Comparaciones entre asociaciones de broncodilatadores de larga duración para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

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enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se ha convertido en una manera sencilla de administrar terapias complejas a pacientes con una enfermedad más avanzada. Entre las ventajas que supone unificar varios fármacos en un solo dispositivo de inhalación se pueden mencionar la menor probabilidad de errores críticos en el manejo de los inhaladores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">1</a>, la posología más cómoda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">2</a>, una potencial mayor adherencia al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">3</a> y, finalmente, un menor coste<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185">4,5</a>. Por estos motivos, en el paciente con EPOC avanzada es frecuente el uso de estas CDF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">6</a>. Hasta el momento, en España disponemos de CDF de broncodilatadores de acción prolongada (LABD), LABD con corticosteroides inhalados y triples terapias con 2 LABD y un corticosteroide inhalado.Debido al importante papel de los LABD en el tratamiento de la EPOC, la CDF de 2 LABD ha sido evaluada en los últimos años en numerosos ensayos clínicos. A pesar de que se han realizado diversas revisiones sistemáticas y metaanálisis sobre el uso de la doble terapia broncodilatadora frente a placebo o frente a la broncodilatación simple<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">7–14</a>, la eficacia entre las diversas CDF en un solo dispositivo de inhalación no se ha explorado tan exhaustivamente. La presente revisión narrativa tiene por objetivo resumir los hallazgos de los estudios comparativos entre dobles terapias broncodilatadoras en CDF mediante la descripción de los ensayos clínicos y estudios observacionales sobre la eficacia de esta opción terapéutica.Primeros estudios de dobles terapias broncodilatadoras en dispositivos por separadoLos primeros estudios de combinación de 2 LABD fueron tímidos ensayos realizados por Cazzola et al. en 2004 con un estudio evaluando la eficacia de tiotropio (TIO)+formoterol (FOR)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">15</a> y otro para TIO+salmeterol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">16</a> ese mismo año. Desde entonces, se han ido publicando ensayos clínicos, ya paralelos, ya cruzados, asociando TIO con algún agonista ß2 de acción prolongada en dispositivos por separado. Curiosamente estos estudios utilizan TIO como antimuscarínico de acción prolongada, por lo que no existen estudios con otros antimuscarínicos de acción prolongada en dispositivos por separado.Cuando se revisan los trabajos de doble broncodilatación en dispositivos por separado, una de las principales consideraciones es que su realización no ha tenido una planificación determinada dirigida a explorar la eficacia de estas combinaciones en distintos resultados clínicos. Por el contrario, parecen más bien estudios exploratorios centrados principalmente en la función pulmonar para explorar el efecto funcional de ambos grupos farmacológicos administrados a la vez. Probablemente por este motivo, la mayoría de ellos son valoraciones funcionales con escaso tiempo de seguimiento o un número de pacientes reducido. Los estudios más importantes en cuanto a número de pacientes fueron los ensayos INTRUST 1 y 2, que se publicaron de manera conjunta por Mahler et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">17</a> y que aleatorizaron a 1.134 y 1.142 pacientes, respectivamente, para comparar, con un diseño paralelo, la combinación TIO+indacaterol (IND) frente a TIO durante 12 semanas. Los autores encontraron que, en comparación con la monoterapia, IND+TIO proporcionó una mayor broncodilatación y mayor desinsuflación pulmonar en términos de capacidad vital forzada como marcador indirecto. Los acontecimientos adversos fueron similares entre los tratamientos, aparte de la tos leve, que era más común con IND+TIO. Los autores concluían que estos resultados apoyaban las recomendaciones de las guías clínicas de tratamiento de la EPOC para combinar broncodilatadores con diferentes mecanismos de acción.Posteriormente, el segundo ensayo de mayor relevancia por número de pacientes y tiempo de seguimiento fue realizado por Vogelmeier et al. en 2008<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">18</a>. En este trabajo los autores aleatorizaron a 847 pacientes con EPOC para recibir uno de los siguientes 4 tratamientos durante 24 semanas: FOR+TIO, FOR, TIO o placebo. El estudio fue parcialmente cegado sólo para FOR y placebo. Los 3 tratamientos activos fueron superiores al placebo en función pulmonar y algunos resultados clínicos, pero la combinación fue estadísticamente superior a la monoterapia sólo desde el punto de vista funcional.Tras estos 2 ensayos, tan solo 3 estudios han tenido un número que superase los 100 pacientes aleatorizados y los 3 estudiaron la combinación TIO+FOR. Un primer trabajo estaba realizado por Tashkin et al., quienes aleatorizaron a 129 pacientes comparando TIO+FOR vs. TIO durante 6 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">19</a>. Un segundo trabajo, también de Tashkin et al., comparaba TIO+FOR vs. TIO en 255 pacientes durante 12 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">20</a>. El tercer trabajo es de Hanania et al., quienes aleatorizaron 155 casos durante 6 semanas, pero en el que, en este caso, FOR se administraba en una presentación para nebulización<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">21</a>. Los resultados de los trabajos de Tashkin et al. apuntan hacia una mejoría, no consistente, en términos de función pulmonar, con escasa repercusión en los síntomas u otros resultados clínicos.Comparación entre dobles terapias broncodilatadoras por separadoCuriosamente, tan solo 2 trabajos han comparado 2 dobles terapias broncodilatadoras en dispositivos por separado. Ambos exploraban la combinación TIO+FOR. El primero fue realizado por Cazzola et al. en 2005<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">22</a>. Este trabajo utilizaba un diseño cruzado para comparar TIO vs. FOR. Al final de cada periodo de 5 días, los pacientes tomaban o bien TIO seguido de FOR, o bien FOR seguido de TIO con objeto de evaluar posibles diferencias en función pulmonar que, como cabe esperar, no se encontraron. Unos años más tarde, otro grupo italiano diseñó un interesante trabajo con 80 pacientes en un diseño cruzado por periodos de 30 días en el que comparaban 5 grupos de comparación con diversas combinaciones de TIO y FOR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">23</a>. La hipótesis que querían estudiar era cuál de las 2 era la mejor posología de estos broncodilatadores para cubrir una eficacia de 24h. Los 5 grupos fueron: TIO am, TIO am+FOR pm, FOR am y pm, TIO am+FOR am y pm y, finalmente, TIO pm y FOR am y pm. De estos grupos, los 2 últimos, que incluían la posología normal cambiando TIO de hora (mañana o tarde), consiguieron las mayores mejoras funcionales. De manera global, el tratamiento combinado con TIO administrado por la mañana+FOR cada 12h fue el más eficaz. Curiosamente, en pacientes con síntomas nocturnos, el tratamiento con TIO por la noche junto con FOR cada 12h redujo los síntomas y el uso de salbutamol nocturno y diurno de manera más notable.De todo lo anteriormente expuesto se deduce que existen pocos datos que informen sobre la comparación de las distintas combinaciones de un agonista ß2 de acción prolongada y un antimuscarínico de acción prolongada en dispositivos por separado. Por tanto, para tener una noción sobre las posibles diferencias entre dobles terapias broncodilatadoras es necesario mirar a los estudios de doble terapia en un solo dispositivo de inhalación.Comparativa de dobles terapias en un solo dispositivoLos resultados del efecto aditivo de combinar TIO con distintos agonistas ß2 de acción prolongada llevaron a plantear la realización de algún trabajo preliminar preclínico sobre el potencial efecto terapéutico de administrar TIO+salmeterol juntos en un solo dispositivo de inhalación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">24</a>, o bien TIO+FOR también en una combinación fija en un solo dispositivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">25</a>. Sin embargo, las CDF que han progresado su desarrollo clínico y finalmente han sido aprobadas para su utilización en Europa han sido: umeclidinio (UMEC)-vilanterol (VI), aclidinio (ACLI)-FOR, IND-glicopirronio (GLI) y TIO-olodaterol (OLO). Además, la combinación GLI/FOR se ha aprobado en EE. UU. y Europa, aunque no se ha comercializado en España.El primero que evaluó una combinación fija de doble terapia broncodilatadora fue el estudio QUANTIFY, que comparaba IND/GLI frente a una doble terapia abierta con TIO y FOR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">26</a>. En este ensayo clínico de 26 semanas de duración, realizado en pacientes con limitación al flujo aéreo moderada a grave, utilizar IND/GLI se asoció a un similar impacto en la calidad de vida, medida por el cuestionario respiratorio de St. George, frente a TIO+FOR, pero con una mejoría en la función pulmonar, el volumen espirado forzado en un segundo (FEV1) valle de 68ml (IC 95% 37-100) y en el porcentaje de respondedores en el índice transicional de disnea de 49,6 vs. 42,4%. Posteriormente a este trabajo se han realizado comparaciones directas de CDF de dobles terapias broncodilatadoras, todas frente a UMEC/VI, a excepción de un trabajo de coste-efectividad comparando ACLI/FOR vs. TIO/OLO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">27</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Comparativa UMEC/VI vs. IND/GLILa primera comparación entre 2 CDF de LABD proviene de 2 ensayos clínicos aleatorizados, controlados, de diseño cruzado y 12 semanas de duración, en los que se comparó UMEC/VI (en su dosis comercializada de 55/22μg una vez al día) frente a IND/GLI (aunque este último con la dosis aprobada en EE. UU., 27,5/15,6μg 2 veces al día) en pacientes con obstrucción al flujo aéreo de moderada a grave y sintomáticos con≥2 puntos en la escala modificada del Medical Research Council<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">28</a>. El objetivo principal del estudio era demostrar la no inferioridad de IND/GLI frente a UMEC/VI en el área bajo la curva de 0 a 24h del FEV1 (estableciendo el límite inferior de 97,5% del intervalo de confianza de la diferencia entre tratamientos en −20ml). Los 2 estudios aleatorizaron a 355 y 357 pacientes, respectivamente, con un FEV1 cercano al 55%, con un 60% pertenecientes al grupo B de las recomendaciones GOLD. En cuanto al objetivo principal del estudio, IND/GLI no pudo demostrar la no inferioridad frente a UMEC/VI en ninguno de los 2 estudios al incluir el IC al 97,5% de la diferencia entre tratamientos el valor de −20ml. Debido a la jerarquía estadística, al no haberse conseguido demostrar el objetivo principal en ambos estudios, los otros objetivos secundarios (cambios en el área bajo la curva entre 0-12h del FEV1, FEV1 valle en la semana 12 o cambios en la capacidad vital forzada) no fueron analizados. No hubo diferencias entre ambos tratamientos con respecto al uso de medicación de rescate o los diarios de síntomas. Esta primera comparativa entre 2 LABD mostró que no se podía inferir igualdad en la capacidad broncodilatadora entre todas las combinaciones de LABD, aunque planteaba dudas por la comparación de 2 pautas posológicas distintas (24 vs. 12h), aspecto a considerar cuando en España la combinación IND/GLI está comercializada en dosis única diaria.Comparativa UMEC/VI vs. TIO/OLOA finales del año 2017 vio la luz la única comparación directa entre 2 CDF de LABD de una sola toma diaria: el estudio de Feldman et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">29</a>. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado de diseño cruzado, multicéntrico, con tratamiento abierto y 2 periodos de tratamiento de 8 semanas de duración, en el que se comparó la eficacia de UMEC/VI frente a TIO/OLO en capacidad broncodilatadora (expresada como FEV1 valle en la semana 8 de tratamiento). La población de estudio estaba compuesta por pacientes con EPOC moderada (FEV1 entre 50 y 70% del teórico), sintomáticos (definidos como una puntuación en la visita inicial en la escala modificada del Medical Research Council≥2) y que no recibían previamente tratamiento con corticoides inhalados. Tras una visita inicial, los pacientes entraron en una fase de 2 semanas de lavado para después ser aleatorizados a recibir un primer periodo de tratamiento de 8 semanas con una de las 2 LABD de estudio, seguido de un periodo de lavado de 3 semanas y posteriormente un nuevo periodo de tratamiento de 8 semanas con la otra doble terapia.Participaron en el estudio 443 pacientes, de los que finalmente fueron aleatorizados 236 (población por intención de tratar), completando los 2 periodos de tratamiento 227 pacientes (población por protocolo). La población de estudio era la típica de un ensayo clínico en EPOC al uso, con una edad media cercana a los 65 años, fumadores activos el 53%, y con un grado de síntomas elevados al inicio del ensayo.Los resultados del estudio mostraron la superioridad de UMEC/VI frente a TIO/OLO en el objetivo principal del estudio, al terminar los pacientes las 8 semanas de tratamiento con UMEC/VI con un FEV1 valle superior al logrado tras 8 semanas de tratamiento con TIO/OLO (52ml en el FEV1 valle, IC 95% 28-77ml). El porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta clínicamente relevante (definida como una ganancia de al menos 100ml en el FEV1) con UMEC/VI fue superior al de los pacientes con TIO/OLO (66 frente a 48%, respectivamente). De manera interesante, al haber recibido cada paciente los 2 tratamientos, por primera vez pudieron analizarse las respuestas individuales en el FEV1 con cada uno de los brazos de tratamiento, mostrando que la mayoría de los pacientes respondieron más a UMEC/VI que a TIO/OLO (52 vs. 19%). Además, pudieron observarse respuestas individuales muy marcadas en los 2 tratamientos, superiores a más de 500ml en el FEV1.Sobre el resto de los resultados clínicos, los pacientes precisaron menos medicación de rescate mientras estuvieron en el periodo con UMEC/VI que durante el periodo de tratamiento con TIO/OLO, con una disminución de 0,25 inhalaciones diarias de salbutamol de rescate. Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas en el número de días libres de medicación de rescate. Las puntuaciones del COPD Assessment Test (CAT) fueron mejores en las primeras 4 semanas de tratamiento con UMEC/VI frente a TIO/OLO (mejoría de 0,59 puntos), pero este resultado no fue alcanzado a las 8 semanas de tratamiento. El impacto en los síntomas según el cuestionario E-RSCOPD solo se mostró favorable a UMEC/VI en la semana 5 del seguimiento. Sin embargo, no hubo diferencias en el resto de las visitas ni en el porcentaje de pacientes que presentaron una respuesta clínicamente relevante (≥2 puntos en este cuestionario) durante el estudio.Como dato de interés, un 63% de la población no había recibido ningún tratamiento inhalado para la EPOC en las 4 semanas previas al inicio del estudio. A esta población se la denominó naive. Recientemente se ha publicado un análisis de la población naive del estudio que muestra un efecto de magnitud similar al publicado previamente de UMEC/VI frente a TIO/OLO en este subgrupo de pacientes, favoreciendo al primero con una mejoría incluso mayor que en la población por intención de tratar (ganancia de 57ml en el FEV1 valle a las 8 semanas de tratamiento, IC 95% 23-92ml)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">30</a>. Aunque el número de inhalaciones de rescate favorecía a la combinación UMEC/VI en este subanálisis, estas diferencias no se confirmaron en el CAT ni en el E-RSCOPD.El impacto de UMEC/VI frente a TIO/OLO descrito en estos trabajos ha sido evaluado como variable principal en un estudio de vida real retrospectivo basado en el análisis de una base de datos sanitaria en EE. UU. Este trabajo evalúa a 14.324 pacientes tras la fecha de prescripción de una de estas 2 combinaciones durante 12 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">31</a>. En el estudio, 9.549 pacientes iniciaron tratamiento con UMEC/VI y 4.775 con TIO/OLO. Durante los 12 meses de seguimiento, los iniciadores con UMEC/VI utilizaron 0,16 unidades menos de media de dosis de rescate que los iniciadores con TIO/OLO. Además, los sujetos que iniciaron con UMEC/VI alcanzaban mayor adherencia al tratamiento que los que iniciaron con TIO/OLO. Curiosamente, el riesgo ajustado de escalado a triple terapia fue similar entre ambos grupos de tratamiento.El impacto en coste de esta comparación ha sido evaluado en un trabajo reciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">32</a>, mostrando que UMEC/VI es superior a TIO/OLO en términos de coste-efectividad aplicados al sistema sanitario español con un horizonte temporal de 3 años, con pequeñas ganancias en año de vida ajustado por calidad y un ahorro estimado al sistema de salud de 393€/paciente.Comparativa UMEC/VI vs. FOR/GLIMás recientemente se han comunicado los resultados de un ensayo clínico aleatorizado, controlado, con grupos paralelos comparando FOR/GLI (10/14,4μg 2 veces al día administrados mediante dispositivo MDI) frente a UMEC/VI (en dosis aprobadas), en pacientes con EPOC moderada a muy grave sintomáticos (>10 puntos en el cuestionario CAT), el estudio AERISTO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">33</a>. El estudio AERISTO es un estudio de 24 semanas de duración con el objetivo principal de demostrar la no inferioridad de FOR/GLI en el FEV1 valle a las 24 semanas de tratamiento frente a UMEC/VI y demostrar diferencias en el FEV1 pico a las 2h de la administración del fármaco. El margen de no inferioridad del FEV1 valle fue establecido en −50ml (límite inferior del IC 97,5%). En el estudio, 1.119 pacientes con EPOC fueron aleatorizados a recibir alguno de los brazos de tratamiento, con un FEV1 medio del 48% y cerca de un 8% de exacerbadores frecuentes. El objetivo principal del estudio no fue alcanzado al no demostrar la no inferioridad de FOR/GLI frente a UMEC/VI (la diferencia del FEV1 valle entre tratamientos en la semana 24 fue de −87ml, incluyendo el límite inferior de no inferioridad de −50ml). En cambio, los investigadores del estudio sí demostraron la no inferioridad de FOR/GLI frente a UMEC/VI en el FEV1 pico a las 2h de administración del fármaco en el día 1 de tratamiento. No hubo diferencias entre los brazos de tratamiento en síntomas matutinos o nocturnos, puntuación del cuestionario CAT, en disnea medida por el índice transicional de disnea o en las exacerbaciones moderadas y graves.Comparación TIO/OLO vs. ACLI/FORCapel et al. han publicado el único análisis comparativo entre TIO/OLO y ACLI/FOR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">27</a> en aspectos de farmacoeconomía, utilizando metaanálisis en red de trabajos previamente publicados y comparando ambas opciones de tratamiento en un ámbito temporal de 5 años. Las 2 opciones de tratamiento proporcionaron similares beneficios en los modelos estudiados en términos de año de vida ajustado por calidad, con un menor coste de ACLI/FOR de 332€ en ese marco temporal.ConclusionesLa CDF de LABD se ha convertido en el tratamiento de base para la mayoría de los pacientes con EPOC avanzada por sus ventajas frente a las monoterapias y un perfil de seguridad adecuado. Los primeros ensayos de doble terapia en dispositivos separados se realizaron como prueba de concepto sobre la función pulmonar con escaso tiempo de seguimiento o un número de pacientes reducido. Estos estudios mostraban mejorías no consistentes en función pulmonar, con una escasa repercusión en los síntomas u otros resultados clínicos. Hasta la fecha, a excepción de un trabajo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">27</a>, los estudios que han comparado de forma directa LABD de dosis fijas en un único dispositivo han explorado las diferencias entre UMEC/VI frente a diversas asociaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">28–33</a>. Estos trabajos muestran una mayor capacidad broncodilatadora con una reducción del uso de medicación de rescate, aunque en algunos casos las diferencias de posología podrían no ser aplicables a nuestro país. Por otro lado, no se observan diferencias aparentes en el control sintomático que ofrecen estas combinaciones entre sí y existen dudas sobre su impacto en la prevención de agudizaciones moderadas o graves. En el futuro sería interesante poder disponer de estudios que indiquen el efecto a largo plazo de estas combinaciones en el curso de la enfermedad, así como estudios encaminados a investigar los determinantes de las respuestas a estos fármacos tanto en función pulmonar como en síntomas, calidad de vida y exacerbaciones.FinanciaciónEste artículo no ha recibido financiación.Conflicto de interesesJLLC ha recibido honorarios por impartir conferencias, asesoría científica, participación en estudios clínicos o redacción de publicaciones para (orden alfabético): AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, CSL Behring, Esteve, Ferrer, Gebro, GlaxoSmithKline, Grifols, Menarini, Novartis, Rovi y Teva.BAN declara haber recibido honorarios en los últimos 3 años por impartir conferencias, asesoría científica, participación en estudios clínicos o redacción de publicaciones para (orden alfabético): AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, FAES, Ferrer, GlaxoSmithKline, Menarini, Novartis y Rovi." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:16 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1444983" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1318386" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1444984" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1318387" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Primeros estudios de dobles terapias broncodilatadoras en dispositivos por separado" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Comparación entre dobles terapias broncodilatadoras por separado" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Comparativa de dobles terapias en un solo dispositivo" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Comparativa UMEC/VI vs. IND/GLI" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Comparativa UMEC/VI vs. TIO/OLO" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Comparativa UMEC/VI vs. FOR/GLI" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Comparación TIO/OLO vs. ACLI/FOR" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Conclusiones" ] 13 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Financiación" ] 14 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 15 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2020-04-26" "fechaAceptado" => "2020-07-21" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1318386" "palabras" => array:6 [ 0 => "Enfermedad pulmonar obstructiva crónica" 1 => "Broncodilatadores" 2 => "Doble terapia" 3 => "Comparaciones" 4 => "Ensayos clínicos" 5 => "Estudios observacionales" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1318387" "palabras" => array:6 [ 0 => "COPD" 1 => "Bronchodilators" 2 => "Dual therapy" 3 => "Comparisons" 4 => "Clinical trials" 5 => "Observational studies" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "A pesar de la aparición de numerosas revisiones sistemáticas y metaanálisis sobre el uso de la doble terapia broncodilatadora para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la eficacia comparada de estas combinaciones entre sí no se ha explorado tan exhaustivamente. En la presente revisión narrativa se revisan los primeros estudios de doble terapia broncodilatadora y se evalúan los estudios que comparan dobles terapias broncodilatadoras en dispositivos por separado y en un único dispositivo. Los primeros ensayos de doble terapia en dispositivos separados se realizaron como una prueba de concepto sobre la función pulmonar con escaso tiempo de seguimiento o un número de pacientes reducido. Estos estudios mostraban mejorías no consistentes en función pulmonar, con escasa repercusión en síntomas u otros resultados clínicos. Los estudios que han comparado de forma directa la combinación de dos broncodilatadores de acción prolongada a dosis fijas en un único dispositivo han explorado principalmente las diferencias entre umeclidinio-vilanterol y diversas asociaciones. Estos trabajos muestran una mayor capacidad broncodilatadora de umeclidinio-vilanterol, con una reducción del uso de medicación de rescate. Por otro lado, no se observan diferencias aparentes en el control sintomático que ofrecen estas combinaciones entre sí y existen dudas sobre su impacto en la prevención de agudizaciones moderadas o graves. En el futuro sería interesante poder disponer de estudios que indiquen el efecto a largo plazo de estas combinaciones en el curso de la enfermedad, así como estudios encaminados a investigar los determinantes de las respuestas a estos fármacos tanto en función pulmonar como en síntomas, calidad de vida y exacerbaciones." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Despite the publication of numerous systematic reviews and meta-analyses on the use of dual bronchodilator therapy in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease, the comparative efficacy of the different combinations has not been explored in depth. In this narrative review, we revisit the initial dual bronchodilator therapy studies and evaluate studies that compare dual bronchodilator therapies administered in separate devices and in a single device. The first trials on dual therapy delivered in separate devices were conducted as proof of concept studies, exploring lung function in limited patient numbers with short follow-up periods. These studies showed inconsistent improvements in lung function with little impact on symptoms or other clinical outcomes. Studies that directly compared fixed doses of long-acting bronchodilators in a single device investigated differences between umeclidinium/vilanterol and other combinations. These studies show increased bronchodilator capacity of umeclidinium/vilanterol with reduced use of rescue medication. However, no apparent differences were observed in the symptomatic control achieved by these different combinations, raising doubts about their impact on prevention in moderate or severe exacerbations. In the future, it would be interesting to see studies that analyze the long-term effect of these combinations on the disease course, as well as studies aimed at investigating the determinants of responses to these drugs in terms of lung function, symptoms, quality of life and exacerbations." ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "FEV1: volumen espirado forzado en un segundo; FOR: formoterol; FVC: capacidad vital forzada; GLI: glicopirronio; HR: hazard ratio; IND: indacaterol; ND: no disponible; ns: no significativo; OLO: olodaterol; OR: odds ratio; RR: riesgo relativos; SGRQ: St. George's Respiratory Questionnaire; TDI: índice transicional de disnea; TIO: tiotropio; UMEC: umeclidinio; VI: vilanterol.Las cifras entre paréntesis corresponden al intervalo de confianza al 95%." 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Número de agudizaciones moderadas-graves (RR) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">18/235 vs. 19/230 (ns) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17,6 vs. 16,7% (ns) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tiempo a agudización moderada-grave (HR) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,97 (0,73; 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Comparisons Between Combinations of Long-Term Bronchodilators in Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Bernardino Alcázar-Navarretea,b, Jose Luis Lopez-Camposb,c,

Autor para correspondencia

lcampos@separ.es

Autor para correspondencia.

a Departamento de Neumología, Área Integrada de Gestión de Medicina, Hospital de Alta Resolución de Loja, Agencia Sanitaria Hospital de Poniente, Loja, Granada, España

b Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España

c Unidad Médico-Quirúrgica de Enfermedades Respiratorias, Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS), Hospital Universitario Virgen del Rocío, Universidad de Sevilla, Sevilla, España

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una potencial mayor adherencia al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> y&#44; finalmente&#44; un menor coste<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; Por estos motivos&#44; en el paciente con EPOC avanzada es frecuente el uso de estas CDF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Hasta el momento&#44; en Espa&#241;a disponemos de CDF de broncodilatadores de acci&#243;n prolongada &#40;LABD&#41;&#44; LABD con corticosteroides inhalados y triples terapias con 2 LABD y un corticosteroide inhalado&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido al importante papel de los LABD en el tratamiento de la EPOC&#44; la CDF de 2 LABD ha sido evaluada en los &#250;ltimos a&#241;os en numerosos ensayos cl&#237;nicos&#46; A pesar de que se han realizado diversas revisiones sistem&#225;ticas y metaan&#225;lisis sobre el uso de la doble terapia broncodilatadora frente a placebo o frente a la broncodilataci&#243;n simple<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;14</span></a>&#44; la eficacia entre las diversas CDF en un solo dispositivo de inhalaci&#243;n no se ha explorado tan exhaustivamente&#46; La presente revisi&#243;n narrativa tiene por objetivo resumir los hallazgos de los estudios comparativos entre dobles terapias broncodilatadoras en CDF mediante la descripci&#243;n de los ensayos cl&#237;nicos y estudios observacionales sobre la eficacia de esta opci&#243;n terap&#233;utica&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Primeros estudios de dobles terapias broncodilatadoras en dispositivos por separado</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los primeros estudios de combinaci&#243;n de 2 LABD fueron t&#237;midos ensayos realizados por Cazzola et al&#46; en 2004 con un estudio evaluando la eficacia de tiotropio &#40;TIO&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>formoterol &#40;FOR&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> y otro para TIO<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>salmeterol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> ese mismo a&#241;o&#46; Desde entonces&#44; se han ido publicando ensayos cl&#237;nicos&#44; ya paralelos&#44; ya cruzados&#44; asociando TIO con alg&#250;n agonista &#223;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada en dispositivos por separado&#46; Curiosamente estos estudios utilizan TIO como antimuscar&#237;nico de acci&#243;n prolongada&#44; por lo que no existen estudios con otros antimuscar&#237;nicos de acci&#243;n prolongada en dispositivos por separado&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se revisan los trabajos de doble broncodilataci&#243;n en dispositivos por separado&#44; una de las principales consideraciones es que su realizaci&#243;n no ha tenido una planificaci&#243;n determinada dirigida a explorar la eficacia de estas combinaciones en distintos resultados cl&#237;nicos&#46; Por el contrario&#44; parecen m&#225;s bien estudios exploratorios centrados principalmente en la funci&#243;n pulmonar para explorar el efecto funcional de ambos grupos farmacol&#243;gicos administrados a la vez&#46; Probablemente por este motivo&#44; la mayor&#237;a de ellos son valoraciones funcionales con escaso tiempo de seguimiento o un n&#250;mero de pacientes reducido&#46; Los estudios m&#225;s importantes en cuanto a n&#250;mero de pacientes fueron los ensayos INTRUST 1 y 2&#44; que se publicaron de manera conjunta por Mahler et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> y que aleatorizaron a 1&#46;134 y 1&#46;142 pacientes&#44; respectivamente&#44; para comparar&#44; con un dise&#241;o paralelo&#44; la combinaci&#243;n TIO<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>indacaterol &#40;IND&#41; frente a TIO durante 12 semanas&#46; Los autores encontraron que&#44; en comparaci&#243;n con la monoterapia&#44; IND<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TIO proporcion&#243; una mayor broncodilataci&#243;n y mayor desinsuflaci&#243;n pulmonar en t&#233;rminos de capacidad vital forzada como marcador indirecto&#46; Los acontecimientos adversos fueron similares entre los tratamientos&#44; aparte de la tos leve&#44; que era m&#225;s com&#250;n con IND<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TIO&#46; Los autores conclu&#237;an que estos resultados apoyaban las recomendaciones de las gu&#237;as cl&#237;nicas de tratamiento de la EPOC para combinar broncodilatadores con diferentes mecanismos de acci&#243;n&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente&#44; el segundo ensayo de mayor relevancia por n&#250;mero de pacientes y tiempo de seguimiento fue realizado por Vogelmeier et al&#46; en 2008<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; En este trabajo los autores aleatorizaron a 847 pacientes con EPOC para recibir uno de los siguientes 4 tratamientos durante 24 semanas&#58; FOR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TIO&#44; FOR&#44; TIO o placebo&#46; El estudio fue parcialmente cegado s&#243;lo para FOR y placebo&#46; Los 3 tratamientos activos fueron superiores al placebo en funci&#243;n pulmonar y algunos resultados cl&#237;nicos&#44; pero la combinaci&#243;n fue estad&#237;sticamente superior a la monoterapia s&#243;lo desde el punto de vista funcional&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras estos 2 ensayos&#44; tan solo 3 estudios han tenido un n&#250;mero que superase los 100 pacientes aleatorizados y los 3 estudiaron la combinaci&#243;n TIO<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FOR&#46; Un primer trabajo estaba realizado por Tashkin et al&#46;&#44; quienes aleatorizaron a 129 pacientes comparando TIO<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FOR vs&#46; TIO durante 6 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Un segundo trabajo&#44; tambi&#233;n de Tashkin et al&#46;&#44; comparaba TIO<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FOR vs&#46; TIO en 255 pacientes durante 12 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; El tercer trabajo es de Hanania et al&#46;&#44; quienes aleatorizaron 155 casos durante 6 semanas&#44; pero en el que&#44; en este caso&#44; FOR se administraba en una presentaci&#243;n para nebulizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Los resultados de los trabajos de Tashkin et al&#46; apuntan hacia una mejor&#237;a&#44; no consistente&#44; en t&#233;rminos de funci&#243;n pulmonar&#44; con escasa repercusi&#243;n en los s&#237;ntomas u otros resultados cl&#237;nicos&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Comparaci&#243;n entre dobles terapias broncodilatadoras por separado</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Curiosamente&#44; tan solo 2 trabajos han comparado 2 dobles terapias broncodilatadoras en dispositivos por separado&#46; Ambos exploraban la combinaci&#243;n TIO<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FOR&#46; El primero fue realizado por Cazzola et al&#46; en 2005<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Este trabajo utilizaba un dise&#241;o cruzado para comparar TIO vs&#46; FOR&#46; Al final de cada periodo de 5 d&#237;as&#44; los pacientes tomaban o bien TIO seguido de FOR&#44; o bien FOR seguido de TIO con objeto de evaluar posibles diferencias en funci&#243;n pulmonar que&#44; como cabe esperar&#44; no se encontraron&#46; Unos a&#241;os m&#225;s tarde&#44; otro grupo italiano dise&#241;&#243; un interesante trabajo con 80 pacientes en un dise&#241;o cruzado por periodos de 30 d&#237;as en el que comparaban 5 grupos de comparaci&#243;n con diversas combinaciones de TIO y FOR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; La hip&#243;tesis que quer&#237;an estudiar era cu&#225;l de las 2 era la mejor posolog&#237;a de estos broncodilatadores para cubrir una eficacia de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46; Los 5 grupos fueron&#58; TIO am&#44; TIO am<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FOR pm&#44; FOR am y pm&#44; TIO am<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FOR am y pm y&#44; finalmente&#44; TIO pm y FOR am y pm&#46; De estos grupos&#44; los 2 &#250;ltimos&#44; que inclu&#237;an la posolog&#237;a normal cambiando TIO de hora &#40;ma&#241;ana o tarde&#41;&#44; consiguieron las mayores mejoras funcionales&#46; De manera global&#44; el tratamiento combinado con TIO administrado por la ma&#241;ana<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FOR cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h fue el m&#225;s eficaz&#46; Curiosamente&#44; en pacientes con s&#237;ntomas nocturnos&#44; el tratamiento con TIO por la noche junto con FOR cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h redujo los s&#237;ntomas y el uso de salbutamol nocturno y diurno de manera m&#225;s notable&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De todo lo anteriormente expuesto se deduce que existen pocos datos que informen sobre la comparaci&#243;n de las distintas combinaciones de un agonista &#223;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada y un antimuscar&#237;nico de acci&#243;n prolongada en dispositivos por separado&#46; Por tanto&#44; para tener una noci&#243;n sobre las posibles diferencias entre dobles terapias broncodilatadoras es necesario mirar a los estudios de doble terapia en un solo dispositivo de inhalaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Comparativa de dobles terapias en un solo dispositivo</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados del efecto aditivo de combinar TIO con distintos agonistas &#223;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n prolongada llevaron a plantear la realizaci&#243;n de alg&#250;n trabajo preliminar precl&#237;nico sobre el potencial efecto terap&#233;utico de administrar TIO<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>salmeterol juntos en un solo dispositivo de inhalaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#44; o bien TIO<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FOR tambi&#233;n en una combinaci&#243;n fija en un solo dispositivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Sin embargo&#44; las CDF que han progresado su desarrollo cl&#237;nico y finalmente han sido aprobadas para su utilizaci&#243;n en Europa han sido&#58; umeclidinio &#40;UMEC&#41;-vilanterol &#40;VI&#41;&#44; aclidinio &#40;ACLI&#41;-FOR&#44; IND-glicopirronio &#40;GLI&#41; y TIO-olodaterol &#40;OLO&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; la combinaci&#243;n GLI&#47;FOR se ha aprobado en EE&#46; UU&#46; y Europa&#44; aunque no se ha comercializado en Espa&#241;a&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primero que evalu&#243; una combinaci&#243;n fija de doble terapia broncodilatadora fue el estudio QUANTIFY&#44; que comparaba IND&#47;GLI frente a una doble terapia abierta con TIO y FOR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; En este ensayo cl&#237;nico de 26 semanas de duraci&#243;n&#44; realizado en pacientes con limitaci&#243;n al flujo a&#233;reo moderada a grave&#44; utilizar IND&#47;GLI se asoci&#243; a un similar impacto en la calidad de vida&#44; medida por el cuestionario respiratorio de St&#46; George&#44; frente a TIO<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FOR&#44; pero con una mejor&#237;a en la funci&#243;n pulmonar&#44; el volumen espirado forzado en un segundo &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41; valle de 68<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml &#40;IC 95&#37; 37-100&#41; y en el porcentaje de respondedores en el &#237;ndice transicional de disnea de 49&#44;6 vs&#46; 42&#44;4&#37;&#46; Posteriormente a este trabajo se han realizado comparaciones directas de CDF de dobles terapias broncodilatadoras&#44; todas frente a UMEC&#47;VI&#44; a excepci&#243;n de un trabajo de coste-efectividad comparando ACLI&#47;FOR vs&#46; TIO&#47;OLO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Comparativa UMEC&#47;VI vs&#46; IND&#47;GLI</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La primera comparaci&#243;n entre 2 CDF de LABD proviene de 2 ensayos cl&#237;nicos aleatorizados&#44; controlados&#44; de dise&#241;o cruzado y 12 semanas de duraci&#243;n&#44; en los que se compar&#243; UMEC&#47;VI &#40;en su dosis comercializada de 55&#47;22<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g una vez al d&#237;a&#41; frente a IND&#47;GLI &#40;aunque este &#250;ltimo con la dosis aprobada en EE&#46; UU&#46;&#44; 27&#44;5&#47;15&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g 2 veces al d&#237;a&#41; en pacientes con obstrucci&#243;n al flujo a&#233;reo de moderada a grave y sintom&#225;ticos con<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 puntos en la escala modificada del Medical Research Council<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; El objetivo principal del estudio era demostrar la no inferioridad de IND&#47;GLI frente a UMEC&#47;VI en el &#225;rea bajo la curva de 0 a 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;estableciendo el l&#237;mite inferior de 97&#44;5&#37; del intervalo de confianza de la diferencia entre tratamientos en &#8722;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#41;&#46; Los 2 estudios aleatorizaron a 355 y 357 pacientes&#44; respectivamente&#44; con un FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> cercano al 55&#37;&#44; con un 60&#37; pertenecientes al grupo B de las recomendaciones GOLD&#46; En cuanto al objetivo principal del estudio&#44; IND&#47;GLI no pudo demostrar la no inferioridad frente a UMEC&#47;VI en ninguno de los 2 estudios al incluir el IC al 97&#44;5&#37; de la diferencia entre tratamientos el valor de &#8722;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#46; Debido a la jerarqu&#237;a estad&#237;stica&#44; al no haberse conseguido demostrar el objetivo principal en ambos estudios&#44; los otros objetivos secundarios &#40;cambios en el &#225;rea bajo la curva entre 0-12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> valle en la semana 12 o cambios en la capacidad vital forzada&#41; no fueron analizados&#46; No hubo diferencias entre ambos tratamientos con respecto al uso de medicaci&#243;n de rescate o los diarios de s&#237;ntomas&#46; Esta primera comparativa entre 2 LABD mostr&#243; que no se pod&#237;a inferir igualdad en la capacidad broncodilatadora entre todas las combinaciones de LABD&#44; aunque planteaba dudas por la comparaci&#243;n de 2 pautas posol&#243;gicas distintas &#40;24 vs&#46; 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41;&#44; aspecto a considerar cuando en Espa&#241;a la combinaci&#243;n IND&#47;GLI est&#225; comercializada en dosis &#250;nica diaria&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Comparativa UMEC&#47;VI vs&#46; TIO&#47;OLO</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A finales del a&#241;o 2017 vio la luz la &#250;nica comparaci&#243;n directa entre 2 CDF de LABD de una sola toma diaria&#58; el estudio de Feldman et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Se trata de un ensayo cl&#237;nico aleatorizado de dise&#241;o cruzado&#44; multic&#233;ntrico&#44; con tratamiento abierto y 2 periodos de tratamiento de 8 semanas de duraci&#243;n&#44; en el que se compar&#243; la eficacia de UMEC&#47;VI frente a TIO&#47;OLO en capacidad broncodilatadora &#40;expresada como FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> valle en la semana 8 de tratamiento&#41;&#46; La poblaci&#243;n de estudio estaba compuesta por pacientes con EPOC moderada &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> entre 50 y 70&#37; del te&#243;rico&#41;&#44; sintom&#225;ticos &#40;definidos como una puntuaci&#243;n en la visita inicial en la escala modificada del Medical Research Council<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#41; y que no recib&#237;an previamente tratamiento con corticoides inhalados&#46; Tras una visita inicial&#44; los pacientes entraron en una fase de 2 semanas de lavado para despu&#233;s ser aleatorizados a recibir un primer periodo de tratamiento de 8 semanas con una de las 2 LABD de estudio&#44; seguido de un periodo de lavado de 3 semanas y posteriormente un nuevo periodo de tratamiento de 8 semanas con la otra doble terapia&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Participaron en el estudio 443 pacientes&#44; de los que finalmente fueron aleatorizados 236 &#40;poblaci&#243;n por intenci&#243;n de tratar&#41;&#44; completando los 2 periodos de tratamiento 227 pacientes &#40;poblaci&#243;n por protocolo&#41;&#46; La poblaci&#243;n de estudio era la t&#237;pica de un ensayo cl&#237;nico en EPOC al uso&#44; con una edad media cercana a los 65 a&#241;os&#44; fumadores activos el 53&#37;&#44; y con un grado de s&#237;ntomas elevados al inicio del ensayo&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados del estudio mostraron la superioridad de UMEC&#47;VI frente a TIO&#47;OLO en el objetivo principal del estudio&#44; al terminar los pacientes las 8 semanas de tratamiento con UMEC&#47;VI con un FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> valle superior al logrado tras 8 semanas de tratamiento con TIO&#47;OLO &#40;52<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> valle&#44; IC 95&#37; 28-77<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#41;&#46; El porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta cl&#237;nicamente relevante &#40;definida como una ganancia de al menos 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41; con UMEC&#47;VI fue superior al de los pacientes con TIO&#47;OLO &#40;66 frente a 48&#37;&#44; respectivamente&#41;&#46; De manera interesante&#44; al haber recibido cada paciente los 2 tratamientos&#44; por primera vez pudieron analizarse las respuestas individuales en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> con cada uno de los brazos de tratamiento&#44; mostrando que la mayor&#237;a de los pacientes respondieron m&#225;s a UMEC&#47;VI que a TIO&#47;OLO &#40;52 vs&#46; 19&#37;&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; pudieron observarse respuestas individuales muy marcadas en los 2 tratamientos&#44; superiores a m&#225;s de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sobre el resto de los resultados cl&#237;nicos&#44; los pacientes precisaron menos medicaci&#243;n de rescate mientras estuvieron en el periodo con UMEC&#47;VI que durante el periodo de tratamiento con TIO&#47;OLO&#44; con una disminuci&#243;n de 0&#44;25 inhalaciones diarias de salbutamol de rescate&#46; Sin embargo&#44; no se encontraron diferencias significativas en el n&#250;mero de d&#237;as libres de medicaci&#243;n de rescate&#46; Las puntuaciones del COPD Assessment Test &#40;CAT&#41; fueron mejores en las primeras 4 semanas de tratamiento con UMEC&#47;VI frente a TIO&#47;OLO &#40;mejor&#237;a de 0&#44;59 puntos&#41;&#44; pero este resultado no fue alcanzado a las 8 semanas de tratamiento&#46; El impacto en los s&#237;ntomas seg&#250;n el cuestionario E-RS<span class="elsevierStyleInf">COPD</span> solo se mostr&#243; favorable a UMEC&#47;VI en la semana 5 del seguimiento&#46; Sin embargo&#44; no hubo diferencias en el resto de las visitas ni en el porcentaje de pacientes que presentaron una respuesta cl&#237;nicamente relevante &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 puntos en este cuestionario&#41; durante el estudio&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como dato de inter&#233;s&#44; un 63&#37; de la poblaci&#243;n no hab&#237;a recibido ning&#250;n tratamiento inhalado para la EPOC en las 4 semanas previas al inicio del estudio&#46; A esta poblaci&#243;n se la denomin&#243; naive&#46; Recientemente se ha publicado un an&#225;lisis de la poblaci&#243;n naive del estudio que muestra un efecto de magnitud similar al publicado previamente de UMEC&#47;VI frente a TIO&#47;OLO en este subgrupo de pacientes&#44; favoreciendo al primero con una mejor&#237;a incluso mayor que en la poblaci&#243;n por intenci&#243;n de tratar &#40;ganancia de 57<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> valle a las 8 semanas de tratamiento&#44; IC 95&#37; 23-92<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Aunque el n&#250;mero de inhalaciones de rescate favorec&#237;a a la combinaci&#243;n UMEC&#47;VI en este suban&#225;lisis&#44; estas diferencias no se confirmaron en el CAT ni en el E-RS<span class="elsevierStyleInf">COPD</span>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El impacto de UMEC&#47;VI frente a TIO&#47;OLO descrito en estos trabajos ha sido evaluado como variable principal en un estudio de vida real retrospectivo basado en el an&#225;lisis de una base de datos sanitaria en EE&#46; UU&#46; Este trabajo eval&#250;a a 14&#46;324 pacientes tras la fecha de prescripci&#243;n de una de estas 2 combinaciones durante 12 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; En el estudio&#44; 9&#46;549 pacientes iniciaron tratamiento con UMEC&#47;VI y 4&#46;775 con TIO&#47;OLO&#46; Durante los 12 meses de seguimiento&#44; los iniciadores con UMEC&#47;VI utilizaron 0&#44;16 unidades menos de media de dosis de rescate que los iniciadores con TIO&#47;OLO&#46; Adem&#225;s&#44; los sujetos que iniciaron con UMEC&#47;VI alcanzaban mayor adherencia al tratamiento que los que iniciaron con TIO&#47;OLO&#46; Curiosamente&#44; el riesgo ajustado de escalado a triple terapia fue similar entre ambos grupos de tratamiento&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El impacto en coste de esta comparaci&#243;n ha sido evaluado en un trabajo reciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44; mostrando que UMEC&#47;VI es superior a TIO&#47;OLO en t&#233;rminos de coste-efectividad aplicados al sistema sanitario espa&#241;ol con un horizonte temporal de 3 a&#241;os&#44; con peque&#241;as ganancias en a&#241;o de vida ajustado por calidad y un ahorro estimado al sistema de salud de 393<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;paciente&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Comparativa UMEC&#47;VI vs&#46; FOR&#47;GLI</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#225;s recientemente se han comunicado los resultados de un ensayo cl&#237;nico aleatorizado&#44; controlado&#44; con grupos paralelos comparando FOR&#47;GLI &#40;10&#47;14&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g 2 veces al d&#237;a administrados mediante dispositivo MDI&#41; frente a UMEC&#47;VI &#40;en dosis aprobadas&#41;&#44; en pacientes con EPOC moderada a muy grave sintom&#225;ticos &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 puntos en el cuestionario CAT&#41;&#44; el estudio AERISTO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; El estudio AERISTO es un estudio de 24 semanas de duraci&#243;n con el objetivo principal de demostrar la no inferioridad de FOR&#47;GLI en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> valle a las 24 semanas de tratamiento frente a UMEC&#47;VI y demostrar diferencias en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> pico a las 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de la administraci&#243;n del f&#225;rmaco&#46; El margen de no inferioridad del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> valle fue establecido en &#8722;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml &#40;l&#237;mite inferior del IC 97&#44;5&#37;&#41;&#46; En el estudio&#44; 1&#46;119 pacientes con EPOC fueron aleatorizados a recibir alguno de los brazos de tratamiento&#44; con un FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> medio del 48&#37; y cerca de un 8&#37; de exacerbadores frecuentes&#46; El objetivo principal del estudio no fue alcanzado al no demostrar la no inferioridad de FOR&#47;GLI frente a UMEC&#47;VI &#40;la diferencia del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> valle entre tratamientos en la semana 24 fue de &#8722;87<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#44; incluyendo el l&#237;mite inferior de no inferioridad de &#8722;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#41;&#46; En cambio&#44; los investigadores del estudio s&#237; demostraron la no inferioridad de FOR&#47;GLI frente a UMEC&#47;VI en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> pico a las 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de administraci&#243;n del f&#225;rmaco en el d&#237;a 1 de tratamiento&#46; No hubo diferencias entre los brazos de tratamiento en s&#237;ntomas matutinos o nocturnos&#44; puntuaci&#243;n del cuestionario CAT&#44; en disnea medida por el &#237;ndice transicional de disnea o en las exacerbaciones moderadas y graves&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Comparaci&#243;n TIO&#47;OLO vs&#46; ACLI&#47;FOR</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Capel et al&#46; han publicado el &#250;nico an&#225;lisis comparativo entre TIO&#47;OLO y ACLI&#47;FOR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> en aspectos de farmacoeconom&#237;a&#44; utilizando metaan&#225;lisis en red de trabajos previamente publicados y comparando ambas opciones de tratamiento en un &#225;mbito temporal de 5 a&#241;os&#46; Las 2 opciones de tratamiento proporcionaron similares beneficios en los modelos estudiados en t&#233;rminos de a&#241;o de vida ajustado por calidad&#44; con un menor coste de ACLI&#47;FOR de 332<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364; en ese marco temporal&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conclusiones</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La CDF de LABD se ha convertido en el tratamiento de base para la mayor&#237;a de los pacientes con EPOC avanzada por sus ventajas frente a las monoterapias y un perfil de seguridad adecuado&#46; Los primeros ensayos de doble terapia en dispositivos separados se realizaron como prueba de concepto sobre la funci&#243;n pulmonar con escaso tiempo de seguimiento o un n&#250;mero de pacientes reducido&#46; Estos estudios mostraban mejor&#237;as no consistentes en funci&#243;n pulmonar&#44; con una escasa repercusi&#243;n en los s&#237;ntomas u otros resultados cl&#237;nicos&#46; Hasta la fecha&#44; a excepci&#243;n de un trabajo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#44; los estudios que han comparado de forma directa LABD de dosis fijas en un &#250;nico dispositivo han explorado las diferencias entre UMEC&#47;VI frente a diversas asociaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">28&#8211;33</span></a>&#46; Estos trabajos muestran una mayor capacidad broncodilatadora con una reducci&#243;n del uso de medicaci&#243;n de rescate&#44; aunque en algunos casos las diferencias de posolog&#237;a podr&#237;an no ser aplicables a nuestro pa&#237;s&#46; Por otro lado&#44; no se observan diferencias aparentes en el control sintom&#225;tico que ofrecen estas combinaciones entre s&#237; y existen dudas sobre su impacto en la prevenci&#243;n de agudizaciones moderadas o graves&#46; En el futuro ser&#237;a interesante poder disponer de estudios que indiquen el efecto a largo plazo de estas combinaciones en el curso de la enfermedad&#44; as&#237; como estudios encaminados a investigar los determinantes de las respuestas a estos f&#225;rmacos tanto en funci&#243;n pulmonar como en s&#237;ntomas&#44; calidad de vida y exacerbaciones&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Financiaci&#243;n</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este art&#237;culo no ha recibido financiaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflicto de intereses</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">JLLC ha recibido honorarios por impartir conferencias&#44; asesor&#237;a cient&#237;fica&#44; participaci&#243;n en estudios cl&#237;nicos o redacci&#243;n de publicaciones para &#40;orden alfab&#233;tico&#41;&#58; AstraZeneca&#44; Boehringer Ingelheim&#44; Chiesi&#44; CSL Behring&#44; Esteve&#44; Ferrer&#44; Gebro&#44; GlaxoSmithKline&#44; Grifols&#44; Menarini&#44; Novartis&#44; Rovi y Teva&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">BAN declara haber recibido honorarios en los &#250;ltimos 3 a&#241;os por impartir conferencias&#44; asesor&#237;a cient&#237;fica&#44; participaci&#243;n en estudios cl&#237;nicos o redacci&#243;n de publicaciones para &#40;orden alfab&#233;tico&#41;&#58; AstraZeneca&#44; Boehringer Ingelheim&#44; Chiesi&#44; FAES&#44; Ferrer&#44; GlaxoSmithKline&#44; Menarini&#44; Novartis y Rovi&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">IND&#47;GLI &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>28&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">TIO&#47;OLO &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>29&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GLI&#47;FOR &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>33&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> valle &#40;ml&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;15&#44;3 &#40;36&#44;1&#59; &#8722;5&#44;6&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&#43;9&#44;1 &#40;31&#44;3&#59; &#8722;13&#44;1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#43;83 &#40;55&#59; 118&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">&#42;</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> valle<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml &#40;OR&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;05 &#40;1&#44;34&#59; 3&#44;14&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">&#42;</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Disnea &#40;puntos TDI&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8722;0&#44;37&#40;&#8722;0&#44;5&#59; &#8722;0&#44;14&#41; &#40;ns&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aumento TDI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 punto &#40;OR&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Medicaci&#243;n de rescate &#40;dosis&#47;d&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Disminuci&#243;n 0&#44;01<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>Disminuci&#243;n 0&#44;15<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Disminuci&#243;n 0&#44;25<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">&#42;</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Disminuci&#243;n 0&#44;65 &#40;ns&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Medicaci&#243;n de rescate &#40;d&#237;as sin&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;2&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>0&#44;7&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 26596636
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.opresp.2020.07.005

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2024 Noviembre	12	1	13
2024 Octubre	47	13	60
2024 Septiembre	37	8	45
2024 Agosto	28	4	32
2024 Julio	38	4	42
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2024 Mayo	39	19	58
2024 Abril	51	8	59
2024 Marzo	56	7	63
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2024 Enero	22	15	37
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2021 Agosto	13	7	20
2021 Julio	9	4	13
2021 Junio	23	13	36
2021 Mayo	21	12	33
2021 Abril	110	26	136
2021 Marzo	166	12	178
2021 Febrero	17	25	42
2021 Enero	23	33	56
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