Los bisfosfonatos son fármacos utilizados en el manejo de los trastornos primarios y secundarios del hueso, principalmente en la osteoporosis, tanto local como general, enfermedades metabólicas óseas, calcificación de tejidos blandos y estados de hipercalcemia. Pueden actuar también como antineoplásicos al inhibir la activación de proteínas vinculadas al cáncer. En los últimos años se ha incrementado su uso para la prevención de osteoporosis posmenopáusicas, gracias a que favorece el incremento en la densidad mineral ósea, lo que ha permitido la disminución de fracturas.
Bisphosphonates are drugs used in the treatment of primary and secondary bone disorders such as general or local osteoporosis, metabolic bone disease, soft tissue calcification and hypercalcaemia conditions. They can also act as antineoplastic agents by blocking activation of cancer-related proteins. In recent years their use has increased in prevention of postmenopausal osteoporosis, thanks to the fact that they increment bone mineral density, allowing decreased fractures.
La osteonecrosis mandibular (ONM) es un problema raro que puede ocurrir aproximadamente en un 5% de los pacientes que reciben bisfosfonatos intravenosos para el tratamiento de la enfermedad metastásica ósea. Mucho de lo que sabemos sobre ONM proviene de reportes de casos con una incidencia del 1-18%1. Esta parece ser mucho menos frecuente en pacientes que reciben bisfosfonatos para el manejo de osteoporosis y enfermedad de Paget.
Si bien la etiología de la ONM permanece incierta, uno de los mecanismos potenciales incluye la sobresupresión brusca del tejido óseo, disfunción autoinmunitaria y supresión de la angiogénesis.
La osteonecrosis fue observada por primera vez en trabajadores de la industria de los fósforos, en el siglo xix y principios del xx, causada por la exposición crónica al fósforo y se denominaba fosfonecrosis. Esto fue comunicado en 1845 por Lorinser2. En 1944, Kennon y Hallem reportan afección de los maxilares, mayormente de la mandíbula por contacto con fósforo, y se caracterizaba por necrosis extensa y supuración3,4.
Marx5 fue el primero en identificar 36 casos de osteonecrosis de los maxilares en 2003, mientras que Ruggiero y cols.6 en 2004 reportaron 63 casos. Todos ellos asociados a bisfosfonatos intravenosos.
Desde 2003 se han reportado al menos 865 casos de ONM atribuidos a estos agentes. El 96% de estas publicaciones se asocian con la administración intravenosa de pamidronato y zoledronato, mientras que el 3% se ha asociado con bisfosfonatos orales, especialmente el alendronato6.
Los bisfosfonatos son fármacos utilizados como tratamiento en lesiones osteolíticas, metástasis óseas, mieloma múltiple, hipercalcemia maligna, enfermedad de Paget e incluso en la osteoporosis7. Fleish8 los define como análogos sintéticos, resistentes a enzimas de pirofosfato, que inhiben la mineralización ósea; estos se unen a los cristales de hidroxiapatita y son degradados por las fosfatasas alcalinas.
Su mecanismo de acción consiste en inhibir la resorción y el recambio óseo, la bomba de protones osteoclástica para la disolución de la hidroxiapatita y los componentes de la vía de biosíntesis del colesterol, así como en disminuir la formación y activación de los osteoclastos aumentando la apoptosis9,10.
Mycek11 refiere que existen tres generaciones de bisfosfonatos en función de su estructura química, potencia y eficacia:
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1.ª generación: contienen cadenas laterales (medronato, clodronato y etidronato) o un grupo clorofenilo (tiludronato).
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2.ª generación: contienen un grupo nitrógeno en la cadena lateral (alendronato y pamidronato), con una potencia 10 a 100 veces mayor que los de 1.ª generación.
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3.ª generación: contienen un átomo de nitrógeno con un anillo heterocíclico (risedronato y coledronato) y son 10,000 veces más potentes que los de 1.ª generación9,10.
La ONM puede manifestarse como edema gingival masivo sin exposición de hueso necrótico, por la aparición inesperada de hueso necrótico en la cavidad oral acompañado de dolor intenso o bien ser asintomática. Los síntomas pueden simular problemas dentales comunes, como caries o enfermedad periodontal12. La enfermedad puede aparecer espontáneamente o posterior a la extracción de una pieza dental. Se ha observado que los sitios más afectados son: mandíbula (78%), maxilar superior (16%) y ambos maxilares (5%); un 52% tuvo como antecedente la extracción dental y en 48% de ellos fue espontánea. La edad de aparición media es de los 56 a los 71 años.
La osteonecrosis de los maxilares asociada a los bisfosfonatos se presenta con exposición del hueso en la cavidad oral persistente, por más de 8 semanas, en un paciente en tratamiento con bisfosfonatos y sin antecedente previo de radioterapia. La historia de la enfermedad generalmente empieza con una alveolitis, que progresa hacia una osteomielitis, con secuestro óseo.
Marx5 y Ruggiero6 consideran tres estadios en la evolución:
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Exposición ósea, hueso necrótico, asintomático, no hay infección.
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Exposición ósea, hueso necrótico, dolor e infección, se puede dividir en: a) sin progresar y b) progresa pero sin llegar al siguiente estadio5.
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Exposición ósea, hueso necrótico, dolor e infección y uno o más de los siguientes signos: fractura patológica, fístula extraoral5.
La osteonecrosis mandibular puede deberse al efecto de los bisfosfonatos al bloquear el remodelado óseo, lo cual puede causar excesiva mineralización y quizá esté efecto esté relacionado con exceso de dosis. También se ha planteado que los bisfosfonatos causan muerte celular6.
Se utilizan también como agentes quimioterapéuticos paliativos en pacientes con cáncer de mama, próstata y pulmón, los cuales son responsables del 80% de las metástasis a hueso13. Se ha demostrado que el ácido zoledrónico tiene actividad antineoplásica, posiblemente debida a la alteración de factores de crecimiento en el hueso, tales como el factor de crecimiento transformante b, factor de crecimiento insulínico tipo I, factor de crecimiento derivado de plaquetas, y otros péptidos de la matriz ósea, así como a su efecto antiangiogénico14.
El mayor inconveniente de los bisfosfonatos es que al alterar la cantidad y calidad del hueso y su vascularización producen problemas de necrosis y subsecuentemente infección, especialmente en la mandíbula14,15. Se han encontrado colonias de Actinomyces en algunos casos de osteonecrosis y osteorradionecrosis, lo cual sugiere que estos pueden ser los agentes causales de infección16,17. Por otro lado, ocurre un efecto acumulativo de los bisfosfonatos porque estos fármacos no sufren metabolismo y su vida media es de 1-10 años.
DiagnósticoSe realiza con base en los antecedentes, cuadro clínico (principalmente dolor, 81.7%) y exámenes de radiodiagnóstico. En primer lugar, el antecedente de edad (séptima década de la vida) que refiera tratamiento con bisfosfonatos intravenosos tipo pamidronato o zolendronato, tratamiento prolongado con los mismos, antecedente de quimioterapia (74.5%), extracción dental (69.3%), cáncer, medicación con glucocorticoides (38.2%), infección e insuficiencia renal18,19.
Criterios diagnósticos20:
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Pacientes que han recibido bisfosfonatos por cáncer, existencia de úlceras en la mucosa del proceso alveolar, con exposición del hueso maxilar o mandibular.
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El hueso observado al fondo de la ulceración parece hueso necrótico.
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La lesión es producida espontáneamente, o con más frecuencia, después de cirugía dental o procedimiento odontológico (especialmente extracción dental).
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Ausencia de cicatrización durante un mínimo de 6 semanas.
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En la mayoría de los casos, la lesión progresa, expande la exposición del hueso y aumenta el dolor.
El tratamiento de la ONM es motivo de controversia y la curación puede llegar a ser difícil15. El mejor tratamiento es la prevención y comprende, en primer lugar, mejorar la salud oral: higiene oral adecuada, uso de enjuagues bucales y visitas frecuentes al dentista. Deben evitarse los procedimientos dentales innecesarios para minimizar el posible traumatismo a la mandíbula21,22.
El tratamiento de la osteonecrosis depende del estadio de la enfermedad. En el estadio 1 se debe llevar a cabo, en forma inicial, cuantificación en milímetros del tamaño de la exposición, se sugiere suspensión del bisfosfonato, enjuagues de clorhexidina al 0.12% tres veces al día durante 15 días y realizar control evolutivo a los 15 días y al mes. En el estadio 2 se agrega antibioticoterapia; primera indicación: amoxicilina/ácido clavulánico cada 12 horas, durante 15 días y antiinflamatorios no esteroideos. En el estadio 3 se suman los tratamientos de los estadios 1 y 2 y se agrega secuestrectomía. Si la evolución es desfavorable: programar nueva cirugía, igualmente conservadora, bajo anestesia local, y si no hay una mejoría se realiza la resección en bloque23,24.
ConclusionesLa prevención por medio de la higiene adecuada, la vigilancia de las dosis y la duración del tratamiento con bisfosfonatos son decisivas. Cuando se sospecha ONM se requiere: diagnóstico temprano, historia clínica completa y manejo interdisciplinario estrecho.
Se recomienda la suspensión de los bisfosfonatos intravenosos en pacientes con cáncer, no está justificado hacerlo antes de la atención odontológica y no puede ser avalado porque se desconoce si podría ser de utilidad para disminuir el riesgo de ONM. Esto parece ser poco factible debido a que el tiempo de permanencia del bisfosfonato en el hueso es prolongado.
En pacientes tratados con bisfosfonatos orales el riesgo de ONM es mínimo.
La prevención de la ONM en pacientes que van a iniciar terapia con bisfosfonatos consiste en realizar exámenes dentales cada 3 meses, eliminación de focos sépticos, rehabilitación e instrucción para cepillado dental y uso de auxiliares de limpieza.