Anidulafungina es una equinocandina semisintética, un lipopéptido obtenido a partir de un producto de fermentación de Aspergillus nidulans. Inhibe selectivamente la 1,3 beta-D-glucano sintetasa, una enzima presente en las células fúngicas. El resultado es la inhibición de la formación del 1,3-beta-D-glucano, un componente esencial de la pared celular fúngica. Ha demostrado acción fungicida frente a especies de Candida y frente a las regiones de crecimiento celular activo de Aspergillus fumigatus.
ActividadAnidulafungina presenta, in vitro, actividad frente a Candida albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C.tropicalis, C. krusei, C. lusitane, C. dublinensis y C. guilliermondi. También tiene una potente acción frente a Pneumocystis carinii y diversas especies de Aspergillus: A. fumigatus, A. flavus, A. niger y A. terreus. Varios estudios in vitro han demostrado la no existencia de antagonismo entre anidulafungina y fluconazol, anfotericina, iatroconazol o flucitosina ante las diferentes especies de Candida, ni con anfotericina frente a Aspergillus. Las determinaciones de concentración mínima inhibitoria ( CMI) se realizaron de acuerdo con los métodos M27 y M38 del Clinical and Laboratory Standards Institute. In vivo, administrada por vía parenteral fue eficaz frente a Candida en modelos en ratón y conejo inmunocompetentes e inmunocomprometidos. El tratamiento con anidulafungina prolongó la supervivencia y redujo la carga de Candida cuando se determinó a intervalos de 24 a 96 h tras la última dosis de tratamiento. Las infecciones experimentales incluyeron infección diseminada por C. albicans en conejos neutropénicos, infección esofágica/orofaríngea en conejos neutropénicos con C. albicans resistente a fluconazol e infección diseminada en ratones neutropénicos con C. glabrata resistente a fluconazol.
Anidulafungina es una equinocandina semisintética, un lipopéptido obtenido a partir de un producto de fermentación de Aspergillus nidulansToxicidadEn los ensayos de tres meses de duración en ratas y monos, se observó evidencia de toxicidad hepática, lo que incluyó enzimas elevadas y alteraciones morfológicas, para dosis del orden de 4 a 6 veces superiores a la exposición clínica esperada. Los ensayos de genotoxicidad in vitro e in vivo con anidulafungina no mostraron evidencia de potencial genotóxico. No se han realizado ensayos a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de anidulafungina. La administración de anidulafungina a ratas no mostró ningún efecto sobre la reproducción, incluyendo la fertilidad tanto del macho como de la hembra. Anidulafungina atraviesa la barrera placentaria en ratas y se detectaron niveles plasmáticos en los fetos. Se realizaron ensayos sobre el desarrollo embrionario fetal con dosis comprendidas entre 0,2 a 2 veces (ratas) y entre 1 a 4 veces (conejos) la dosis de mantenimiento propuesta de 100 mg/ día. Anidulafungina no produjo toxicidad sobre el desarrollo en ratas para la dosis más alta estudiada. Los efectos sobre el desarrollo observados en conejos ( peso de fetos ligeramente reducido) ocurrieron sólo con la dosis más alta estudiada que también produjo toxicidad materna. La capacidad de anidulafungina para atravesar la barrera hematoencefálica en ratas sanas fue limitada. Sin embargo, en conejos con candidiasis diseminada, se ha observa- do que anidulafungina atraviesa la barrera hematoencefálica y reduce la carga fúngica en el cerebro. Se administraron tres niveles de dosis de anidulafungina a ratas que fueron posteriormente anestesiadas durante una hora utilizando una combinación de ketamina y xilazina. Las ratas que recibieron la dosis alta experimentaron reacciones adversas relacionadas con la perfusión que fueron exacerbadas por la anestesia. Algunas ratas que recibieron la dosis intermedia experimentaron reacciones similares, pero únicamente después de la administración de la anestesia. No hubo ninguna reacción adversa en los animales que recibieron la dosis baja ni en presencia ni en ausencia de anestesia, y tampoco hubo ninguna reacción adversa relacionada con la perfusión en el grupo que recibió la dosis intermedia en ausencia de anestesia. En los ensayos clínicos, se evaluó la seguridad y la eficacia de anidulafungina en un ensayo de fase 3 multinacional, multicéntrico, doble ciego y aleatorizado, en el que la mayoría de los pacientes presentaba candidemia y eran no neutropénicos y sólo un número limitado de pacientes presentaba infecciones de tejido profundo producidas por Candida o enfermedades que cursaran con formación de abscesos. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir anidulafungina (dosis de carga intravenosa de 200 mg seguida de una dosis diaria de 100 mg por vía intravenosa ) o fluconazol ( dosis de carga intravenosa de 400 mg seguida de una dosis diaria de 400 mg por vía intravenosa) y fueron estratificados en función de la presencia o ausencia de neutropenia. Se administró el tratamiento durante un período de no menos de 14 días ni de más de 42 días. Para considerar una respuesta global favorable se requería mejoría clínica y erradicación microbiológica. Los pacientes fueron seguidos durante un período de seis semanas tras la finalización del tratamiento. Al final del tratamiento, las respuestas favorables a anidulafungina fueron del 75,6% y a fluconazol, del 60,2%.
No se conocen interacciones con otros medicamentos que podrían ser administrados al mismo tiempo que anidulafungina, como rifampicina, ciclosporina, tacrolimus, voriconazol y anfotericina B, por lo que se debe informar al médico si se están utilizando esos medicamentosFarmacocinéticaLa farmacocinética de anidulafungina se ha caracterizado en sujetos sanos, poblaciones especiales y en pacientes. Se observó una baja variabilidad interindividual en la exposición sistémica y se alcanzó el estado estacionario al día siguiente de administrar la dosis de carga (el doble de la dosis de mantenimiento diaria). La farmacocinética de anidulafungina se caracteriza por una rápida vida media de distribución (0,5-1 h) y un volumen de distribución de 30- 50 l, que es similar al volumen total de fluido corporal. Anidulafungina se une extensamente (> 99%) a las proteínas plasmáticas humanas. No se han realizado ensayos específicos de distribución tisular de anidulafungina en humanos. Por tanto, no se sabe si anidulafungina penetra en el líquido cefalorraquídeo y/o a través de la barrera hematoencefálica. No se ha observado metabolismo hepático de anidulafungina. Anidulafungina no es ni sustrato, ni inductor o inhibidor clínicamente relevante de las isoenzimas del citrocromo P450. Es poco probable que anidulafungina tenga efectos clínicamente relevantes sobre el metabolismo de fármacos que se metabolizan por las isoenzimas del citrocromo P450. Anidulafungina experimenta una lenta degradación química a temperatura y pH fisiológico, dando lugar a un péptido de anillo abierto carente de actividad antifúngica. La vida media de degradación de anidulafungina in vitro en condiciones fisiológicas es de 24 h aproximadamente. In vivo, el producto con anillo abierto es posteriormente transformado a péptidos de degradación y eliminado principalmente mediante excreción biliar. El aclaramiento de anidulafungina es de alrededor de 1 l/ h. Tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 24 h, que caracteriza la mayor parte del perfil de concentraciones plasmáticas frente al tiempo, y una vida media terminal de 40-50 h que caracteriza la fase de eliminación terminal. En un ensayo clínico de dosis únicas, se administró anidulafungina radiomarcada a voluntarios sanos. Aproximadamente el 30% de la dosis radiactiva administrada se eliminó en las heces en nueve días, y menos del 10% de esa fracción de dosis eliminada por heces era fármaco inalterado. Menos del 1% de la dosis radiactiva administrada se excretó en orina, lo que indica que el aclaramiento renal es insignificante. Las concentraciones de anidulafungina cayeron por debajo de los límites inferiores de cuantificación seis días después de la administración de la dosis. Ocho semanas después de administrar la dosis de fármaco marcado se detectaron cantidades insignificantes de radiactividad en sangre, orina y heces.
Reacciones adversasFueron 929 sujetos los que recibieron dosis únicas o múltiples de anidulafungina por vía intravenosa durante los ensayos clínicos: 672 en ensayos de fase 2/3 (287 pacientes con candidemia/candidiasis invasiva, 355 pacientes con candidiasis oral/esofágica y 30 pacientes con aspergilosis invasiva) y 257 en ensayos de fase 1. Tres ensayos (uno comparativo frente a fluconazol y dos no comparativos) evaluaron la eficacia de anidulafungina en pacientes con candidemia y en un número limitado de pacientes con infecciones de tejido profundo por Candida. Un total de 204 pacientes recibieron la dosis diaria recomendada de 100 mg y la duración media del tratamiento intravenoso en estos pacientes fue de 13,5 días. 119 pacientes recibieron anidulafungina durante ≥ 14 días. Las reacciones adversas fueron generalmente de leves a moderadas y rara vez motivaron la interrupción del tratamiento. Durante el ensayo se notificaron reacciones adversas relacionadas con la perfusión de anidulafungina. Éstas incluyeron rubor/sofocos (2,3%), prurito (2,3%), erupción (1,5%) y urticaria (0,8%). Otras reacciones adversas relacionadas con el tratamiento que ocurrieron en ≥ 1% de los pacientes incluyeron hipopotasemia ( 3,1%), diarrea (3,1%), elevación del ALT (2,3%), enzimas hepáticas elevadas (1,5%), fosfatasa alcalina sérica elevada (1,5%) y bilirrubina sérica elevada ( 1,5%).
PrecaucionesNo se debe prescribir anidulafungina a pacientes alérgicos a las equinocandinas. Se debe tener cuidado especial si se desarrolla algún problema de hígado durante el tratamiento. En ese caso, el médico deberá vigilar la función hepática de forma minuciosa. Mientras se está siendo tratado con anidulafungina no se deben recibir anestésicos. Tampoco debe administrarse este medicamento a pacientes menores de 18 años. No se conocen interacciones con otros medicamentos que es probable que puedan ser administrados al mismo tiempo que anidulafungina, como rifampicina, ciclosporina, tacrolimus, voriconazol y anfotericina B, por lo que se debe informar al médico si se esta utilizando esos medicamentos. No se conoce su efecto en mujeres embarazadas y en consecuencia no se recomienda su uso durante el embarazo. Tampoco se conoce el efecto de anidulafungina en las mujeres en período de lactancia ni se han realizado estudios sobre la capacidad de manejar máquinas y conducir vehículos, por lo que conviene extremar las precauciones.
Candida albicans fuente: marilin r, mohammadi A. Department of Pathology. University of Louisville. Estados Unidos.
AdministraciónEn la forma farmacéutica comercializada, anidulafungina debe ser reconstituida con el disolvente (etanol anhidro al 20% en agua para preparaciones inyectables) y posteriormente diluido únicamente con solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) para perfusión o con solución de glucosa 50 mg/ml (5%) para perfusión. Cada vial se debe reconstituir en condiciones asépticas con el disolvente para conseguir una concentración de 3,33 mg/ ml. El tiempo de reconstitución puede ser de hasta 5 minutos. La solución reconstituida debe ser transparente y estar libre de partículas visibles. Tras la dilución, se debe desechar la solución si se identifican partículas sólidas o un cambio de coloración. La solución reconstituida debe diluirse posteriormente dentro de una hora y administrarse en un plazo de 24 h. Se debe transferir de forma aséptica el contenido del/ de los vial/es reconstituido/s a una bolsa o frasco para administración intravenosa que contenga solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) para perfusión, o solución de glucosa 50 mg/ml (5%) para perfusión, para así obtener una concentración de anidulafungina de 0,36 mg/
En un ensayo clínico de dosis únicas, se administró anidulafungina radiomarcada a voluntarios sanos. Aproximadamente el 30% de la dosis radiactiva administrada se eliminó en las heces en nueve días, y menos del 10% de esa fracción de dosis eliminada por heces era fármaco inalterado