Las inflamaciones periféricas pueden exacerbar el daño preexistente en el sistema nervioso central en el contexto de enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple. Por ello, las inflamaciones sistémicas son consideradas un factor importante en el agravamiento y la evolución de estas enfermedades neurodegenerativas. Las citocinas proinflamatorias periféricas pueden inducir la síntesis de citocinas dentro del sistema nervioso centra, siendo responsables tanto de los cambios patológicos como de los comportamentales. Recientemente, la enfermedad causada por el coronavirus 19, originada por la infección del virus SARS-CoV-2, caracterizada por la denominada «tormenta de citocinas» en sangre periférica, ha sido asociada a varias alteraciones neurológicas. En el presente trabajo describiremos los principales aspectos de la comunicación entre la periferia y el cerebro y los mecanismos involucrados en la misma.
Peripheral inflammation flares up the ongoing damage within the central nervous system with neurodegenerative disease, such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease, and multiple sclerosis. Therefore, systemic inflammation is considered a key feature in aggravation and evolution of the neurodegenerative diseases. Pro-inflammatory cytokines induce the synthesis of cytokines within the brain, being responsible of both pathological and behavioural changes. Recently, the coronavirus disease-2019, induced by the infection of the SARS-CoV-2, characterized by the peripheral “cytokine storm”, is associated to neurological disorders. In the present article we will summarize the main aspects related to the relationship between periphery and brain and its associated mechanisms.
El sistema nervioso central (SNC) ha sido considerado durante muchos años un sitio inmunoprivilegiado debido a la acción protectora de la barrera hematoencefálica (BHE), la cual impide la entrada tanto de patógenos como de otros elementos del sistema inmune al tejido nervioso. Sin embargo, este concepto ha cambiado debido a que se demostró que la comunicación entre el SNC y la periferia es mucho más fluida que lo descrito anteriormente.
La BHE regula el pasaje de sustancias desde la sangre hacia el cerebro1. Las citocinas que se secretan en la periferia no pueden difundir a través de la BHE intacta, sin embargo, hay algunos mecanismos que permiten eludir la BHE: a) las sustancias puede difundir desde circulación a través de áreas que no presentan BHE, tales como los órganos circunventriculares y los plexos coroideos; b) las citocinas y las aminas pueden atravesar la BHE de forma activa utilizando transportadores específicos; c) las citocinas pueden estimular las células endoteliales de la BHE induciendo la expresión de factores que activen las neuronas y las células microgliales dentro del SNC, y d) la selección activa de leucocitos hacia el interior del sistema nervioso puede inducir la rotura de la BHE2–4.
Inflamaciones periféricas y enfermedades neurodegenerativasEstudios clínicos y experimentales han demostrado que las inflamaciones periféricas pueden exacerbar el daño preexistente en el SNC en el contexto de enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Parkinson (EP), la enfermedad de Alzheimer (EA) y la esclerosis múltiple. Por lo cual, las inflamaciones sistémicas son consideradas un factor crucial en el agravamiento de los síntomas y la evolución de estas enfermedades5–7. Se ha demostrado que la interleucina (IL) 1β, el factor de necrosis tumoral α, la IL-6 y el interferón α y β periféricas pueden inducir la síntesis de citocinas dentro del SNC8,9, siendo responsables tanto de los cambios patológicos como de los comportamentales7,10–20. Entre estos cambios comportamentales se observa la denominada «conducta de enfermedad» (sickness behaviour), caracterizada por la presencia de fiebre, anorexia, fatiga, problemas del sueño y trastornos de la memoria2,3,10,21. Las citocinas son los principales mediadores en la patogénesis de lesiones inflamatorias en el SNC, presentando efectos tanto deletéreos como benéficos dependientes de su concentración y el contexto en el que se encuentran22. Las citocinas circulantes y otras moléculas inflamatorias pueden afectar el cerebro a través de 2 rutas diferentes, neurales o humorales8,9,23–26.
1) La vía neural está relacionada con la transmisión de la inflamación periférica a través del sistema nervioso autónomo, casi exclusivamente a través del nervio vago aferente23,27,28. En modelos animales, la vagotomía quirúrgica y la deaferentación química (con capsaicina) atenúan la producción de citocinas, anorexia y los efectos comportamentales después de un desafío sistémico inflamatorio29–33.
2) La vía humoral involucra la acción directa de citocinas proinflamatorias sobre el SNC, cuya acción dual dependerá del contexto22.
Paralelamente se ha demostrado que las respuestas inflamatorias periféricas afectan notoriamente la incidencia de las enfermedades neurodegenerativas. Epidemiológicamente, se observó un aumento en la incidencia de parkinsonismo luego de la pandemia de influenza de 1918, y recientemente, se ha comenzado a discutir sobre posibles efectos similares de la COVID-1934. En el caso de la esclerosis múltiple, diferentes infecciones virales en el tracto respiratorio superior y en el tracto gastrointestinal son desencadenantes del empeoramiento de los síntomas, los cuales pueden ser reducidos con tratamiento con interferón γ35,36. Además, estudios clínicos revelan una asociación entre las infecciones periféricas y los episodios de recaídas (denominadas «pseudorrecaídas»), las cuales inducen un mayor deterioro del daño neurológico, que puede permanecer aun luego de controlada la infección36,37.
COVID-19 y enfermedades neurodegenerativasRecientemente, se ha descrito la COVID-19, enfermedad originada por la infección del virus SARS-CoV-2, que se caracteriza por la aparición de la denominada «tormenta de citocinas» en sangre periférica en etapas tardías. Las complicaciones asociadas a esta enfermedad se relacionan con un incremento en la activación de la respuesta inmune innata aguda, con expresión de citocinas proinflamatorias y quimiocinas38. A lo largo de esta pandemia, publicaciones recientes han descrito alteraciones neurológicas a causa de la infección por el virus. A medida que crece el número de reporte de casos, se ha establecido que la anosmia, la encefalopatía y el infarto cerebral son los síndromes neurológicos asociados con la COVID-1939,40. Se han planteado diversos mecanismos de afección neurológica por la COVID-19, que van desde la afección directa por el virus al daño indirecto provocado por la tormenta de citocinas y la presencia de fenómenos protrombóticos e hipóxicos secundarios a la infección viral41,42. Entre las citocinas más relevantes involucradas en estos eventos la principal es la IL-6. La presencia de esta citocina correlacionó con una mayor tasa de COVID-19 severa, internación en terapia intensiva y mortalidad43.
Análisis histopatológicos post mortem de pacientes con COVID-19 han demostrado la presencia de linfocitos T citotóxicos en el tronco del encéfalo, el cerebelo y las meninges44. Además, en la sustancia blanca subcortical se ha observado la presencia de clusters de macrófagos, daño axonal, áreas de desmielinización perivasculares similares a la encefalomielitis y áreas de necrosis con degeneración axonal asociada a la infección por SARS-CoV-245.
Los pacientes con COVID-19, incluso sin enfermedades neurológicas previas, presentan un alto riesgo de experimentar a largo plazo efectos neuropsiquiátricos y cognitivos, tales como depresión o psicosis, además de la exacerbación de su enfermedad de base en el caso de enfermedades neurodegenerativas como la EP y la EA46,47. De hecho, se han reportado también casos de parkinsonismo agudo secundario a COVID-1948–50. Así, se reportó el caso de un paciente sano que desarrolló parkinsonismo agudo 2 semanas después de la infección por el SARS-CoV-250. El DaT-SPECT confirmó la afección de los ganglios basales, observándose una disminución bilateral en la captación de dopamina presináptica de forma asimétrica en el putamen50.
En relación con la EA, se postula que presenta mecanismos compartidos con la COVID-19, como son los receptores de la enzima convertidora de angiotensina ii y los marcadores inflamatorios IL-1β e IL-6. Específicamente, IL-6 se presenta como un biomarcador tanto de EA como de COVID-19. Actualmente, anticuerpos bloqueantes del receptor de IL-6 (tocilizumab y sarilumab) se encuentran en fases 2/3 como terapia contra la COVID-19. Concomitantemente, la reducción de IL-6 con un antiinflamatorio no esteroideo ha dado resultados promisorios en la EA51.
Un reciente estudio retrospectivo señala que la infección por SARS-CoV-2 aumenta el riesgo de recaídas en pacientes con esclerosis múltiple52. Se han propuesto varios mecanismos responsables de este efecto, entre los que se detallan la invasión directa del SNC por el virus SARS-CoV-253 y la expresión de citocinas proinflamatorias, como IL-6, IL-7, IL-17, factor de necrosis tumoral α o interferón γ54. La expresión descontrolada de estos factores induciría la rotura de la BHE, lo cual facilitaría la migración de monocitos, macrófagos y células T CD4 y CD8 positivas al SNC55. Por otro lado, se ha reportado que el virus SARS-CoV-2 podría ser responsable de iniciar el proceso de desmielinización en personas que no tenían síntomas asociados a ningún desorden neurológico55.
Por último, varios autores hipotetizan que la propagación del SARS-CoV-2 en la sociedad llevaría a una mayor proporción de pacientes con predisposición a desarrollar tanto EP como otras enfermedades neurodegenerativas. Por lo tanto, el seguimiento de cohortes grandes de pacientes afectados por COVID-19 colaboraría en la detección de las manifestaciones de la EP56–59.
ConclusiónExiste evidencia tanto clínica como preclínica que afirma que las inflamaciones periféricas exacerban el daño tisular en el SNC en las enfermedades neurodegenerativas, fenómeno que estamos observando con la COVID-19. Esto trae aparejado un peor pronóstico de la enfermedad en cuestión. Lo dicho anteriormente refuerza la importancia del estudio de los mecanismos subyacentes a este deterioro, en búsqueda de dianas terapéuticas que actúen sobre la evolución de estas enfermedades, y así mejorar la calidad de vida de los pacientes. Por lo tanto, deberíamos preguntarnos: ¿deberían todas las enfermedades neurodegenerativas ser plausibles de tratamientos antiinflamatorios?
Conflicto de interesesLa autora declara no tener ningún conflicto de intereses.
