En las últimas décadas hemos experimentado un aumento global de la prevalencia de asma y otras enfermedades alérgicas, especialmente en los niños que viven en las áreas urbanas de los países económicamente desarrollados. Esto condujo a la hipótesis de que los factores ambientales, especialmente la calidad del aire en interiores y exteriores, desempeñan un importante papel en el inicio de la alergia y el asma en los primeros meses de vida, y luego desencadenan exacerbaciones agudas de los síntomas respiratorios1-3. En concreto, varios estudios han demostrado que la exposición a partículas en suspensión (PM10) aumenta el empleo de medicamentos contra el asma y la tasa de ingresos hospitalarios por asma4-8. El ozono empeora la inflamación y la resistencia de las vías respiratorias en los pacientes con asma9-11. Los óxidos de nitrógeno predisponen a las infecciones respiratorias, la exacerbación de las sibilancias y a la mayor intensidad de la respuesta a los alérgenos inhalados12. El monóxido de carbono13 (CO) y el benceno14 son potentes factores independientes de riesgo de visita al servicio de urgencias y de ingreso hospitalario de los niños asmáticos.
Dadas las pruebas epidemiológicas antes reseñadas, y aceptando que la respuesta inflamatoria de las vías respiratorias a los irritantes atmosféricos es reversible, es razonable suponer que la limitación de la contaminación atmosférica al aire libre beneficiará a la inflamación de las vías respiratorias, mejorando así las manifestaciones clínicas y funcionales del asma y de otras alteraciones respiratorias crónicas. Sin embargo, disponemos de pocas pruebas científicas que apoyen a esta hipótesis, y tampoco se sabe con qué rapidez un cambio favorable de la calidad del aire puede conducir a una disminución mensurable de la inflamación y a la mejoría de la función de las vías respiratorias. Para abordar estas dudas, el presente estudio trató de determinar si la exposición durante una semana a un ambiente menos contaminado modifica la expresión de los marcadores biológicos incruentos específicos utilizados para controlar la inflamación de las vías respiratorias y la limitación del flujo aéreo en los niños alérgicos con asma diagnosticada por un médico.
Los estudios anteriores han demostrado que la exposición al ozono aumenta el número de eosinófilos de las secreciones nasales15, y un trabajo más reciente observó que la contaminación atmosférica, personal y ambiental, muestra correlación con el aumento de la concentración fraccionada de óxido nítrico espirado (FENO) de las vías respiratorias bajas de los niños con asma16. Por lo tanto, medimos la respuesta de estos sensibles marcadores biológicos de la inflamación de las vías respiratorias altas y bajas a exposiciones ambientales reales, meticulosamente controladas, a contaminantes y alérgenos aéreos, y exploramos la correlación entre la inflamación y la función de las vías respiratorias medidas mediante el flujo espiratorio máximo (FEM). Además, visto el papel que desempeñan los cisteinil leucotrienos (cisLT) en la fisiopatología de la inflamación alérgica de las vías respiratorias altas y bajas17, medimos la excreción de su metabolito terminal, el leucotrieno E4 (LTE4), por la orina.
PACIENTES Y MÉTODOSSujetosIncluimos a todos los sujetos en la consulta de asma del departamento de Pediatría del Hospital Civil de Pescara, Italia, entre el 1 de junio y el 31 de julio de 2006. El comité local de Ética aprobó el estudio y se obtuvo el consentimiento informado de los padres de cada sujeto.Incluimos a niños de 7 o más años de edad con diagnóstico de asma leve persistente establecido por un médico según la definición de la Global Initiative for Asthma, prueba cutánea positiva de alergia a los ácaros del polvo, capaces de someterse a mediciones del FEM y de la FENO. Los criterios de exclusión consistieron en síntomas o cualquier tipo de tratamiento médico en las 3 semanas precedentes a la reubicación en el ambiente rural. El personal médico y de enfermería controló estrechamente a los niños durante el estudio, pero no administró medicamentos.Preseleccionamos a 60 niños, de los que 16 no fueron incluidos porque sus padres negaron el consentimiento. Cinco sujetos padecieron síntomas respiratorios antes de la reubicación, reanudaron el tratamiento con corticoides inhalados y agonistas β de acción corta y se retiraron del estudio. Además, durante el estudio excluimos a un niño que presentó fiebre y a otro que tuvo problemas para ofrecer mediciones reproducibles del FEM.Todas las familias participantes instauraron estrategias de control en su domicilio para evitar los alérgenos y los contaminantes en su interior, especialmente los ácaros del polvo, colocando fundas herméticas a almohadas y colchones y lavando semanalmente las sábanas y las mantas en agua caliente. Todas las exposiciones y mediciones clínicas se realizaron en primer lugar en el ambiente urbano el día de la reubicación (día 0) y se repitieron a los 7 días de la reubicación en el ambiente rural (día 7).
Mediciones de la exposiciónAmbiente urbano
En la ciudad de Pescara, Italia, la Agencia regional para la protección ambiental (ARTA) tiene establecida una red de 6 estaciones fijas de control de la calidad del aire. Estas estaciones están situadas en áreas urbanas densamente pobladas y cada hora toman datos de la PM10, el ozono, el óxido nitroso (NO2), el CO y el benceno. Utilizamos estos datos para extrapolar la exposición media diaria a cada contaminante durante la semana precedente a la reubicación, utilizando en nuestro análisis la media de estos valores diarios. Los valores de PM10 se midieron por la absorción atómica de rayos B, el ozono por la fotometría ultravioleta, el NO2 por la quimioluminiscencia, el CO por la fotometría infrarroja y el benceno por la cromatografía de gases. También controlamos las condiciones meteorológicas locales en los mismos momentos, y medimos los valores de alérgenos mediante un aparato portátil volumétrico de tomas de muestras (VPPS 2000 [Lanzoni, Bolonia, Italia])18.
Ambiente rural
Esta parte del estudio se realizó durante la estancia en un campamento escolar en Ovindoli, Italia, un área rural situada a 1.500 m de altura sobre el nivel del mar con muy escaso tránsito de vehículos a motor. Durante los 7 días del estudio, los niños se alojaron en un hotel sin sus familias y estuvieron bajo la supervisión de personal médico y de enfermería del Departamento de Pediatría. Controlamos la calidad del aire del aparcamiento del hotel en el que se alojaron los niños mediante una estación móvil aprobada por la ARTA a fin de obtener mediciones comparables a los datos urbanos. Utilizamos estos datos para extrapolar la exposición diaria media a cada contaminante durante la semana posterior a la reubicación, y aplicamos la media de estos valores diarios para nuestros análisis. Determinamos los valores de PM10 con una microbalanza oscilatoria, el ozono y el NO2 con la espectrometría diferencial de absorción óptica, el CO con la fotometría infrarroja y el benceno con la cromatografía de gases. Controlamos las condiciones meteorológicas en los mismos momentos y medimos los valores de alérgenos con el aparato VPPS de toma de muestras de aire utilizado en el ambiente urbano.
Mediciones clínicasEosinófilos nasales
Los días 0 y 7 del estudio, frotamos la mucosa del tercio medio del cornete nasal inferior con una torunda de plástico. Teñimos las muestras según el método de May, Grunwald y Giemsa y las hicimos examinar al microscopio por un investigador que desconocía el origen de las muestras.
NO espiradoMedimos la concentración de la FENO de las vías respiratorias bajas con un analizador manual (Niox Mino [Aerocrine, New Providence, NJ])19 a las 5 de la tarde de los días 0 y 7 del estudio, según una metodología que cumple las pautas internacionales de la American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society20,21 (ERS).
FEM
Medimos el FEM con un aparato convencional a las 8 de la mañana, las 3 de la tarde y las 10 de la noche de los días 0 y 7 del estudio. En nuestro análisis utilizamos la media de las mediciones.
LTE4urinario
Tomamos muestras de orina los días 0 y 7 del estudio y los analizamos por duplicado con una determinación inmunitaria competitiva enzimática (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI), descrita anteriormente22
Análisis estadísticoLos datos se expresan en forma de media ± EEM, a menos que se indique otra cosa. Las mediciones clínicas y de exposición obtenidas en el ambiente urbano frente al rural se compararon con el test t apareado de Student, utilizando los coeficientes de correlación de Pearson para valorar la relación entre los marcadores biológicos de la inflamación y las mediciones funcionales. Realizamos el análisis estadístico con el programa informático StatView 5.0.1 (SAS Institute, Cary, NC). Consideramos significativas las diferencias con un valor de p < 0,05.
RESULTADOSEstudiamos a 37 niños alérgicos (25 chicos y 12 chicas; edad: 9,9 ± 0,3 años) con asma leve persistente diagnosticada por el médico. El 70% (26 de 37) de estos niños estaba también diagnosticado clínicamente de rinitis alérgica, el 16% (6 de 37) de dermatitis atópica y el 5% (2 de 37) de conjuntivitis alérgica. La tabla 1 resume los resultados de las pruebas cutáneas a los alérgenos habituales en el aire. Todos los sujetos eran alérgicos a los ácaros del polvo. En las pruebas de polen, el 43% resultó positivo a Gramineae, el 30% a Oleaceae y el 19% a Urticaceae, mientras que la positividad a Cupressaceae y a Betullaceae resultó rara.
TABLA 1. Pruebas cutáneas de alergia
El ambiente rural estaba situado a 1.500 m por encima de la altitud urbana, lo que explica la menor presión atmosférica (p = 0,003) y temperatura (p < 0,0001), mientras que la humedad (p = 0,84) y la velocidad del viento (p = 0,85) fueron similares (tabla 2). Todos los contaminantes estudiados (tabla 3) mostraron una concentración significativamente menor en el ambiente rural comparado con el urbano (p < 0,001). Las máximas diferencias correspondieron a las concentraciones de benceno y de NO2 que fueron, respectivamente, 20 y 15 veces menores en el ambiente rural (fig. 1), mientras que observamos diferencias relativamente menores en el CO (7 veces), PM10 (4 veces) y el ozono (2 veces). Por el contrario, la exposición a los alérgenos transportados por el aire no cambió significativamente al pasar del ambiente urbano al rural (tabla 4), con la única excepción del polen de Faggaceae (p < 0,01), al que ninguno de los sujetos estuvo sensibilizado.
Fig. 1. Diferencias en las concentraciones medias de los contaminantes atmosféricos medidas en los ambientes urbano y rural comparados en este estudio. Todas las diferencias fueron estadísticamente significativas, con p < 0,001. PM10: partículas en suspensión.
TABLA 2. Condiciones meteorológicas
TABLA 3. Mediciones de la exposición
TABLA 4. Recuentos de polen
Esta modificación ambiental fue seguida rápidamente por cambios mensurables en los marcadores biológicos de la inflamación de las vías respiratorias altas y bajas. En concreto, observamos una disminución media a la cuarta parte de los eosinófilos nasales (p = 0,002; figs. 2A y 2B). Este efecto fue bastante constante y los eosinófilos fueron prácticamente indetectables (< 1%) en las vías respiratorias altas de la mayoría de los sujetos tras una semana de exposición al ambiente rural. Vivir en un ambiente menos contaminado también se asoció con una disminución de la inflamación eosinofílica de las vías respiratorias bajas, manifiesta por una significativa disminución de la media de la concentración de FENO (p = 0,028; figs. 3A y 3B), y con la constante mejoría de la función de las vías respiratorias bajas, evidenciada por un aumento muy significativo de la media del FEM (p < 0,0001; figs. 4A y 4B).
Fig. 2. Recuento de eosinófilos en las muestras nasales tomadas antes y una semana después de la reubicación de un ambiente urbano más contaminado a un ambiente rural menos contaminado. A, diagramas de puntos apareados que muestran el cambio individual en los pacientes. B, comparación de los valores medios (± EEM). *p < 0,01.
Fig. 3. Concentración de FENO medida antes y una semana después de la reubicación de un ambiente urbano más contaminado a un ambiente rural menos contaminado. A, diagramas de puntos apareados que muestran el cambio individual en los pacientes. B, comparación de los valores medios (± EEM). FENO: concentración fraccionada de óxido nítrico espirado. *p < 0,05.
Fig. 4. FEM medido antes y una semana después de la reubicación de un ambiente urbano más contaminado a un ambiente rural menos contaminado. A, diagramas de puntos apareados que muestran el cambio individual en los pacientes. B, comparación de los valores medios (± EEM). FEM: flujo espiratorio máximo. *p < 0,001.
Las concentraciones iniciales de FENO en el ambiente urbano fueron normales (5-20 ppb) en 15 sujetos, intermedias (20-35 ppb) en 10 sujetos y elevadas (> 35 ppb) en 12 sujetos. Las concentraciones rurales de FENO fueron significativamente menores en los sujetos con FENO urbana elevada (p = 0,002), mientras que no se observó un cambio significativo en los niños con FENO urbana intermedia (p = 0,79) o normal (p = 0,86) (fig. 5A). Además, el cambio del FEM no mostró correlación con la concentración de FENO (r = 0,18; p = 0,29) y observamos un aumento similar de la función de las vías respiratorias en los 3 subgrupos de FENO (p < 0,001; fig. 5B).
Fig. 5. Comparación de los cambios inflamatorios y funcionales tras dividir a la población de estudio según las concentraciones urbanas iniciales de FENO. A, FENO. B, FEM (media ± EEM). FEM: flujo espiratorio máximo; FENO: concentración fraccionada de óxido nítrico espirado. ap < 0,01; bp < 0,001.
La respuesta de leucotrienos al cambio ambiental fue bastante variable, aumentando o disminuyendo bruscamente en algunos sujetos, pero con pocos cambios en la mayoría. En consecuencia, no encontramos un cambio estadísticamente significativo en la media de la concentración urinaria de LTE4 tras una semana de exposición al ambiente rural menos contaminado (p = 0,974; figs. 6A y 6B). Tampoco pudimos identificar un factor específico capaz de predecir los distintos patrones de respuesta de leucotrienos en nuestros sujetos.
Fig. 6. LTE4 medido en las muestras urinarias tomadas antes y una semana después de la reubicación de un ambiente urbano más contaminado a un ambiente rural menos contaminado. A, diagramas de puntos apareados que muestran el cambio individual en los pacientes. B, comparación de los valores medios (± EEM). LTE4: leucotrieno E4.
ANÁLISISEste estudio fue el primero en adoptar un enfoque experimental real en el análisis del impacto de la contaminación atmosférica al aire libre sobre la salud respiratoria en la infancia. Sus resultados indican que aminorar la exposición de los niños asmáticos alérgicos a los contaminantes atmosféricos se sigue rápidamente de mejorías mensurables de la inflamación y la función de las vías respiratorias. Los eosinófilos nasales fueron el marcador biológico de mayor sensibilidad en el control de la inflamación de las vías respiratorias inducidas por la contaminación, disminuyendo hasta valores prácticamente normales al cabo de una semana de la reubicación real de un ambiente urbano más contaminado a un ambiente rural menos contaminado. También disminuyó significativamente la concentración de la FENO tras la reubicación en los niños con una inflamación más activa de las vías respiratorias bajas cuando vivían en un ambiente urbano intensamente contaminado.
Los recuentos de eosinófilos nasales son principalmente un marcador de la inflamación alérgica de las vías respiratorias altas23, mientras que la FENO está íntimamente relacionada con el grado de inflamación eosinofílica y la capacidad de respuesta de metacolina de las vías respiratorias bajas24. Estos marcadores biológicos son conocidos indicadores directos de la inflamación, aunque su relevancia clínica y grado de correlación con la actividad de la enfermedad siguen siendo tema de debate. Aunque optamos por no obtener un esputo inducido para reducir al mínimo la incomodidad de nuestros jóvenes pacientes y por su menor fiabilidad en los niños con asma leve25,26, la FENO ha mostrado muy buena correlación con el número de eosinófilos en el esputo24. Como en varios estudios anteriores26,27, no encontramos una correlación significativa entre la FENO y las mediciones de la función pulmonar, lo que indica que estas pruebas reflejan distintos mecanismos fisiopatológicos del asma.
Es importante señalar que respirar un aire más limpio está asociado, en la mayoría de los niños, con una rápida y muy significativa mejoría funcional del flujo aéreo espiratorio. Los sujetos de este estudio eran conocidos pacientes de la consulta de asma y, por ello, muy expertos en el empleo de los medidores del flujo máximo, que se les solicitaba 2 o 3 veces a la semana cuando estaban clínicamente estables y 3 veces al día durante las exacerbaciones. Por lo tanto, es muy poco probable que el mejor rendimiento contribuyese al aumento del FEM observado durante el estudio.
Limitamos deliberadamente nuestro estudio a los niños con asma leve persistente y sin tratamiento para evitar la posibilidad de que los medicamentos antiinflamatorios enmascarasen los efectos inducidos por el ambiente sobre los marcadores biológicos inflamatorios y funcionales, y que nuestros datos se vieran confundidos por un cumplimiento variable del tratamiento. Por otra parte, recientes estudios en los adultos28 indican que la magnitud de los cambios medidos en nuestros resultados sería mucho mayor en los pacientes con asma más grave y una función más comprometida de las vías respiratorias. Además, algunos cambios inflamatorios y funcionales pueden ir varios días rezagados respecto a las modificaciones ambientales causales29 y, por ello, omitirse en un estudio a corto plazo, aunque estudios similares han mostrado cambios importantes al cabo de unas horas de la exposición28.
Todos los niños incluidos en este estudio cumplieron los criterios de la Global Initiative for Asthma del diagnóstico de asma leve persistente y, conforme a estas pautas, recibían tratamiento regular con corticoides inhalados, que se suspendió al menos 3 semanas antes del estudio. Los protocolos adoptados por la consulta de asma en que se captó a estos niños prescriben un tratamiento con corticoides inhalados durante 6 meses tras el diagnóstico de asma leve persistente. Si el paciente está clínicamente estable tras este tratamiento, se suspende el tratamiento dirigido a conseguir el control y se reanuda combinado con un agonista β de acción corta sólo si recurren los síntomas. Aunque las pautas de tratamiento recomiendan el empleo sostenido de corticoides inhalados en los pacientes con asma leve persistente, estudios recientes indican que estos pacientes pueden no necesitar un tratamiento regular. Más bien, el empleo de corticoides inhalados según los síntomas sería tan eficaz como su empleo habitual y permitiría utilizar menores dosis acumuladas30,31.
Por lo tanto, creemos que el tratamiento de nuestros sujetos fue adecuado y estuvo basado en pruebas científicas sólidas, aunque pudo no seguir estrictamente las pautas adoptadas.
Nuestros resultados concuerdan con estudios recientes que demuestran la asociación entre exposiciones relacionadas con el tránsito y aumento de la inflamación de las vías respiratorias y disminución de la función pulmonar en los niños con asma32, y contribuyen a la idea de que esta influencia negativa puede ser rápidamente reversible. Otro estudio realizado en Atlanta durante los Juegos Olímpicos de verano de 1996 concluyó que la disminución de la contaminación atmosférica resultante de la instauración de estrategias alternativas de transporte coincidió con una disminución transitoria de la morbilidad por asma en los niños33. En conjunto, estas investigaciones subrayan el impacto de la contaminación atmosférica en el exterior sobre las vías respiratorias alérgicas durante la infancia, mientras que en el pasado se prestó más atención a la contaminación de interiores porque el niño medio pasó la mayor parte del tiempo en interiores. Sin embargo, ahora se reconoce que los contaminantes atmosféricos en el exterior, especialmente el ozono y las partículas finas, pueden penetrar en los edificios y llegar al ambiente de interiores34-37, lo que ofrece otra clave que explique nuestros hallazgos. La naturaleza reversible de la inflamación de las vías respiratorias inducida por la contaminación subraya la importancia de la calidad del aire para los pacientes con asma y rinitis alérgica, e indica que se podría reducir al mínimo, o eliminar, las intervenciones farmacológicas cuando los niños asmáticos alérgicos viven en un ambiente más limpio.
El impacto de la contaminación atmosférica sobre la morbilidad por asma en los niños preocupa particularmente en Italia y en otros países europeos. En los últimos años, la concentración de algunos contaminantes, como el CO, el dióxido de azufre y el benceno, ha disminuido significativamente en la mayoría de las ciudades europeas por la mayor eficiencia de las máquinas y los combustibles. Sin embargo, al contrario que la tendencia nacional a la disminución notificada por la US Environmental Protection Agency, las concentraciones de ozono, NO2 y especialmente PM10 siguen siendo elevadas en la mayoría de las áreas urbanas de Europa del norte y del sur, superando con frecuencia los umbrales de seguridad fijados por la Unión Europea. Pese a la mejora de la calidad del aire conseguida en Estados Unidos mediante la Clean Air Act, los problemas de la contaminación atmosférica persisten en muchas zonas del país y obligan al desarrollo de nuevas estrategias para disminuir aún más las emisiones.
Nuestros hallazgos no pueden ser explicados por distintos patrones de estimulación alérgica, ya que la única diferencia significativa fue el aumento del polen de Faggaceae en el ambiente rural sin la correspondiente sensibilización. Tampoco es probable la participación del ambiente de interiores, porque estos niños vivían en familias educadas por el personal de la consulta de asma y su ambiente domiciliario estaba muy controlado con estrategias para evitar las exposiciones a los alérgenos y los contaminantes habituales, en especial los ácaros del polvo. Este grado de control ambiental de interiores sería logísticamente imposible en un hotel, por lo que si predominasen las influencias de interiores deberíamos haber observado un empeoramiento de la inflamación y la función de las vías respiratorias en el área rural, en vez de la mejoría que medimos en la realidad.
Resulta sorprendente que la mejoría de la inflamación y la función de las vías respiratorias, observada tras la reubicación en el ambiente rural, no estuviera reflejada por cambios predecibles de la concentración urinaria de LTE4, que es el producto final del metabolismo de los cisLT en los mastocitos, los eosinófilos y los monocitos activados38-40. La falta de respuesta constante a la modulación ambiental indica que la producción de cisLT está estrictamente controlada por mecanismos intrínsecos a la fisiopatología de la inflamación alérgica o, de forma alternativa, que esta vía muestra una respuesta más lenta a los cambios ambientales extrínsecos.
Desde luego, nuestro estudio tiene varias limitaciones, derivadas en gran medida del abordaje que tanto nosotros como otros autores38 hemos adoptado para imitar en lo posible la vida real y evitar los numerosos artefactos inherentes al empleo de las cámaras de exposición. En particular, es imposible descartar una contribución potencialmente beneficiosa de los factores psicógenos asociados con el cambio de ambiente. Sin embargo, esta interacción es menos probable porque, en la mayoría de los niños de nuestro estudio, el campamento escolar coincidió con su primera experiencia lejos del domicilio y de sus padres; por lo tanto, fue más probable el aumento en lugar de la disminución del estrés. Además, estudios anteriores sobre el efecto del estrés psicológico en los niños asmáticos no pudieron demostrar cambios significativos de la función pulmonar41, mientras que nuestro estudio demuestra una clara mejoría del flujo aéreo espiratorio.
AGRADECIMIENTOSEl coste del campamento escolar de los sujetos y del personal de este estudio (total: 12.500 euros) fue abonado por las familias de los participantes (90%) y una pequeña beca (10%) de una fundación sin ánimo de lucro (Aspra Onlus, Pescara, Italia). La misma fundación aportó material formativo sobre enfermedades alérgicas (500 euros) y un reembolso para el personal médico (1.000 euros). ARTA de Pescara, Italia, ofreció fondos y tecnología para todas las mediciones ambientales. El Departamento de Pediatría del Hospital Civil de Pescara, Italia, pagó todos los estudios clínicos. El Dr. Giovanni Piedimonte estuvo financiado, parcialmente, por becas de los US National Institutes of Health (National Heart, Lung, and Blood Institute HL-61007 y National Institute of Child Health and Human Development NCS-07-11).
Los doctores Renzetti y Silvestre contribuyeron equitativamente a este trabajo.
Correspondencia: Giovanni Piedimonte, MD, West Virginia University School of Medicine, Department of Pediatrics, Robert C. Byrd Health Sciences Center, 1 Medical Center Dr, PO Box 9214, Morgantown, WV 26506-9214, Estados Unidos.
Correo electrónico: gpiedimonte@hsc.wvu.edu