Kirpalani y et al1,basados en opiniones de problemática evidencia, afirmaron que no se habían alcanzado los criterios para adoptar la hipotermia como “asistencia estándar” en la encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) neonatal, y se manifestaron a favor de un “enfoque conservador”. Los clínicos que se hallan “suficientemente impresionados” por sus pruebas no están obligados a ofrecer el enfriamiento y pueden continuar de un modo ético distribuyendo aleatoriamente a sus pacientes en “ensayos en curso u otros nuevos”. Sin embargo, los autores consideraron que las pruebas eran “sin duda” lo suficientemente poderosas como para emplear este tratamiento con precaución por parte de los clínicos que se hallen “impresionados por los resultados”. Estas afirmaciones, aparentemente contradictorias, vienen reforzadas por otras anteriores, igualmente confusas, del co-autor Barks2: “Muchos de nosotros, incluidos este autor y el autor principal (Dr. Shankaran) del ensayo Network3, que aconsejamos precaución frente a la adopción incontrolada del enfriamiento, hemos perdido la estabilidad y ahora estamos enfriando a niños que reúnen los criterios de eligibilidad de nuestros ensayos originales...”; y la frase semánticamente inaprensible “En un pequeño número de centros experimentados es un tratamiento nuevo que se ha convertido en la ‘asistencia estándar’ (sin distribución aleatoria), pero todavía no alcanza a ser dicha ‘asistencia estándar’”.
La evolución en este terreno ha dejado obsoleto este enfoque conservador. Un ensayo de enfriamiento (“ICE”)4 se interrumpió prematuramente; el protocolo de investigación de otro ensayo se modificó5; un tercer ensayo (“TOBY”)6 se abandonó al final del período de financiación, antes de alcanzar el tamaño revisado de la muestra, y tres revisiones sistemáticas independientes4,7,8 han confirmado la eficacia e inocuidad del enfriamiento.
En la actualidad, la pregunta es si hay que considerar aceptable que determinados hospitales o médicos oculten información a los padres sobre el enfriamiento y el acceso al mismo. En el presente trabajo cuestionamos las persistentes dudas, suscitadas por Kirpalani et al1, sobre la metodología de los ensayos. La importancia de la respuesta queda ilustrada por los cálculos predictivos: de los 15-18 niños que nacen diariamente en Estados
El Dr. Perlman aconsejó a los investigadores principales del ensayo CoolCap, pero no participó en el mismo ni incorporó a paciente alguno.
Unidos con asfixia moderada o grave, 10-12 fallecen o desarrollan una discapacidad moderada o grave; con la aplicación de hipotermia a todos ellos se evitaría probablemente que tres de estos niños fallecieran o presentaran una discapacidad moderada o grave, sin causar efectos secundarios clínicamente significativos8. El tamaño del efecto es, por lo tanto, enorme.
Abordaremos las cuestiones planteadas por Kirpalani et al1 en el mismo orden que las presentaron.
LA POSIBILIDAD DE APARICIÓN DE SESGOEstamos de acuerdo en que la retirada de las medidas de soporte vital (o la no retirada en pacientes con pronósticos similares) tiene una importancia crucial para determinar la evolución de los niños con EHI, al desequilibrar el balance entre la muerte y la discapacidad significativa. En nuestra experiencia, basada en un proceso bien definido y documentado de un modo transparente, la causa inmediata de la muerte fue la retirada de las medidas de soporte vital en el 91% de los niños con EHI que fallecieron después de las 8 h de vida9. La línea de razonamiento de Kirpalani et al1 consiste en creer que una tasa reducida de retiradas desequilibra la balanza al disminuir la tasa de mortalidad y aumentar la de discapacidades graves entre los supervivientes. Kirpalani et al1 reconocieron que esto último no ocurría. Aunque la retirada del tratamiento intensivo ocurrió con más frecuencia en el grupo de intervención, no hay evidencia de que una menor tasa de mortalidad se lograra a expensas de una mayor tasa de discapacidades; antes bien, todas las evoluciones mejoraron7,8,10. Por lo tanto, no se violó el principio primum non nocere. Kirpalani et al1 señalan que el hecho de no poder demostrar un aumento de la tasa de mortalidad no excluye la posibilidad de un sesgo subyacente, pero no mencionaron el potencial del enfriamiento para reducir la gravedad de la EHI; por lo tanto, hay menos motivos para retirar el soporte vital.
Kirpalani et al1 también mencionaron el uso del parámetro evolutivo compuesto como fuente potencial de sesgo, pero no desarrollaron este punto. De hecho, las evoluciones de los componentes de discapacidad y muerte son expresiones diferentes de la misma evolución: el daño cerebral grave (o una fundada sospecha del mismo). Los términos “evoluciones complementarias” o “evoluciones recíprocas” pueden ser más apropiados que el de “evolución compuesta” en el contexto de la EHI. Los componentes de muerte y discapacidad son ambos clínicamente importantes y conllevan un peso similar (el segundo permite la retirada del soporte vital). Es probable que ambos se influyan por el enfriamiento, y en conjunto caracterizan el efecto neto de este tratamiento. El informar sobre la evolución compuesta en los ensayos de hipotermia se ajusta a las recomendaciones para el uso y la interpretación de las evoluciones compuestas11. Estamos de acuerdo con Kirpalani et al1 en el sentido de que los criterios para la retirada no pueden ser obligatorios en un ensayo clínico, pero no lo estamos con la idea de una adjudicación ciega en un contexto de investigación. Es innecesario revisar el proceso de retirada en este contexto; la gran mayoría de médicos que intervienen con los padres en la toma de decisiones son personalmente contrarios al riesgo y no participan ni aplican las medidas de retirada del soporte vital, a menos que ello redunde en beneficio del niño y la familia.
PROBLEMAS SOBRE EL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES DEL GRUPO DE CONTROLKirpalani et al indicaron que una proporción de los pacientes de control pasaba por períodos de hipotermia y sugieren que “puede ser necesario un cierto mecanismo de enfriamiento activo para evitar una temperatura corporal excesiva”1. En cambio, el grupo de control puede haberse beneficiado del efecto Hawthorne. Kirpalani et al1 sugieren evitar la hipotermia, pero no dicen cómo. Algunos pacientes desarrollan hipotermia en respuesta a una lesión cerebral12, y el único modo de controlarlo sería enfriar a los pacientes activamente. A menos que los resultados de los ensayos que se encuentran en curso modifiquen las conclusiones de nuevos metaanálisis8, la nueva investigación propuesta por Kirpalani et al1 retrasaría considerablemente las decisiones asistenciales.
INTERPRETACIÓN DEL ANÁLISIS DE SUBGRUPOSEstamos de acuerdo con las preocupaciones metodológicas de Kirpalani et al1 acerca de los diferentes criterios sobre los subgrupos y los tamaños insuficientes de las muestras. Sin embargo, su crítica del análisis de los subgrupos no guarda relación con los resultados de la evolución primaria de los estudios.
TAMAÑO ÓPTIMO DE LA INFORMACIÓNNosotros cuestionamos el tamaño de la muestra que calculan Kirpalani et al1, basándonos en tres aspectos: en primer lugar, la elección de una potencia estadística del 80%, en vez del 90%, sería suficiente para que un tratamiento no mostrara efectos secundarios clínicamente significativos8. En segundo lugar, la tasa de fenómenos de control era del 64%, no del 61,3%4,8. En tercer lugar, los autores no justifican una tasa de evolución primaria del 50% en los controles, tasa que requiere la inclusión de pacientes con EHI leve. Al recalcular el tamaño necesario de la muestra basándose en lo antedicho, sería de 482, y con un tamaño del efecto superior al esperado (RR real de 0,76, es decir, un tamaño del efecto del 24%) el tamaño de la muestra sería aún más bajo8. Así pues, los ensayos publicados cumplen sin duda el “tamaño óptimo de la información” sugerido.
Los autores informaron sobre ejemplos históricos de intervenciones lesivas adoptadas prematuramente, pero no mencionaron la otra cara de la moneda. El hecho de no realizar meta-análisis ni adoptar nuevas normas de un modo apropiado y oportuno fue descrito por Chalmers como “un escandaloso fallo de la ciencia en acumular pruebas de un modo científico”13. Los ejemplos incluyen la recomendación de adoptar la posición de sueño en decúbito supino en 1970, que hubiera evitado 50.000 casos de SMSL sólo en Europa14, y el uso de estreptocinasa para el infarto de miocardio en 1973 (p < 0,01), que hubiera evitado la distribución aleatoria de los 17.000 pacientes (en 25 ensayos) que se incluyeron en los grupos de control15. Estamos obligados a dirigir a nuestros pacientes entre las posiciones extremas de un reconocimiento precoz de nuevos tratamientos y de un retraso injustificado en la institución de tratamientos beneficiosos.
Los clínicos y los proveedores de asistencia sanitaria que toman decisiones terapéuticas, y también los comités de ética y seguridad del paciente, que toman decisiones sobre la experimentación humana, pueden tener dificultades para explicar su discordancia con la evidencia (los resultados significativos de los ensayos y los meta-análisis)4,7,8, basándose en los problemas percibidos por Kirpalani et al1. Los clínicos y las instituciones están obligados a revisar las pruebas y a tomar sus propias decisiones, como hicieron los miembros del Network Trial2. Ha llegado el momento de dejar de posponer la decisión de aceptar la hipotermia (en los centros con experiencia que utilizan los protocolos establecidos) como un tratamiento eficaz. Es nuestro deber explicar los beneficios y las incógnitas del enfriamiento y ofrecer este tratamiento a todo paciente candidato con EHI neonatal moderada o grave.
Las opiniones expresadas en estos comentarios son las de los autores y no necesariamente las de la American Academy of Pediatrics o sus comités.