La arteriopatía autosómica dominante cerebral con infartos subcorticales y leucoencefalopatía es una enfermedad autosómica dominante de pequeños vasos causada por mutaciones del gen NOTCH3. Típicamente se presenta con migraña, eventos isquémicos cerebrales recurrentes y trastornos cognitivos. Las crisis epilépticas son inusuales como manifestación inicial, pero aún más infrecuente es su presentación como status epilepticus no convulsivo1. Se presenta una serie familiar de 3casos con esta arteriopatía, entre los cuales 2de ellos tuvieron status epilepticus como manifestación de la enfermedad.
Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) is an autosomal dominant small-vessel disease caused by mutations of the NOTCH3 gene. It typically presents with migraine, recurrent brain ischaemia, and cognitive disorders. Seizures rarely present as the initial manifestation, with non-convulsive status epilepticus being even less frequent. We present a series of 3 related patients with this arteriopathy, 2 of whom presented status epilepticus as a manifestation of the disease.
La arteriopatía autosómica dominante cerebral con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL) es una enfermedad autosómica dominante de pequeños vasos causada por mutaciones del gen NOTCH3. Típicamente se presenta con migraña, eventos isquémicos cerebrales recurrentes y trastornos cognitivos. Las crisis epilépticas son inusuales como manifestación inicial, pero aún es más infrecuente su presentación como status epilepticus no convulsivo (SENC)1. Se presenta una serie familiar de 3casos con CADASIL entre los cuales 2de ellos tuvieron status epilepticus como manifestación de la enfermedad.
Descripción de pacientesCaso 1El caso índice fue una mujer de 67 años de edad, con antecedentes de migraña y trastornos cognitivos de 5años de evolución (fig. 1). Consultó por presentar afasia de expresión y alteración de estado de conciencia de inicio súbito. La RMN de cerebro evidenció hiperintesidad espontánea en secuencia T2/FLAIR en región supratentorial, tálamo, mesencéfalo y protuberancia con DW negativa (fig. 2). El electroencefalograma inicialmente mostró actividad epileptiforme en hemisferio cerebral izquierdo y, luego, el trazado fue compatible con status epilepticus (fig. 3). Se utilizó levetiracetam, con mejoría del cuadro y posterior alta hospitalaria. Repitió estos síntomas en varias oportunidades, lo que la llevó a internarse. Se identificó mutación R1006C del gen NOTCH3.
Caso 2
Hermana del caso índice, de 65 años de edad, consultó por presentar síndrome confusional y afasia de expresión, sin el diagnóstico confirmado de CADASIL del caso 1. En la RMN de cerebro se observaron múltiples lesiones subcorticales hiperintesas en secuencia T2/FLAIR y DW negativa. En el electroencefalograma se evidenció trazado compatible con status epilepticus. Inició tratamiento con levetiracetam, con mejoría de los síntomas. Ante los antecedentes familiares, se consideró CADASIL.
Caso 3Hermano del caso 1, de 72 años de edad, con antecedentes de cefalea y accidente cerebrovascular hacía 10 años. Refería que su madre tuvo síntomas similares a los suyos. Consultó por deterioro cognitivo desde hacía 7 años aproximadamente. Al examen físico, presentó desorientación temporal, con evocación y atención alteradas, junto a bradiquinesia y retropulsión. La RMN de cerebro arrojó lesiones subcorticales frontales, parietales y temporales hiperintesas en secuencia T2/FLAIR y DW negativa. Ante los antecedentes familiares, se consideró como CADASIL.
DiscusiónDescribimos al menos 2 pacientes con diagnóstico confirmado de SENC como forma inicial de la enfermedad de CADASIL: esta es una manera muy inusual de presentación al momento del diagnóstico de la enfermedad. Hasta nuestro conocimiento, solo un paciente ha sido descrito con anterioridad con SENC como forma de inicio, el cual presentó una mutación diferente a la descrita en nuestros casos. Se trató de una paciente de 65 años de edad con antecedentes previos de migraña a los 40 años y depresión, cuya presentación inicial fue migraña y que presentó 3 episodios súbitos de alteraciones del lenguaje, de la marcha y deterioro del sensorio cuando se constató la presencia de SENC. En esta paciente se describió la presencia de la mutación del gen NOTCH3 C583T1 (tabla 1).
resumen de pacientes con CADASIL que presentaron epilepsia como primera manifestación clínica
| Referencia | Edad de inicio (años)/sexo | Tipo de convulsiones | Tratamiento | Mutación |
|---|---|---|---|---|
| Haan et al. | 42/F | Tónico clónico generalizada | Carbamazepina | ARG182CYS |
| Velizarova et al. | 30/F | - | Levetiracetam | ---------- |
| Haddad et al. | 80/F | Focal/status epilepticus | Llevetiracetam/valproato | ---------- |
| Oh et al. | 43/M | Tónico clónico generalizada | Oxcarbamazepina/topiramato | R544C |
| Chen et al. | 12/F | Tónico clónico generalizada | Valproato/lamotrigina | CYS446TYR |
| De Freitas et al. | 69/F | Focal/tónico clónico generalizada | ------------------------- | --------- |
| Malandrini et al. | 47/F | Tónico clónico generalizada | Difenilhidantoína/fenobarbital | --------- |
| Valko et al. | 61/F | SENC | Difenilhidantoína | C583T |
| Chen et al. | 61/F | Focal/tónico clónico generalizada | Midazolam/difenilhidantoína | CYS446TYR |
| Chen et al. | 25/M | Focal/tónico clónico generalizada | Lamotrigina/LVT | CYS446TYR |
| Sacco et al. | 34/F | Tónico clónico generalizada | BZD | R141C |
| González et al. | 67/F | SENC | Levetiracetam | R1006C |
| González et al. | 65/F | SENC | Levetiracetam | R1006C |
La CADASIL es una enfermedad genética debida a una mutación en el gen NOTCH 3 ubicada en el cromosoma 19p13, que codifica para una proteína de membrana denominada factor de crecimiento epidérmico, que participa en la señalización celular, de suma importancia para la migración celular durante la embriogénesis, en la diferenciación arteriovenosa y en el control del tono muscular de las arterias de pequeño tamaño2,3. Se han identificado varias mutaciones en los diferentes exones que codifican para esta proteína, algunas de las cuales a veces suelen presentarse agrupadas según etnias y regiones geográficas4-6. La mutación R1006C se observó en familias de un área restringida del centro de Italia que se extiende desde la ciudad de Ascoli Piceno hasta la costa adriática, a lo largo del Tronto7. En la descripción de estas familias, se observó que casi todos tuvieron presentaciones típicas de CADASIL, excepto un caso, que comenzó con manifestaciones psicóticas8. Las principales manifestaciones clínicas son accidentes cerebrovasculares isquémicos recurrentes, migraña y deterioro cognitivo progresivo. Las crisis epilépticas se presentan con una baja frecuencia. Aunque en su mayoría son secundarias a lesiones isquémicas previas, raramente se presentan como manifestación inicial9-11. Otras veces se observa en aquellos que comienzan con historia de migraña o en el contexto de encefalopatía o coma12,13.
Dichgans et al., de una extensa serie de 102 pacientes, encontaron 10 que tuvieron antecedentes de convulsiones, de los cuales 9 tuvieron accidente cerebrovascular previo. Presentaron crisis tónico-clónicas generalizadas 9 y uno, crisis focales. Las convulsiones fueron recurrentes en 5 y se trataron con éxito con antiepilépticos estándar en 3 casos14. En nuestra serie mencionamos 2 pacientes de una misma familia cuya manifestación inicial fue el SENC.
ConclusiónLa presencia de convulsiones en los pacientes con CADASIL es rara, pero habitualmente aparece después de eventos cerebrovasculares. Los casos descritos en la literatura de pacientes con CADASIL y epilepsia como manifestación inicial son aún más escasos. Esta es la primera serie familiar cuya presentación inicial fue SENC, con una mutación diferente a la descrita previamente ante este cuadro clínico.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
