Raloxifeno es el primer modulador selectivo de los receptores estrogénicos (SERM) aprobado para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas. Los SERM constituyen un nuevo grupo de fármacos no hormonales ni derivados hormonales que se caracterizan porque se unen a los receptores estrogénicos alfa y beta. El raloxifeno se une a estos receptores produciendo efectos parecidos a los estrógenos en hueso y sistema cardiovascular y bloqueando los efectos del estrógeno en mama y útero.
Tras la menopausia se observa una menor producción de esteroides ováricos asociada al desarrollo de diversos síntomas y procesos patológicos tales como efectos vasomotores, aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular y, sobre todo, desarrollo de osteoporosis.
La osteoporosis se caracteriza por la reducción de la masa ósea y por el deterioro de la microarquitectura del tejido óseo que originan una mayor fragilidad ósea, con el consiguiente incremento del riesgo de fractura.
El tratamiento hormonal sustitutivo (THS) es la modalidad terapéutica de elección en mujeres con osteoporosis posmenopáusica y los estudios indican que los estrógenos son eficaces para reducir el riesgo de fracturas y también para disminuir el riesgo cardiovascular aunque estos efectos no se han confirmado totalmente en ensayos comparativos y aleatorizados. El uso de estrógenos se ha asociado a un mayor riesgo de cáncer de endometrio y de mama, aunque la adición de progesterona a la pauta estrogénica parece reducir la elevada incidencia de cáncer de endometrio, no disminuye el riesgo de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas.
Una nueva clase de fármacos, los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos se está evaluando para la profilaxis y tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas.
Los moduladores selectivos de estrógenos, como tamoxifeno y raloxifeno, reproducen parcialmente los efectos de los estrógenos sobre el hueso y el sistema cardiovascular, mientras que actúan como antiestrógenos en el tejido mamario. Tamoxifeno actúa como agonista parcial en el tejido uterino y se asocia a un riesgo ligeramente mayor de carcinoma endometrial y raloxifeno actúa como antiestrógeno y no estimula el endometrio posmenopáusico.
Mecanismo de acción
Los efectos fisiológicos de los estrógenos dependen de su interacción con receptores estrogénicos, que son factores de transcripción nuclear inducibles por ligandos. La unión del estrógeno a su receptor facilita la activación o la represión de los genes por medio de una serie de fenómenos moleculares, como la interacción directa del complejo estrógeno-receptor con una secuencia de ADN, denominada elemento de respuesta estrogénica (ERE) y localizada en una región más distal de los correspondientes genes.
El mecanismo de acción de raloxifeno no se conoce con exactitud pero es posible que sus efectos sobre determinados tejidos dependan de ciertos mecanismos tales como las distintas interacciones con receptores estrogénicos y los coactivadores/represores celulares o en ADN. Las últimas investigaciones indican que raloxifeno también puede influir en la transcripción génica, a través del receptor estrogénico, al interactuar con una región del ADN distinta del ERE. Este objetivo molecular se ha denominado elemento de respuesta de raloxifeno (ERR).
El remodelado óseo es un proceso continuo que implica tanto la resorción como la formación del hueso y aumenta en los pacientes osteoporóticos. Cuando existe un desequilibrio entre las tasas de resorción y formación, la pérdida de sustancia ósea conlleva la incapacidad de resistir a las fuerzas mecánicas con la consiguiente aparición de fracturas.
La resistencia del hueso depende de la densidad mineral ósea (DMO) y de la calidad del hueso. A pesar de que no se conoce el mecanismo específico de raloxifeno, sí se ha comprobado que posee efectos in vitro sobre la homeostasis de las células óseas y que actúa favorablemente sobre la DMO, la calidad ósea y la resistencia del hueso en modelos animales. Raloxifeno también ejerce efectos positivos sobre los marcadores bioquímicos del recambio óseo, los parámetros histomorfométricos y el balance cálcico en mujeres posmenopáusicas.
Efecto de raloxifeno oral sobre la incidencia de cáncer de mama
Farmacocinética
Por el momento se dispone de pocos datos sobre las propiedades farmacocinéticas de raloxifeno oral. Se sabe que el fármaco se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal y presenta una importante glucuronidación de primer paso. Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de raloxifeno y sus metabolitos se alcanzan generalmente en 6 horas (Tmáx) después de una dosis oral única de 150 mg. Tras su administración oral se absorbe aproximadamente el 60% de la dosis. La mediana de la biodisponibilidad absoluta fue del 2,0%. El Tmáx y la biodisponibilidad dependen tanto del metabolismo sistémico reversible como de la recirculación enterohepática de raloxifeno y sus conjugados glucurónidos. Los parámetros farmacocinéticos de raloxifeno fueron directamente proporcionales al tiempo durante el tratamiento diario de 28 días con 150 mg de raloxifeno en mujeres posmenopáusicas. Se constataron incrementos algo menos que proporcionales durante un intervalo de dosis de 30 a 150 mg. Tras una comida rica en grasas, la absorción de raloxifeno aumentó aunque las variaciones en la exposición sistémica no fueron clínicamente relevantes.
Raloxifeno se distribuye extensamente tras su administración oral. Su volumen aparente de distribución es de 2.348 l/kg y es independiente de la dosis dentro del intervalo de 30 a 150 mg. In vitro, raloxifeno se une en más del 95% a las proteínas plasmáticas humanas (la glucoproteína ácida alfa-1 y la albúmina). Raloxifeno no se liga a la globulina transportadora de hormonas sexuales.
Tras la infusión intravenosa única de raloxifeno, el aclaramiento plasmático total se aproximó al valor del flujo plasmático hepático y se atribuyó a la glucuronidación. El aclaramiento oral aparente fue de 44,1 l/h/kg tras una dosis oral única.
La excreción se realizó principalmente por vía fecal dentro de los 5 días siguientes a la administración, cerca del 5% de la dosis utilizada se excretó en la orina como conjugados glucurónidos. No se ha detectado ningún otro metabolito de raloxifeno, lo que indica que este fármaco no presenta ninguna biotransformación a través del sistema del citocromo.
Tolerabilidad
Raloxifeno en dosis de hasta 150 mg/día fue generalmente bien tolerado en los ensayos clínicos realizados en mujeres posmenopáusicas o pacientes con osteoporosis. Durante el tratamiento con raloxifeno se constataron pequeños descensos de las concentraciones séricas de calcio, fosfato inorgánico, proteínas totales y albúmina, aunque estos efectos no fueron clínicamente significativos y, por lo general, tuvieron una menor intensidad que las alteraciones descritas con la administración de estrógenos o el TSH. En un extenso estudio de 3 años de duración realizado en 7.705 pacientes no hubo ninguna variación clínica relevante en los parámetros hematológicos, renales o hepáticos de laboratorio durante el tratamiento con raloxifeno.
El número de efectos adversos observados fue escaso y la mayor parte de datos se ha obtenido de un análisis conjunto de 8 ensayos controlados con placebo y/o fármacos activos de 6 a 30 meses de duración en los que participaron 2.689 mujeres posmenopáusicas. Los acontecimientos adversos ocurrieron en un 2% aproximadamente de las personas en todos los grupos de tratamiento, con una diferencia significativa entre los tratamientos en al menos una de las bases de datos. Raloxifeno no causó, aparentemente, ningún efecto adverso sobre el SNC, pues la aparición, comunicada por el propio paciente, de síntomas de depresión, labilidad emocional, insomnio, ansiedad, mareos, malestar general o amnesia no fueron significativamente diferentes entre los grupos de tratamiento. Los acontecimientos adversos que se consideraron relacionados con la administración de raloxifeno fueron los sofocos y los calambres en las piernas y la aparición de episodios de trombosis venosa profunda en el 0,8% de las mujeres tratadas. Este aumento en el riesgo de episodios troboembólicos venosos es similar al riesgo publicado con las pautas de THS empleadas en la actualidad. En pacientes con riesgo de episodios tromboembólicos venosos de cualquier etiología se debe considerar la relación riesgo/beneficio. Debe suspenderse el tratamiento en caso de un período prolongado de inmovilización, se suspenderá tan pronto como sea posible en caso de enfermedad o 3 días antes de que se produzca la inmovilización. No se debe volver a iniciar el tratamiento hasta que la paciente haya recuperado totalmente la motilidad una vez resuelto el problema.
Conclusión
Raloxifeno es el primer modulador selectivo de los receptores estrogénicos aprobados para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. Raloxifeno aumenta significativamente la DMO en mujeres posmenopáusicas y reduce el riesgo de fractura vertebral en pacientes con osteoporosis. En ensayos clínicos, raloxifeno fue, por lo general, mejor tolerado que placebo y THS, aunque su tendencia a causar sofocos desaconseja su uso en mujeres con síntomas vasomotores. Raloxifeno se presenta como una alternativa terapéutica útil al THS en la osteoporosis posmenopáusica, particularmente por su falta de efectos estimulantes sobre el endometrio y la reducción de la incidencia de cáncer de mama invasivo.