El asma aguda es una razón habitual para acudir a los servicios de urgencia (SU). Sólo en Estados Unidos, el asma aguda provoca casi 2 millones de visitas anuales al SU1. Cerca del 10-20% de estos pacientes no necesita ingreso en el hospital, y otro 10-20% recidivará en las dos semanas siguientes2,3. Estos resultados dependen del tratamiento prescrito en el SU y al alta, que suele consistir en agonistas beta-2 inhalados y corticoides sistémicos.
Nuestro objetivo fue desarrollar una agenda de investigación sobre el tratamiento del asma aguda en los niños. La agenda de investigación debería estar, en condiciones ideales, informada por todas las pruebas disponibles, las prioridades de los pediatras en la futura investigación y las preferencias de los pacientes. En este trabajo abordaremos el primer paso, es decir, las pruebas disponibles y resumidas en las revisiones sistemáticas.
Las revisiones sistemáticas han conseguido popularidad como manera de afrontar cantidades crecientes de información de investigación. Las revisiones sistemáticas valoran y sintetizan esta información para ayudar a salvar la distancia entre los estudios aislados y la práctica clínica. Además, guían a la futura investigación hacia las lagunas de la información identificadas en el proceso de revisión. Las revisiones sistemáticas pueden incluir un metaanálisis, es decir, la combinación estadística de los resultados de varios estudios independientes para conseguir una sola estimación del efecto de una intervención concreta de la asistencia sanitaria4,5.
Si se realizan adecuadamente, las revisiones sistemáticas constituyen el máximo grado de prueba disponible para los clínicos. Aun así, si los clínicos deben tener confianza en que los resultados de las revisiones sistemáticas pueden ser utilizados como guía de la práctica clínicas y de la agenda de investigación, es necesario que sean de gran calidad. Por desgracia, la mayoría de las revisiones sistemáticas sobre las intervenciones de la asistencia sanitaria en los pacientes adultos publicadas en revistas controladas por compañeros han presentado deficiencias metodológicas que limitan su validez6-12.
En el campo de la Pediatría es necesario abordar otros dos desafíos. En primer lugar, el número de ensayos y el de niños incluidos suele ser pequeño, lo que dificulta extraer conclusiones definitivas. En segundo lugar, muchas revisiones incluyen tanto a adultos como a niños (revisiones de poblaciones mixtas). Dadas las diferencias de respuesta a los tratamientos entre los adultos y los niños, agrupar los datos de poblaciones mixtas podría conducir a la incorporación de hallazgos no válidos en la práctica clínica pediátrica. Por otra parte, si se hace caso omiso de las revisiones mixtas, se puede pasar por alto una información importante13.
Realizamos una búsqueda exhaustiva de revisiones sistemáticas sobre temas del tratamiento del asma pediátrica aguda con los siguientes objetivos:
Identificamos los estudios elegibles mediante la búsqueda en la Cochrane Database of Systematic Reviews, la Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE) (Cochrane Library; número 1, 2006), Medline y Embase hasta marzo de 2006, utilizando la expresión de búsqueda “asma”, con los límites “todos los niños: 0-18 años”. En Medline y Embase añadimos una estrategia exhaustiva de búsqueda de revisiones sistemáticas y meta-análisis. Además, se buscó en la National Guideline Clearinghouse (www.guideline.gov) pautas de práctica basadas en pruebas y se consultaron las listas de bibliografía de las pautas en busca de revisiones sistemáticas. Los resúmenes de las revisiones posiblemente elegibles fueron evaluados de forma independiente por dos revisores para determinar su inclusión o no. La decisión final de inclusión en la revisión se tomó por acuerdo.
Criterios de inclusiónPara ser incluido, un informe tuvo que indicar explícitamente el empleo de una estrategia para localizar las pruebas y ser descrito como revisión sistemática o metaanálisis sobre el tratamiento del asma aguda en los niños, a quienes definimos como individuos µ 18 años de edad. También incluimos las revisiones sistemáticas y los metaanálisis en las poblaciones mixtas.
Recogida de datosDos revisores tomaron de forma independiente los datos mediante un impreso diseñado específicamente para este estudio y puesto a prueba en cinco revisiones sistemáticas no incluidas en esta muestra. Se tomaron datos de las características generales de las revisiones (año de publicación, origen, fuente de financiación); temas clínicos (población, definición de asma aguda, intervención y resultados revisados); características metodológicas (diseño, calidad metodológica y financiación de los ensayos incluidos, estudio de la heterogeneidad, actualización), y los resultados. Las diferencias se resolvieron mediante acuerdo.
La calidad metodológica fue evaluada con el Overview Quality Assessment Questionnaire (OQAQ), el único instrumento validado disponible para la valoración crítica de los artículos de la revisión14,15. La lista de OQAQ aborda 5 aspectos de la calidad científica de una revisión sistemática (estrategia de búsqueda, selección, valoración de la calidad, agrupamiento y resultados) y valora la calidad científica global de la revisión en una escala de 7 puntos, en la que 1 y 2 significan grandes debilidades, 3 y 4 debilidades mayores, 5 y 6 debilidades menores y 7 debilidades mínimas. Añadimos puntos que no estuvieron totalmente cubiertos por el OQAQ sobre la presencia de heterogeneidad: 1) ¿se identificó la presencia o ausencia de heterogeneidad?, 2) ¿se exploró la heterogeneidad clínica?, 3) ¿se planearon a priori los análisis de subgrupo por edad, gravedad del asma, o ambas circunstancias?, 4) de existir, ¿se exploraron las razones de heterogeneidad clínica?, 5) de existir, ¿se tuvo adecuadamente en cuenta la heterogeneidad mediante el empleo de técnicas alternativas de agrupamiento de los datos o la abstención del agrupamiento?
AnálisisEl análisis principal de los datos fue descriptivo. Para comprobar la diferencia de las puntuaciones totales de OQAQ entre las revisiones sistemáticas Cochrane y de las revistas se realizó un test de Mann-Whitney porque los datos no tuvieron una distribución normal.
RESULTADOSBúsqueda y características generalesVeintitrés citas cumplieron nuestros criterios de inclusión16-38, la primera publicada en 199233. Catorce fueron revisiones Cochrane8,19,21,23,24,26,28,29,31,34-39 y 9 fueron publicadas en revistas controladas por compañeros16,17,20,22,25,27,29,32,33 (“revisiones de revista”).
Pacientes, intervenciones y resultadosLa tabla 1 muestra las características clínicas y los principales resultados de las revisiones, por intervención.
TABLA 1. Características clínicas de las revisiones sistemáticas incluidas en el manejo del asma aguda, por intervención
TABLA 1. Características clínicas de las revisiones sistemáticas incluidas en el manejo del asma aguda, por intervención (continuación)
TABLA 1. Características clínicas de las revisiones sistemáticas incluidas en el manejo del asma aguda, por intervención (continuación)
Ocho revisiones sólo incluyeron a niños, y 15 fueron revisiones de población mixta. En todas las revisiones, la población de estudio fue definida como afectada por “asma aguda”. Cuatro revisiones (17%) describieron la definición de asma aguda y de gravedad; se basó en un índice clínico19, una combinación de un índice clínico y un VEF130 o en el VEF1 o el FME18,32. Diecinueve revisiones (83%) no dieron una definición de asma agudo o los criterios de inclusión de los pacientes elegibles.
Se informaron 16 resultados distintos; 22 revisiones informaron de las pruebas de la función pulmonar; 18 de la tasa de hospitalización; 10 de síntomas de asma; 7 de la duración de la hospitalización; 5 de las constantes vitales; 4 de la duración del tratamiento en el SU; 4 de la recidiva a cuidados adicionales; 4 del empleo de agonistas µ2; 4 de la frecuencia cardíaca; 4 de la ventilación mecánica; 3 de los costes; 2 del empleo de corticoides; 2 de la calidad de vida; 2 del ingreso en UCI, y 1 de los valores de la gasometría arterial.
Características metodológicasLa tabla 2 resume los componentes de la puntuación del OQAQ y algunos puntos de la calidad metodológica de las revisiones publicadas en la Cochrane Library y en otras revistas. En el suplemento electrónico se ofrecen más detalles.
TABLA 2. Puntuaciones de los componentes del Overview Quality Assessment Questionnaire (OQAQ) y otras consideraciones metodológicas de las revisiones Cochrane y de las revistas
OQAQ
La mediana de la puntuación de OQAQ fue de 7 (límites 2-7), lo que indica mínimas debilidades. Las revisiones Cochrane tuvieron una mediana de puntuación de 7 (límites 6-7), lo que indica mínimas debilidades, y las revisiones de revista de 5 (límites 2-7), lo que indica debilidades menores (p < 0,001). Siete de las 9 revisiones de revista mostraron unas debilidades menores o mínimas; dos tuvieron grandes debilidades.
Heterogeneidad
El suplemento electrónico ofrece detalles de la revisión. La presencia o ausencia de heterogeneidad fue mencionada en 20 revisiones, pero sólo 2 indicaron en sus métodos el intento de explorar la heterogeneidad clínica entre los estudios. De las 20 revisiones que consideraron la heterogeneidad, 13 tenían análisis de subgrupo o de especialidad especificados previamente. Ocho de 15 revisiones mixtas especificaron previamente un análisis de subgrupo por edad y 5 no. Sin embargo, 6 de las 10 revisiones que planearon un análisis de subgrupo por edad en realidad no informaron a los niños por separado, bien porque no se encontró heterogeneidad, bien porque el número de estudios en los niños fue considerado insuficiente. Se había especificado previamente un análisis de subgrupo basado en la gravedad del asma en 11 de 23 revisiones. La mayoría de las revisiones explicaron la heterogeneidad bien por la sensibilidad o los análisis de subgrupo (n = 5), bien por el empleo del más conservador modelo de efectos aleatorios (n = 8) o bien por la abstención del agrupamiento (n = 3).
Financiación
Ninguna de las revisiones sistemáticas ofreció información acerca de las fuentes de financiación de los estudios individuales que incluyó. Siete de las 14 revisiones Cochrane no indicaron un posible conflicto de intereses; las otras 7 indicaron que los autores habían recibido becas de la industria. Ocho de las 9 revisiones de revistas no ofrecieron información acerca de un posible conflicto de intereses.
Actualización
Seis de las 14 revisiones Cochrane tenían una antigüedad superior a tres años (límites 3-6 años). Las fechas de publicación de las revisiones de revistas oscilaron entre 1992 y 2005, y 5 de las 9 habían sido publicadas más de tres años antes de nuestra investigación.
ANÁLISIS (DISCUSIÓN)Nuestra valoración del volumen existente y la calidad de las revisiones sistemáticas del tratamiento del asma aguda en los niños que acuden al SU ofrece útiles puntos de vista con respecto a la actual base científica para la toma de decisiones clínicas y la agenda de investigación. A continuación analizaremos nuestros hallazgos sobre las características clínicas y metodológicas de las revisiones, y ofreceremos recomendaciones para futuros ensayos y revisiones sistemáticas en este campo.
Características clínicas de las revisiones sistemáticas incluidasLa mayoría (83%) de las revisiones no indican una clara definición del asma aguda, sino que aceptaron la definición utilizada por los estudios primarios incluidos. Esto comporta dos posibles problemas. Como los tratamientos pueden tener distintos tamaños del efecto en los pacientes con diferente presentación clínica o gravedad del asma aguda, el agrupamiento de estos estudios heterogéneos resulta en un tamaño del efecto global no válido39. El segundo problema es que, sin indicar específica-mente las características de la población, los médicos no podrán evaluar la validez externa, es decir, hasta qué punto son aplicables los resultados a su propia población de niños con asma aguda.
Se notifican muchos resultados distintos de salud. El informe de las pruebas de la función pulmonar en los ensayos individuales fue heterogéneo (p. ej., % del valor teórico o % del cambio respecto al valor inicial), lo que limita las posibilidades de agrupamiento. Además, se debe tener en cuenta el informe selectivo de los resultados del ensayo40,41. La razón más habitual de la falta de publicación de determinados resultados es la falta de significación estadística. Como el informe selectivo es generalizado y puede cambiar las conclusiones de las revisiones sistemáticas, debería ser investigado de forma rutinaria en las futuras revisiones sistemáticas41.
Características metodológicas de las revisiones sistemáticas incluidasLos índices OQAQ de las revisiones sistemáticas publicadas en las revistas controladas por compañeros superaron a los notificados en otros estudios6-12 (sobre adultos). Una evaluación de 50 revisiones sistemáticas sobre el tratamiento del asma en los adultos, publicada antes de 1999, demostró que el 80% de las revisiones publicadas en las revistas controladas por compañeros tuvo debilidades importantes, comparado con el 23% de nuestra muestra11. Probablemente, la publicación de QUOROM (Quality of Reporting of Meta-analysis) en 1999 produjo una mayor calidad de las revisiones sistemáticas de las revistas controladas por compañeros después de 1999.
El sesgo de publicación se produce en las revisiones sistemáticas porque los estudios más pequeños o negativos tienen menos probabilidades de ser publicados y conduce a la sobrevaloración del efecto del tratamiento42. Por esta razón se debe realizar una búsqueda exhaustiva, incluyendo la investigación publicada y la no publicada (punto 2 del OQAQ [tabla 2]). Todas las revisiones Cochrane de nuestra muestra buscaron en las tres principales bases de datos electrónicas (Medline, Embase y The Cochrane Library), pero la mayoría (56%) de las revisiones de revista sólo buscaron en Medline. Todas las revisiones Cochrane y el 33% de las revisiones de las revistas indicaron un método para identificar los estudios no publicados. La única manera satisfactoria para abordar el sesgo de publicación y mejorar la calidad de la realización, el análisis y la notificación de los estudios, los metaanálisis y las revisiones sistemáticas es mediante un registro prospectivo de los ensayos39. Por desgracia, estos registros de ensayos todavía son voluntarios.
La confianza en los resultados generados por las revisiones sistemáticas depende, en gran medida, de la calidad de los estudios primarios incluidos. Se ha demostrado que la inclusión de estudios de escasa calidad en las revisiones sistemáticas exagera la eficacia del tratamiento en un 30-50%43. Los dos puntos más importantes que pueden conducir a la sobrevaloración del efecto del tratamiento son la falta de ocultación de la asignación y la carencia de ocultación a los evaluadores del resultado43,44. Casi todas las revisiones (91%) incluyeron ensayos aleatorizados controlados, pero el 33% incluyó también ensayos controlados casi aleatorizados que, por definición, carecen de ocultación de la asignación. Todas las revisiones Cochrane y el 33% de las de las revistas evaluaron la ocultación de la asignación y la ocultación en los estudios individuales (punto 6 del OQAQ).
HeterogeneidadEl agrupamiento estadístico de los resultados del estudio puede provocar graves errores en la estimación del tamaño del efecto, especialmente cuando se combinan resultados heterogéneos de estudios individuales39,45. Se puede distinguir varios tipos de heterogeneidad; la variabilidad de los participantes, las intervenciones y los resultados en los estudios se califican de heterogeneidad clínica, y la variabilidad del diseño y la calidad del ensayo, de heterogeneidad metodológica. El agrupamiento de los datos de los estudios primarios heterogéneos puede conducir a la heterogeneidad estadística, que es la variabilidad de las estimaciones del tamaño del efecto en los estudios individuales39. Sólo se debe considerar el metaanálisis cuando un grupo de ensayos es suficientemente homogéneo respecto a los participantes, las intervenciones, los resultados de salud y la metodología.
La mayoría de las revisiones de nuestro estudio (87%) intentó identificar la presencia de heterogeneidad, pero sólo dos revisiones consideraron la heterogeneidad clínica. Los tests estadísticos para detectar la heterogeneidad utilizados por 17 de las 20 revisiones que consideraron la heterogeneidad tuvieron una potencia limitada al incluir un pequeño número de estudios, lo que suele suceder en las revisiones sistemáticas pediátricas45. Así pues, probablemente se infravalora la presencia de heterogeneidad. La medición desarrollada más recientemente, I2, se utiliza para valorar el impacto de la heterogeneidad en un metaanálisis, sea cual sea el número de estudios46. Tres de las revisiones más recientes utilizaron esta medición20,28,32. La mayoría (87%) de las revisiones agrupó los resultados de estudios individuales, pese a la posible heterogeneidad de la población de estudio por la falta de definiciones claras del asma aguda. Los análisis adicionales de subgrupo, como los de la gravedad del asma y la edad (en las revisiones mixtas), deben ser especificados a priori45. Sólo la mitad de las revisiones especificó previamente subgrupos según estas características. La presentación y la etiología de las exacerbaciones del asma aguda difieren entre los distintos grupos de edad en los niños. Ninguna de las revisiones presentó análisis de subgrupo de los distintos grupos de edad en los niños. Así, pese a la buena puntuación global en el OQAQ, creemos que, en la actualidad, la principal amenaza a la validez de las revisiones sistemáticas pediátricas (tanto en las revisiones Cochrane como en las de revistas) es cómo afrontan la heterogeneidad clínica y estadística.
Financiación de los ensayos primarios y de las revisionesLos ensayos publicados patrocinados por la industria han mostrado unos exagerados efectos del tratamiento y llegan a una conclusión positiva a favor del fármaco del patrocinador con una frecuencia cinco veces mayor que
los ensayos no patrocinados con ánimo de lucro47. Ninguna de las revisiones sistemáticas de este campo indicó la fuente de financiación de los estudios individuales. Como los estudios individuales, se ha demostrado que las revisiones realizadas con patrocinio de la industria corren mayor riesgo de producir resultados favorables48,49. En esta serie, las revisiones Cochrane abordaron el posible conflicto de intereses. Por el contrario, el 88% de las revisiones de revistas no dieron información acerca de un posible conflicto de intereses.
Actualización de las revisionesLas revisiones deben actualizarse regularmente porque los nuevos ensayos pueden cambiar la conclusión de una revisión sistemática. Se supone que las revisiones Cochrane se actualizan cada dos años39. De las revisiones Cochrane identificadas, el 43% no había sido actualizado durante 3 años. La razón pudo ser que no se habían publicado nuevos estudios. Sin embargo, se debería informar de ello al lector en una revisión de actualización bienal. Las revisiones de revistas en soporte impreso no pueden ser actualizadas y deben ser valoradas crítica-mente acerca de su frescura; el 56% había sido publicado más de 3 años antes (a contar desde julio de 2006).
Poblaciones mixtasSólo 8 de las 15 revisiones que incluyeron a adultos y niños notificaron los resultados de los niños por separado. Las razones aducidas fueron la insuficiencia de datos en los niños o “no encontrar heterogeneidad”. Como señalamos anteriormente, en la mayoría de los casos, el número de estudios incluidos fue pequeño, por lo que la potencia del test estadístico tradicional para detectar la heterogeneidad es escasa.
Las revisiones mixtas limitan la generalizabilidad de los resultados del estudio: los pediatras pueden no sentirse cómodos por confiar en resultados mixtos. Un estudio reciente que investigó las diferencias del tamaño del efecto entre los adultos y los niños de revisiones sistemáticas con poblaciones mixtas no pudo excluir diferencias clínicamente importantes por la falta de potencia50. Con todo, hay pruebas de que, en los niños con asma, los mecanismos de acción farmacológica pueden ser distintos a los de los adultos51. De forma similar, el tratamiento óptimo puede diferir entre los niños de distintos grupos de edad, especialmente entre los preescolares y los mayores.
Revisiones Cochrane frente a revisiones de revistas controladas por compañerosEste estudio confirma que las revisiones Cochrane tienden a ser más rigurosas en sus métodos y notificación que las publicadas en revistas controladas por com-pañeros11,52. La razón probablemente sea que las revisiones Cochrane se desarrollan según instrucciones normalizadas, tienen un protocolo revisado por compañeros y reciben aportes de distintos revisores en diferentes etapas del desarrollo. Las dos revisiones sistemáticas de la máxima calidad publicadas en las revistas controladas por compañeros fueron escritas por sus autores y también intervinieron en las revisiones Cochrane.
LimitacionesUtilizamos el OQAQ para valorar la calidad de las revisiones sistemáticas. Una limitación de esta lista de control es que no distingue entre debilidades de la metodología (que conducen a sesgo) y de la notificación. Específicamente, las revisiones publicadas en las revistas controladas por compañeros tienen un espacio limitado y a menudo no informan de detalles metodológicos. Por lo tanto, no recomendamos que el lector descarte las revisiones que reciban una puntuación OQAQ inferior a cinco; sin embargo, se aconseja precaución al interpretar sus conclusiones. Aunque la calidad de una revisión puede ser importante según una lista de control, su validez puede estar comprometida por pasar por alto detalles importantes en los ensayos incluidos53. Esta información de la calidad individual del ensayo, la heterogeneidad clínica, la definición de la población incluida, los resultados utilizados y el informe por separado de los niños en las revisiones mixtas debe ser valorada después del empleo de cualquier índice de calidad de las revisiones sistemáticas.
RecomendacionesPara los clínicosPara poder combinar adecuadamente los resultados de futuros ensayos es necesaria una definición internacionalmente aceptada del asma aguda y su gravedad. Esta definición puede ser distinta para los diferentes grupos de edad en los niños, por lo que no es probable que exista en un futuro próximo una sola definición rigurosa y reproducible. Además, los esfuerzos para cuantificar la gravedad se han basado principalmente en el VEF1 o el FME, parámetros que no se manejan en los niños pequeños. Los futuros ensayos sobre el tratamiento del asma aguda deberán utilizar un conjunto estándar de resultados bien definidos y clínicamente importantes para los distintos grupos de edad.
Para las futuras revisiones sistemáticas pediátricasLas revistas podrían mejorar la calidad de las revisiones sistemáticas que publican dotando a los autores y a sus compañeros revisores de claros criterios de notificación y alentando a los autores a que los compañeros revisores controlen el protocolo antes de realizar la revisión sistemática, como ya hacen las principales revistas médicas generales con los ensayos clínicos11. Se debe indicar con claridad las fuentes de financiación de los ensayos incluidos y de la propia revisión. Mientras no exista una clara prueba de la ausencia de diferencias entre los adultos y los niños en su respuesta a las intervenciones en el asma aguda será necesario realizar análisis separados. Siempre se debe analizar la heterogeneidad clínica. Como las revisiones pediátricas suelen incluir un pequeño número de estudios, el test estadístico actualmente utilizado para detectar la heterogeneidad no es adecuado. Las futuras revisiones deberán utilizar I2 para medir la heterogeneidad estadística54. Los revisores necesitan guía sobre cómo afrontar las distintas formas de heterogeneidad en las revisiones. Como la validez y la utilidad de las revisiones sistemáticas no sólo pueden estar basadas en las listas de puntuación como OQAQ, será necesario contar con pediatras con experiencia clínica y metodológica para realizar las revisiones sistemáticas.
AGRADECIMIENTODamos las gracias a Helena Buitelaar, estudiante de Medicina, por su ayuda en las búsquedas de las revisiones sistemáticas.
Correspondencia: Nicole Boluyt, MD, PhD, Emma Chil-dren’s Hospital/Department of Pediatric Clinical Epidemiology, Room H3-145, Academic Medical Center, PO Box 22700, 1100DD Ámsterdam, Holanda.
Correo electrónico: n.boluyt@amc.uva.nl