#250;n no se cuenta con una actualizaci&#243;n&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos ensayos demuestran diferencias metodol&#243;gicas importantes y no necesariamente proporcionan un mensaje unificado en contra del uso de la HT&#46; Sin embargo&#44; est&#225; claro que la producci&#243;n de evidencia que recomiende la aplicaci&#243;n de HT temprana ha fallado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Actualmente&#44; la HT no deber&#237;a tener ning&#250;n rol de manera profil&#225;ctica o en pacientes con HTIC manejable con medidas de primer o segundo nivel&#44; a menos que sea dentro del contexto de un ECA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; En base a la evidencia actual&#44; el uso de HT debe reservarse para casos en los que quedan pocas alternativas&#44; como terapia de rescate y de &#250;ltimo nivel&#44; siendo esta la &#250;nica indicaci&#243;n potencial para la HT hasta que tengamos los resultados del ensayo cl&#237;nico a&#250;n en curso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Barbit&#250;ricos</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han propuesto distintos mecanismos para explicar los efectos terap&#233;uticos de los barbit&#250;ricos en el contexto de un TCE grave&#46; Los barbit&#250;ricos deprimen el consumo de ox&#237;geno cerebral&#44; reduciendo el flujo sangu&#237;neo cerebral y causando una disminuci&#243;n proporcional de la PIC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Adem&#225;s de disminuir la PIC&#44; se ha reportado una reducci&#243;n de los amino&#225;cidos excitatorios&#44; lo que podr&#237;a disminuir la neuroexcitoxicidad en el TCE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#44; as&#237; como un aumento en la oxigenaci&#243;n parcial del tejido cerebral &#40;PbtO2&#41; con el uso de pentobarbital<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">48-50</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han publicado 4 ECA evaluando el uso de barbit&#250;ricos para controlar la PIC posterior a un TCE grave en adultos&#46; En 1984 Schwartz et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#44; reportaron un ensayo multic&#233;ntrico enfocado en comparar la efectividad del pentobarbital y el manitol para reducir la PIC&#44; se incluyeron 59 pacientes con TCE grave y HTIC&#46; En este ensayo&#44; se administr&#243; pentobarbital lo antes posible posterior al desarrollo de HTIC&#46; Los autores encontraron que la efectividad del pentobarbital para disminuir la PIC fue inferior a la del manitol&#44; adem&#225;s no hubo diferencias significativas en la mortalidad al comparar ambos grupos despu&#233;s de un a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ward et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#44; publicaron un ensayo similar evaluando el posible efecto neuroprotector de los barbit&#250;ricos al utilizarlos de manera temprana&#46; Se aleatorizaron 53 pacientes con TCE que presentaran evidencia de hematoma intracraneal y con indicaci&#243;n de descompresi&#243;n quir&#250;rgica o cuya mejor respuesta motora fuera una postura anormal&#44; a un grupo control o un grupo de pentobarbital&#46; La HTIC se manej&#243; con hiperventilaci&#243;n&#44; drenaje de l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo y manitol en todos los sujetos&#46; En el grupo experimental&#44; se administr&#243; el pentobarbital lo antes posible e independientemente del valor de la PIC&#46; No se encontraron diferencias significativas en cuanto al control de la PIC&#44; la duraci&#243;n de la HTIC o la respuesta al tratamiento entre ambos grupos&#46; No se identificaron diferencias en la mortalidad despu&#233;s de un a&#241;o&#44; adem&#225;s&#44; el grupo con barbit&#250;ricos present&#243; una mayor tasa de hipotensi&#243;n y sepsis&#46; Concluyendo en contra del uso profil&#225;ctico de pentobarbital para TCE grave&#44; sin embargo&#44; su uso podr&#237;a ser necesario como &#250;ltimo recurso una vez que otros m&#233;todos de reducci&#243;n de la PIC hayan fallado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente&#44; Eisenberg et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a> reportaron un ECA evaluando la efectividad de los barbit&#250;ricos exclusivamente en casos de HTIC refractaria a medidas de primer nivel&#46; Se aleatorizaron 73 pacientes con HTIC refractaria despu&#233;s de una TCE grave a un grupo de control &#40;medidas convencionales&#41; o un grupo de barbit&#250;ricos &#40;medidas convencionales y pentobarbital&#41;&#46; Los resultados demostraron beneficios en cuanto al control de la PIC para aquellos tratados con pentobarbital&#44; sin embargo&#44; de todos los pacientes elegibles para aleatorizaci&#243;n&#44; solo el 12&#37; cumpli&#243; con el umbral necesario de PIC para ser aleatorizados&#44; por lo que los autores concluyeron que el pentobarbital puede ser efectivo cuando el resto de los m&#233;todos han fallado&#44; sin embargo&#44; solo es indicado para un subconjunto espec&#237;fico de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2008&#44; P&#233;rez-B&#225;rcena et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> compararon los efectos del pentobarbital y tiopental para disminuir la PIC&#46; Se aleatorizaron 44 sujetos con TCE grave e HTIC para recibir pentobarbital o tiopental en casos donde las medidas de primer nivel fallaron&#46; Se logr&#243; controlar la PIC adecuadamente en 18&#37; y 50&#37; de los pacientes para el grupo de pentobarbital y tiopental&#44; respectivamente&#46; Los autores concluyeron que el tiopental parece ser m&#225;s efectivo que el pentobarbital para controlar la HTIC refractaria&#44; sin embargo&#44; sugieren precauci&#243;n al interpretar los resultados&#44; ya que se encontraron diferencias en las caracter&#237;sticas basales de los estudios de imagen entre ambos grupos&#44; as&#237; como diferencias significativas en las dosis utilizadas entre los grupos&#44; adem&#225;s el estudio no contaba con la potencia estad&#237;stica necesaria para detectar diferencias en los resultados neurol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;Cochrane realiz&#243; una revisi&#243;n sistem&#225;tica de los ECA estudiando los barbit&#250;ricos como parte del tratamiento para el TCE grave&#44; la cual se ha actualizado peri&#243;dicamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; Su &#250;ltima publicaci&#243;n en 2012 concluye que no existe evidencia suficiente para comprobar la utilidad de los barbit&#250;ricos en el TCE grave&#46; Los barbit&#250;ricos son causa de hipotensi&#243;n en uno de cada 4 pacientes&#44; lo cual compensa cualquier efecto de disminuci&#243;n en la PIC<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; Actualmente&#44; la BTF recomienda la administraci&#243;n de altas dosis de barbit&#250;ricos exclusivamente en casos de HTIC refractaria al tratamiento m&#233;dico y quir&#250;rgico m&#225;ximo y en contra de su uso como agentes profil&#225;cticos&#46; Adem&#225;s&#44; se enfatiza la importancia de la estabilidad hemodin&#225;mica antes y durante la terapia con barbit&#250;ricos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un reciente estudio retrospectivo analiz&#243; el uso de barbit&#250;ricos en pacientes con TCE en 13 centros europeos y encontr&#243; un uso de barbit&#250;ricos en menos del 20&#37; de los pacientes&#44; dentro de los cuales solo el 6&#37; recibi&#243; dosis altas&#46; El uso de barbit&#250;ricos en dosis altas se asoci&#243; con una disminuci&#243;n en la PIC&#44; pero tambi&#233;n caus&#243; inestabilidad hemodin&#225;mica&#44; adem&#225;s&#44; no se encontraron diferencias significativas en el pron&#243;stico a largo plazo al comparar los grupos de barbit&#250;ricos y controles<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un aspecto importante a considerar en la evaluaci&#243;n de los barbit&#250;ricos y su aplicaci&#243;n para el tratamiento del TCE deber&#237;an ser las diferencias observadas en su capacidad para disminuir la PIC en base a las caracter&#237;sticas individuales del paciente&#44; as&#237; como al tipo de lesi&#243;n y el momento de administraci&#243;n&#46; Cormio et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> reportaron que un 15&#37; de los pacientes en su cohorte tratados con barbit&#250;ricos no respondieron al tratamiento y un 40&#37; solo respondieron parcialmente&#44; una posible explicaci&#243;n para esto puede ser la amplia variaci&#243;n en el metabolismo cerebral entre pacientes y distintas regiones cerebrales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se han descrito diferencias importantes en la oxigenaci&#243;n cerebral posterior a la administraci&#243;n de pentobarbital&#44; aunque generalmente se observa un incremento del PbtO2&#44; ciertos pacientes&#44; con una fisiolog&#237;a cerebral m&#225;s comprometida&#44; podr&#237;an desarrollar una respuesta inversa y presentar una disminuci&#243;n del PbtO2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El MMM mediante la incorporaci&#243;n de variables como el &#237;ndice de reactividad de presi&#243;n&#44; el PbtO2 y el metabolismo cerebral puede ser una herramienta valiosa en la evaluaci&#243;n del tratamiento con barbit&#250;ricos y podr&#237;a ayudar a determinar c&#243;mo responden los diferentes perfiles hemodin&#225;micos&#44; fisiopatol&#243;gicos y cerebrales a la terapia con barbit&#250;ricos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">47&#44;49</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Sin embargo actualmente&#44; no todos los centros cuentan con las m&#225;s optimas pruebas y equipos de MMM&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conclusi&#243;n</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque todav&#237;a existen preguntas importantes por responder con respecto a estas 3 modalidades de tratamiento&#44; la evidencia se inclina en contra de su uso como terapia profil&#225;ctica o neuroprotectora administrada de manera temprana&#46; En el caso de la CD&#44; sabemos que la mortalidad puede disminuir al utilizarse como terapia de &#250;ltimo nivel&#44; sin embargo&#44; este beneficio ocurre a expensas de un incremento en el riesgo de discapacidad severa&#44; por lo tanto&#44; la CD no se considera apropiado&#46; En el caso de la HT se puede llegar a una conclusi&#243;n similar a partir de la evidencia presentada&#46; Es evidente que el uso temprano de la HT no resulta en beneficios&#44; ni disminuye la mortalidad&#46; Actualmente&#44; la HT no debe tener ning&#250;n papel en el manejo del TCE&#44; aunque podr&#237;a ser potencialmente &#250;til cuando se reserva para casos de HTIC refractaria o como la &#250;ltima opci&#243;n del enfoque progresivo en el manejo del TCE grave<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;40</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los barbit&#250;ricos tienen un papel importante como terapia de rescate para reducir la PIC&#44; sin embargo&#44; debido al alto n&#250;mero de efectos secundarios y la inestabilidad hemodin&#225;mica asociada a estos&#44; las gu&#237;as actuales recomiendan limitar su uso solo para casos refractarios&#44; lo cual ha disminuido su uso globalmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;57</span>&#46; El &#250;ltimo ECA evaluando la eficacia general de los barbit&#250;ricos fue realizado hace m&#225;s de 25 a&#241;os&#44; por lo que ensayos adicionales para evaluar los efectos que estos tienen sobre la mortalidad y la calidad de vida podr&#237;an ser &#250;tiles&#44; especialmente despu&#233;s de los &#250;ltimos resultados observados con la CD e HT&#46; Un enfoque m&#225;s sofisticado que incluya el an&#225;lisis de diferentes variables fisiol&#243;gicas podr&#237;a ayudar a explicar las diferentes respuestas entre tipos espec&#237;ficos de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;50&#44;57</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante mencionar que estas modalidades no deben ser ignoradas ya que el n&#250;mero de terapias disponibles para la HTIC y el manejo del TCE grave siguen siendo limitadas&#46; En general&#44; creemos que&#44; seg&#250;n la evidencia disponible en la actualidad&#44; estas modalidades deber&#237;an permanecer &#250;nicamente como terapias de rescate y su uso cl&#237;nico deber&#237;a limitarse a pacientes sin respuesta al resto de las opciones disponibles&#46; Una lecci&#243;n importante de estos ECA es que los umbrales tradicionalmente utilizados para la monitorizaci&#243;n de la PIC deben ser reconsiderados&#44; adem&#225;s el desarrollo e integraci&#243;n de diferentes variables fisiol&#243;gicas a trav&#233;s del MMM es de suma importancia para el futuro estudio del manejo de la HTIC y el TCE grave&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Conflicto de intereses</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo

ISSN: 02134853
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.nrl.2020.08.007

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2024 Noviembre	13	0	13
2024 Octubre	143	24	167
2024 Septiembre	126	23	149
2024 Agosto	76	18	94
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2023 Noviembre	135	51	186
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2023 Agosto	130	17	147
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2023 Abril	101	18	119
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2022 Mayo	8	42	50
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2021 Noviembre	10	25	35
2021 Octubre	10	42	52
2021 Septiembre	26	32	58
2021 Agosto	38	34	72
2021 Julio	10	26	36
2021 Junio	13	63	76
2021 Mayo	14	39	53
2021 Abril	18	41	59
2021 Marzo	12	58	70
2021 Febrero	5	17	22
2021 Enero	7	17	24
2020 Diciembre	8	15	23
2020 Noviembre	12	25	37
2020 Octubre	2	23	25

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