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En la piel existen 3 tipos de histiocitos: las células de Langerhans de la epidermis (potentes células presentadoras de antígenos), los macrófagos y los dendrocitos dérmicos (ambos con propiedades fagocíticas y presentadoras de antígenos)<span class="elsevierStyleSup">1</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Las histiocitosis son un grupo heterogéneo de enfermedades que se definen como cúmulos reactivos o neoplásicos de histiocitos en varios tejidos. La clasificación más ampliamente aceptada en la actualidad fue publicada en 1987 por la Histiocyte Society, con algunas modificaciones posteriores (tabla I). Las histiocitosis se dividen en 3 clases: las clases I y II son proliferaciones reactivas de histiocitos y la clase III, formas neoplásicas que incluyen leucemias monocíticas o mielomonocíticas, histiocitosis maligna y linfomas histiocíticos. Las clases I, IIa y IIb corresponden respectivamente a histiocitosis de células de Langerhans, histiocitosis de dendrocitos dérmicos e histiocitosis de células distintas de las otras dos.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="21v21n09-13094441tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">HISTIOCITOSIS DE CÉLULAS DE LANGERHANS</p><p class="elsevierStylePara">Las células de Langerhans fueron identificadas como células dendríticas de la epidermis por Paul Langerhans en 1868. Se definen por sus características fenotípicas, con positividad para S100, expresión de CD-1a y gránulos de Birbeck al microscopio electrónico. Los gránulos de Birbeck pueden observarse también en algunas leucemias de células pilosas y se cree que derivan de la membrana citoplásmica mediante endocitosis, y no del aparato de Golgi como se pensaba hace unos años. Los gránulos suelen presentar dilataciones vesiculares terminales que les confieren apariencia de raqueta de tenis, y su función sigue siendo desconocida<span class="elsevierStyleSup">1</span>.</p><p class="elsevierStylePara">De forma clásica dentro de las histiocitosis se diferenciaban 3 entidades: granuloma eosinófilo, enfermedad de Hand-Schüller-Christian y enfermedad de Letterer-Siwe. En 1953 Lichtenstein consideró las histiocitosis como un espectro de manifestaciones de una misma enfermedad con gran solapamiento entre sí, y las denominó histiocitosis X, donde la X se refería al agente etiológico desconocido<span class="elsevierStyleSup">2</span>. En 1973 Hashimoto et al<span class="elsevierStyleSup">3</span> describieron una variante poco frecuente: la reticulohistiocitosis congénita involutiva. Utilizaron el término reticulohistiocitosis porque percibieron cierta similitud con la reticulohistiocitosis multicéntrica, aunque en la actualidad está claro que pertenece a las histiocitosis de células de Langerhans. Desde entonces se han publicado más de 40 casos de esta enfermedad.</p><p class="elsevierStylePara">Aunque desde 1987 se ha abandonado el término histiocitosis X sustituyéndolo por histiocitosis de clase I o histiocitosis de células de Langerhans, la aportación de Lichtenstein al considerarlas un espectro sigue teniendo plena vigencia. La Histiocyte Society las clasifica en formas unisistémicas o multisistémicas, por sus distintas implicaciones pronósticas.</p><p class="elsevierStylePara">Las formas unisistémicas afectan con mayor frecuencia a la piel o los huesos de forma aislada y corresponden a las formas de mejor pronóstico. Sin embargo, debe considerarse que con el tiempo las formas unisistémicas pueden evolucionar a multisistémicas, lo que motiva un cambio en la actitud terapéutica y agrava su pronóstico<span class="elsevierStyleSup">4</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Las formas multisistémicas pueden cursar con lesiones cutáneas, hepatoesplenomegalia, adenopatías, lesiones osteolíticas, pancitopenia, infiltrados pulmonares, diabetes insípida y lesiones focales en el sistema nervioso central. Aunque se han descrito casos aislados de remisión espontánea de histiocitosis multisistémicas (como un paciente con afección mucocutánea y pulmonar)<span class="elsevierStyleSup">5</span>, está indicado el tratamiento con quimioterapia y en ocasiones se combina varios fármacos (vinblastina, metotrexato, mercaptopurina, prednisolona, etopósido, ciclosporina e interferón alfa)<span class="elsevierStyleSup">1</span>. En los casos más graves, puede llegar a ser necesario el trasplante de médula ósea, de células madre hematopoyéticas, hepático o pulmonar.</p><p class="elsevierStylePara">RETICULOHISTIOCITOSIS CONGÉNITA AUTOINVOLUTIVA</p><p class="elsevierStylePara">El origen de la histiocitosis de células de Langerhans sigue siendo un enigma. Históricamente se la consideraba una enfermedad maligna por la alta mortalidad de algunas formas multisistémicas. Estudios recientes han demostrado que la proliferación de histiocitos en la histiocitosis de células de Langerhans es de tipo clonal. Aunque la monoclonalidad es un dato clave de cualquier neoplasia, no es suficiente para afirmar que la histiocitosis de células de Langerhans tenga naturaleza neoplásica: es necesario demostrar mutaciones genéticas. Además, la regresión espontánea de las lesiones, como ocurre en la reticulohistiocitosis congénita involutiva y en algunas formas multisistémicas, es impropia de un proceso maligno. En consecuencia, hoy en día la histiocitosis de células de Langerhans se interpreta como una proliferación reactiva a un antígeno desconocido<span class="elsevierStyleSup">6</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Al descubrirse los gránulos de Birbeck, se planteó la posibilidad de que correspondieran a cuerpos de inclusión viral y, en consecuencia, el antígeno desencadenante de la histiocitosis de células de Langerhans fuera un virus. Sin embargo, los datos epidemiológicos de formas fulminantes de histiocitosis de células de Langerhans no mostraban ninguna pauta geográfica o estacional que indicara infección viral<span class="elsevierStyleSup">1</span>. Además, en el estudio de 56 biopsias de histiocitosis de células de Langerhans con hibridación in situ y reacción en cadena de la polimerasa (PCR), no se pudo detectar la presencia de adenovirus, citomegalovirus, herpesvirus, parvovirus, virus linfotróficos de células T humanas o virus de la inmunodeficiencia humana<span class="elsevierStyleSup">7</span>. Actualmente, aunque no ha podido demostrarse el papel de algún virus en la patogenia de la histiocitosis de células de Langerhans, esta posibilidad todavía se baraja y se está investigando la participación de un posible superantígeno<span class="elsevierStyleSup">8</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En otra línea de investigación, se ha detectado algunas citocinas, como interleucina (IL) 1, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-*) y factor de crecimiento de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), en las lesiones de histiocitosis de células de Langerhans. Se ha propuesto que una desregulación zonal de las citocinas podría inducir la proliferación clonal de histiocitos. Sin embargo, se desconoce cómo se relacionan las citocinas con las distintas formas de histiocitosis de células de Langerhans y si podrían participar en la remisión de las lesiones<span class="elsevierStyleSup">6,9</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Otras teorías proponen una deficiencia del sistema inmunitario para cambiar de la inmunidad innata a la inmunidad adaptativa, necesaria para la vida extrauterina<span class="elsevierStyleSup">9</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Epidemiología</p><p class="elsevierStylePara">La incidencia real de histiocitosis de células de Langerhans resulta difícil de conocer por varios motivos. Por un lado, la gran heterogeneidad de manifestaciones clínicas implica que estos pacientes puedan ser tratados por diferentes especialistas (traumatólogos, pediatras, otorrinolaringólogos o dermatólogos), lo que dificulta el control epidemiológico de la enfermedad. Por otro lado, las formas más leves de histiocitosis de células de Langerhans con frecuencia están infradiagnosticadas, como sería el caso de lesiones óseas asintomáticas o manifestaciones cutáneas leves que podrían confundirse con una dermatitis seborreica. Además, hay que considerar que el carácter autoinvolutivo de algunas formas de histiocitosis de células de Langerhans, como la reticulohistiocitosis congénita involutiva y en ocasiones el granuloma eosinófilo, contribuye a que un mayor número de casos quede sin diagnosticar.</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios de incidencia de histiocitosis de células de Langerhans suelen recoger solamente los casos más graves. Se estima que la incidencia anual es de 4,5 casos por millón de niños menores de 15 años<span class="elsevierStyleSup">10</span>. No se ha encontrado diferencias en la afección por sexos o razas.</p><p class="elsevierStylePara">Clínica cutánea</p><p class="elsevierStylePara">Las lesiones cutáneas (tabla II) típicamente aparecen al nacer o a los pocos días de vida y pueden localizarse en cualquier parte de la piel, incluidas las palmas y plantas (fig. 1). Presentan un gran polimorfismo y suelen estar diseminadas, con distribución asimétrica. En ocasiones se afectan las membranas mucosas. Las lesiones elementales más habituales son pápulas y nódulos de coloración eritematomarronácea, de consistencia firme, y asintomáticos. Con menos frecuencia se describen vesículas de 2-4 mm de diámetro que suelen erosionarse o cubrirse de costras. El número de lesiones es variable: se ha descrito desde formas solitarias hasta formas extensas con decenas e incluso cientos. Debe prestarse especial atención a la afección de las encías porque con frecuencia se asocia a anomalías óseas subyacentes<span class="elsevierStyleSup">11</span>. Para establecer el diagnóstico de reticulohistiocitosis congénita involutiva se requiere que la clínica cutánea involucione en un plazo de 3-4 meses (en algunos casos hasta 6-8 meses)<span class="elsevierStyleSup">6</span>, aunque puede dejar trastornos de la pigmentación o cicatrices atróficas. En algunos casos, hay una fase intermedia de la curación con formación de quistes miliares<span class="elsevierStyleSup">12</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="21v21n09-13094441fig03.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1. Paciente 1. Pápulas cubiertas de costras en la planta del pie a la semana de vida.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="21v21n09-13094441tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Las formas nodulares presentan una evolución característica (figs. 2-4) y en un mismo paciente suelen coincidir lesiones en diferentes estadios evolutivos. Los nódulos en pocas semanas se necrosan en el centro y adoptan una morfología crateriforme con una costra central. Esto se correlaciona histológicamente con una apoptosis masiva de histiocitos. Después los bordes sobreelevados se van aplanando, disminuye el eritema y la costra central se desprende. Las lesiones adoptan una coloración blanquecina debido a la fibrosis y pueden dejar cicatrices atróficas.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="21v21n09-13094441fig05.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2. Paciente 2. Lesión nodular en el cuello al nacimiento.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="21v21n09-13094441fig06.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3. Paciente 2. Evolución del nódulo en el cuello en 3 semanas.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="21v21n09-13094441fig07.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Figura 4. Paciente 2. Nódulo ulcerado en el codo al nacimiento.</p><br></br><br></br><p class="elsevierStylePara">Lesiones cutáneas atípicas</p><p class="elsevierStylePara">En la literatura dermatológica se documentan presentaciones clínicas atípicas que plantean importantes dificultades diagnósticas. Puede tratarse de lesiones solitarias, múltiples vesiculoampollas, lesiones de aspecto angiomatoso e incluso se ha descrito un caso que remeda una urticaria pigmentosa.</p><p class="elsevierStylePara">No son infrecuentes las formas de reticulohistiocitosis congénita involutiva con lesiones cutáneas solitarias en cuero cabelludo<span class="elsevierStyleSup">13</span>, la cara, el tronco o las extremidades, que en algunos pacientes aumentan de tamaño durante las primeras semanas de vida<span class="elsevierStyleSup">14,15</span>. Hasta la fecha, no se ha comunicado afección de órganos internos en ninguno de los casos con lesiones solitarias.</p><p class="elsevierStylePara">Otros pacientes presentan vesículas diseminadas de 2-4 mm, de base eritematosa, erosionadas (fig. 5) o costrosas, en ocasiones afectando áreas muy extensas<span class="elsevierStyleSup">16</span>. Puede haber afección palmo-plantar<span class="elsevierStyleSup">17,18</span> o de mucosas<span class="elsevierStyleSup">19</span> que puede dejar áreas de anetodermia tras su resolución<span class="elsevierStyleSup">20</span>. Plantean el diagnóstico diferencial con enfermedades infecciosas, especialmente con una infección diseminada por herpesvirus, en cuyo caso tiene gran utilidad el frotis de Tzanck. Zaenglein et al<span class="elsevierStyleSup">21</span> apuntan que las formas papulovesiculares tienen mayor riesgo de desarrollar infiltración visceral que otras formas de reticulohistiocitosis congénita involutiva, basándose en los datos publicados.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="21v21n09-13094441fig08.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Figura 5. Paciente 1. Lesiones erosivas en el tronco al nacimiento.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="21v21n09-13094441fig09.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Figura 6. Paciente 1. Infiltrado histiocitario en la dermis papilar con epidermotropismo (HE, 400).</p><br></br><br></br><p class="elsevierStylePara">En algunos casos publicados las lesiones cutáneas tenían un aspecto angiomatoso, por lo que el diagnóstico de presunción inicial fue una hemangiomatosis neonatal diseminada. El estudio histológico y la evolución desvelaron que en realidad se trataba de reticulohistiocitosis congénita involutiva. El caso descrito por Timpatanapong et al<span class="elsevierStyleSup">22</span> presentaba múltiples nódulos de aspecto angiomatoso con intensa afección palmo-plantar, así como una gran masa tumoral de 8 cm en el talón derecho. Las lesiones seudoangiomatosas del paciente publicado por Huang et al<span class="elsevierStyleSup">23</span> se distribuían por todo el tegumento y su tamaño también era considerablemente mayor en palmas y plantas, pero sin llegar a formar masas tumorales. Inuzuka et al<span class="elsevierStyleSup">24</span> describieron una forma de reticulohistiocitosis congénita involutiva con vesiculoampollas hemorrágicas que inicialmente se confundió con un síndrome del nevo azul en tetilla de goma.</p><p class="elsevierStylePara">Butler et al<span class="elsevierStyleSup">25</span> describieron a un lactante con pápulas marrones diseminadas, presentes desde el nacimiento, con signo de Darier positivo, que tuvo un cuadro de urticaria aguda. Inicialmente se sospechó una mastocitosis tipo urticaria pigmentosa. En el estudio histológico se observaba un infiltrado inflamatorio mixto, con un aumento de mastocitos, pero de forma llamativa había múltiples nidos intraepidérmicos de histiocitos CD-1a positivos. La histología, junto con la autoinvolución de las lesiones a los 5 meses de vida, confirmó el diagnóstico de reticulohistiocitosis congénita involutiva. Por tanto, el signo de Darier, con el correspondiente aumento del número de mastocitos tisulares, puede inducir a confusión, ya que no son exclusivos de la mastocitosis.</p><p class="elsevierStylePara">Anatomía patológica</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio histológico con tinción de hematoxilina-eosina (fig. 6) se observa un infiltrado de histiocitos de citoplasma amplio y núcleo en habichuela en cualquier nivel de la dermis. Cuando el infiltrado se localiza en la dermis papilar, es frecuente que haya epidermotropismo, y se observa histiocitos aislados en la epidermis o agrupados en microabscesos parecidos a los de Pautrier. En el infiltrado inflamatorio se suele encontrar linfocitos y eosinófilos en grados variables. De hecho se ha constatado que los eosinófilos están presentes en mayor número en las formas de mejor pronóstico dentro del espectro de la histiocitosis de células de Langerhans<span class="elsevierStyleSup">6</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En las formas autoinvolutivas los histiocitos suelen presentar gran tamaño y citoplasma eosinófilo, en vidrio esmerilado, por lo que Hashimoto et al<span class="elsevierStyleSup">3</span> los denominaron «reticulohistiocitos». También es frecuente la presencia de células gigantes multinucleadas<span class="elsevierStyleSup">26</span>. En algunos casos en la dermis hay grandes áreas necróticas por la apoptosis celular masiva que se correlacionan con la autoinvolución clínica<span class="elsevierStyleSup">27</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio inmunohistoquímico, las células de Langerhans muestran positividad para la proteína S-100 (que también tiñe melanocitos y tejido neural) y CD-1a (un marcador más específico, antes llamado OKT-6; fig. 7). Son negativas para CD-68 (marcador de macrófagos y células de Langerhans inmaduras). Debe establecerse el diagnóstico diferencial con las raras formas de histiocitosis de células indeterminadas, que también expresan S-100 y CD-1a, pero se diferencian de las células de Langerhans en que son positivos los marcadores de macrófagos como CD-68 y no tienen gránulos de Birbeck. Para demostrar el antígeno CD-1a ya no es imprescindible utilizar secciones congeladas gracias a la introducción del anticuerpo 010 que puede emplearse en muestras fijadas en formol e incluidas en parafina<span class="elsevierStyleSup">28</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="21v21n09-13094441fig10.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Figura 7. Paciente 1. Nido intraepidérmico de células de Langerhans con tinción positiva para CD-1a.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="21v21n09-13094441fig11.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Figura 8. Gránulos de Birbeck al microscopio electrónico. No corresponde a los 2 pacientes de las demás figuras.</p><br></br><br></br><p class="elsevierStylePara">El estudio de microscopia electrónica (fig. 8) no suele realizarse habitualmente en la actualidad porque la biopsia requiere un procesamiento y una fijación especiales y por la menor disponibilidad de la técnica. En las histiocitosis de células de Langerhans, además de los gránulos de Birbeck, se observa otras estructuras, denominadas cuerpos densos laminados, formados por varios anillos concéntricos, de los que se especula que podrían corresponder a gránulos de Birbeck parcialmente degradados. Esto explica por qué en las lesiones en fase de regresión se encuentra más cuerpos densos laminados y menos gránulos de Birbeck que en las fases iniciales. En la reticulohistiocitosis congénita involutiva, el 10-25% de los histiocitos presentan gránulos de Birbeck y es casi patognomónico que coexistan con cuerpos densos laminados en la misma célula. En cambio, en las formas multisistémicas de histiocitosis, más del 50% de los histiocitos presentan gránulos de Birbeck y en la misma célula no coexisten ambas estructuras<span class="elsevierStyleSup">29</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Con frecuencia, las características clínicas, de microscopia óptica e incluso ultraestructurales entre la reticulohistiocitosis congénita involutiva y formas sistémicas de histiocitosis de células de Langerhans son idénticas<span class="elsevierStyleSup">6</span>. Esterly et al<span class="elsevierStyleSup">30</span> publicaron 32 casos de histiocitosis de células de Langerhans y observaron que pacientes con la misma clínica podían desarrollar formas autoinvolutivas o formas multisistémicas. Por tanto, sólo la evolución con desaparición espontánea de las lesiones y la ausencia de afección multiorgánica con el tiempo permite distinguir entre las dos enfermedades.</p><p class="elsevierStylePara">En centros de investigación se utiliza un anticuerpo contra una glucoproteína transmembrana de los gránulos de Birbeck, denominada langerina, que permite detectar estas estructuras con la misma precisión que un estudio de microscopia electrónica y con la ventaja de poder usar muestras fijadas en formol<span class="elsevierStyleSup">9</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Weiss et al<span class="elsevierStyleSup">9</span> postulan que las células tumorales de la reticulohistiocitosis congénita involutiva son en realidad células maduras activadas (pero sin capacidad presentadora de antígenos) que sufren apoptosis al alcanzar su maduración terminal. Según estos autores, existen dos indicadores de madurez: por un lado, la pérdida del marcador CD68 (propio de macrófagos y células de Langerhans inmaduras) y, por otro lado, la pérdida de los gránulos de Birbeck.</p><p class="elsevierStylePara">Diagnóstico</p><p class="elsevierStylePara">Ante un paciente con lesiones cutáneas papulonodulares o vesiculoampollosas presentes desde el nacimiento o los primeros días de vida, debemos incluir la histiocitosis de células de Langerhans en el diagnóstico diferencial. Si las lesiones regresan espontáneamente en unos meses y no hay afección de órganos internos, podría tratarse de una reticulohistiocitosis congénita involutiva. Ante un cuadro clínico indicativo, el estudio de microscopia óptica, junto con la inmuhistoquímica y/o la microscopia electrónica, da el diagnóstico definitivo. Los casos en que se desarrolle afección visceral serán, en realidad, formas multisistémicas de histiocitosis de células de Langerhans.</p><p class="elsevierStylePara">Se definen varios grados de confianza para el diagnóstico histológico de las histiocitosis de células de Langerhans (tabla III). Se establece un diagnóstico de presunción cuando la histología convencional es compatible. El diagnóstico se considera definitivo si las células expresan CD-1a o presentan gránulos de Birbeck al microscopio electrónico. Sin embargo, debido a que los gránulos de Birbeck son la estructura más específica de las células de Langerhans, la determinación de éstos sigue siendo la referencia<span class="elsevierStyleSup">8</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="21v21n09-13094441tab12.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La tinción con S-100, aunque no es un marcador diagnóstico, se utiliza de forma habitual. Su positividad indica que los histiocitos pueden corresponder a células de Langerhans, células indeterminadas o células dendríticas interdigitantes y, por tanto, permite descartar otras formas de histiocitosis y aumenta la sospecha diagnóstica. Evidentemente, se requiere de estudios de confirmación mediante CD-1a y/o microscopia electrónica para establecer el diagnóstico definitivo de histiocitosis de células de Langerhans<span class="elsevierStyleSup">8</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Diagnóstico diferencial</p><p class="elsevierStylePara">Las lesiones cutáneas en formas multisistémicas de histiocitosis de células de Langerhans en lactantes, antes denominada enfermedad de Letterer-Siwe (tabla IV), suelen ser más monomorfas (predominio de pápulas), más numerosas (cientos de lesiones) y distribuirse por áreas seborreicas y en la mayoría de los casos no involucionan espontáneamente. Si aparecen lesiones nuevas después de los 2 meses de vida, debemos sospechar que no se trata de una reticulohistiocitosis congénita involutiva, sino de una forma más agresiva de histiocitosis de células de Langerhans<span class="elsevierStyleSup">25</span>. Es muy característica la afección del cuero cabelludo con escamas untuosas sobre una base eritematosa, que recuerda una dermatitis seborreica. En el tronco se presentan pápulas eritematomarronáceas, descamativas, con frecuencia purpúricas, que pueden erosionarse o formar nódulos<span class="elsevierStyleSup">1</span>. Sin embargo, en muchos casos la presentación clínica inicial no permite predecir si se tratará de una forma autoinvolutiva o de una forma multisistémica de histiocitosis de células de Langerhans<span class="elsevierStyleSup">31</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="21v21n09-13094441tab13.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Las lesiones nodulares, cuando se presentan de forma solitaria, pueden mostrar una gran similitud clínica con un xantogranuloma juvenil, nevo de Spitz o mastocitoma solitario. El diagnóstico diferencial más complejo se plantea con el histiocitoma solitario congénito de células indeterminadas<span class="elsevierStyleSup">32</span>. Este raro trastorno pertenece a las histiocitosis de células de Langerhans y, por lo tanto, es S-100 y CD-1a positivo. No tiene gránulos de Birbeck, pero hay formas evolucionadas de reticulohistiocitosis congénita involutiva que tampoco los presentan porque han regresado. Los marcadores de macrófagos positivos (como CD68) son los que permiten diferenciarlo de la reticulohistiocitosis congénita involutiva<span class="elsevierStyleSup">9</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Las formas con múltiples nódulos pueden confundirse con una hemangiomatosis neonatal diseminada, el síndrome del nevo azul en tetilla de goma, las enfermedades hematológicas como leucemias, linfomas o eritropoyesis dérmica, los xantogranulomas juveniles múltiples e incluso con metástasis cutáneas. También debe descartarse una sífilis congénita, sobre todo en los casos de afección palmo-plantar.</p><p class="elsevierStylePara">En las formas vesiculoampollosas debemos descartar enfermedades infecciosas (herpes simple, varicela, candidiasis, impétigo ampolloso, Listeria monocytogenes, sífilis congénita o escabiosis), enfermedades inflamatorias propias del período neonatal (eritema tóxico neonatal, melanosis pustulosa neonatal transitoria, foliculitis eosinofílica pustulosa, acropustulosis neonatal o <span class="elsevierStyleItalic">incontinentia pigmenti)</span> y enfermedades ampollosas (penfigoide gestacional neonatal o epidermólisis ampollosa).</p><p class="elsevierStylePara">Por su carácter autorresolutivo, debe plantearse el diagnóstico diferencial con otras formas autoinvolutivas de histiocitosis sin células de Langerhans de clase IIa (y por tanto CD-1a negativas), como el xantogranuloma juvenil, el histiocitoma eruptivo generalizado y la histiocitosis cefálica benigna<span class="elsevierStyleSup">32</span>. De los dos primeros se han publicado casos congénitos.</p><p class="elsevierStylePara">Afectación de órganos internos</p><p class="elsevierStylePara">Debido al solapamiento de la reticulohistiocitosis congénita involutiva con otras formas de histiocitosis de células de Langerhans, en una minoría de casos se ha descrito el desarrollo de afección visceral, además de recaídas de la clínica cutánea y aparición de lesiones en mucosas. Siendo estrictos, cuando se produce infiltración de órganos internos, debería diagnosticarse «histiocitosis de células de Langerhans multisistémica» si consideramos que en la reticulohistiocitosis congénita involutiva no debe haber afección sistémica, según la definición de Hashimoto et al<span class="elsevierStyleSup">3</span>. Sin embargo, no todos los autores siguen este criterio de clasificación, puesto que si las manifestaciones viscerales involucionan espontáneamente, mantienen el diagnóstico de reticulohistiocitosis congénita involutiva.</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a anomalías hematológicas, algunos pacientes han presentado neutropenia absoluta, linfocitosis con células atípicas y monocitos atípicos en la médula ósea en el momento del diagnóstico<span class="elsevierStyleSup">33</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Se ha descrito afección pulmonar en el momento del diagnóstico y en un caso de Tailandia las lesiones quísticas pulmonares involucionaron por completo al año de edad sin quimioterapia<span class="elsevierStyleSup">34</span>. Otros pacientes han presentado hepatomegalia y elevación de las transaminasas<span class="elsevierStyleSup">33</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Se puede detectar lesiones óseas osteolíticas, también denominadas granuloma eosinófilo, en distintos momentos evolutivos. En un caso publicado por García-Muret et al<span class="elsevierStyleSup">35</span>, se halló en el estudio de extensión una lesión osteolítica en la tibia izquierda, que fue tratada con curetaje. Además, este paciente tuvo 2 recidivas más leves del cuadro cutáneo. Longaker et al<span class="elsevierStyleSup">11</span> describieron un caso que desarrolló una masa de 5 cm en el hueso temporal y respondió al tratamiento sistémico con pulsos de metilprednisolona y vinblastina por vía intravenosa. Weinberg comunicó que un paciente con reticulohistiocitosis congénita involutiva papulovesicular al nacimiento presentó en la adolescencia un granuloma eosinófilo en la calota craneal.</p><p class="elsevierStylePara">Zaenglein et al<span class="elsevierStyleSup">21</span> solicitaron un fondo de ojo a un paciente con reticulohistiocitosis congénita involutiva antes de conocer el diagnóstico histológico por la posibilidad de que se tratara de xans numulares de coloración blanco-amarillenta en el epitelio pigmentario de la retina, esparcidas de forma difusa en el polo posterior de ambos globos oculares. La clínica cutánea se había resuelto espontáneamente a los 3 meses de edad y las lesiones oculares, a los 22 meses de edad. La autoinvolución de la afección retiniana indicaba que se trataba de manifestaciones oculares de la reticulohistiocitosis congénita involutiva. Se desconoce la incidencia de esta infiltración extracutánea porque el estudio de fondo de ojo no se realiza sistemáticamente a los pacientes con reticulohistiocitosis congénita involutiva.</p><p class="elsevierStylePara">Otro paciente descrito por Esterly et al<span class="elsevierStyleSup">30</span> permaneció libre de enfermedad hasta los 4 años de edad, momento en que desarrolló una diabetes insípida por infiltración de la hipófisis.</p><p class="elsevierStylePara">Whitehead et al<span class="elsevierStyleSup">36</span> publicaron un caso que presentó desde el nacimiento hepatoesplenomegalia, adenopatías axilares e inguinales, elevación de transaminasas, leucocitopenia y trombocitopenia, con celularidad normal en el aspirado de médula ósea. A pesar de que la clínica indicaba histiocitosis de células de Langerhans multisistémica, el cuadro fue autorresolutivo, y se diagnosticó reticulohistiocitosis congénita involutiva. Las lesiones cutáneas, papulosas y hemorrágicas, recurrieron a los 3 meses de edad y desaparecieron a los 9 meses. Durante el primer año de vida persistieron algunas anomalías hematológicas: linfocitopenia de células T y presencia de células CD1+ circulantes.</p><p class="elsevierStylePara">Por el contrario, Larralde et al<span class="elsevierStyleSup">37</span> documentaron un caso de evolución opuesta al que acabamos de relatar. Se trata de una niña que presentó al nacer una forma papulovesicular de histiocitosis de células de Langerhans, con distribución generalizada y afección del dorso lingual. El estudio de extensión fue normal y la erupción se resolvió a los 3 meses de edad. Cuando tenía 8 meses, desarrolló un cuadro sistémico con anemia, trombocitopenia, afección pulmonar, hepatoesplenomegalia y lesiones purpúricas en el tronco y las ingles. Falleció a los 11 meses con el diagnóstico de histiocitosis de células de Langerhans multisistémica. Los autores subrayan la necesidad de un seguimiento a largo plazo porque algunos cuadros diagnosticados de reticulohistiocitosis congénita involutiva podrían ser en realidad histiocitosis congénitas multisistémicas.</p><p class="elsevierStylePara">Exploraciones complementarias</p><p class="elsevierStylePara">Ante un neonato con lesiones vesiculoampollosas, antes de conocer el resultado histológico, debemos descartar enfermedades infecciosas mediante frotis de Tzanck, tinción de Gram y cultivo bacteriano, examen microscópico directo con KOH y cultivo micológico. La serología TORCH permite descartar infecciones intrauterinas congénitas. Debe solicitarse una serología luética tanto en formas vesiculoampollosas como en formas papulonodulares, sobre todo si presentan afección palmo-plantar.</p><p class="elsevierStylePara">En el momento del diagnóstico de reticulohistiocitosis congénita involutiva debe realizarse un estudio de extensión para descartar afección de órganos internos. La batería de exploraciones complementarias (tabla V) incluye: hemograma, bioquímica con función hepática, renal e iones, frotis de sangre periférica, serie ósea (radiografías simples de cráneo y huesos largos), radiografía simple de tórax y ecografía abdominal (para detectar hepatoesplenomegalia)<span class="elsevierStyleSup">38,39</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="21v21n09-13094441tab14.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">El estudio de serie ósea con radiografías simples es mejor que la gammagrafía y muestra áreas osteolíticas de bordes bien delimitados. Los cambios radiográficos pueden persistir durante largos períodos e incluso tras el tratamiento adecuado o la involución espontánea de la lesión<span class="elsevierStyleSup">1</span>.</p><p class="elsevierStylePara">No hay consenso en cuanto a la obtención de un aspirado de médula ósea. Algunos autores lo realizan en el momento del diagnóstico y otros prefieren realizarlo durante el seguimiento si aparecen anemia, leucocitopenia y trombocitopenia o si se desarrolla una afección sistémica. En casos graves, puede solicitarse una tomografía computarizada toracoabdominal para obtener mayor precisión diagnóstica.</p><p class="elsevierStylePara">No se ha publicado ningún protocolo de seguimiento de estos pacientes en el que se detalle las exploraciones complementarias que se debe solicitar durante la evolución, por el comportamiento imprevisible de la enfermedad y porque la mayoría de las publicaciones son descripciones de casos aislados. La mayoría de los autores solicitan las exploraciones complementarias en función de los hallazgos clínicos.</p><p class="elsevierStylePara">Tratamiento</p><p class="elsevierStylePara">El protocolo de tratamiento de la Histiocyte Society para las formas unisistémicas de histiocitosis de células de Langerhans que afectan a la piel, como en la reticulohistiocitosis congénita involutiva, consiste en «esperar y vigilar» si se produce la remisión espontánea. Si las lesiones persistieran (por tanto, no se trataría de una reticulohistiocitosis congénita involutiva), se podría administrar corticoides tópicos o mostazas nitrogenadas. En el caso de recaídas de las lesiones cutáneas sin afección visceral, la pauta correcta también sería «esperar y vigilar»<span class="elsevierStyleSup">36</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En cambio, en las formas multisistémicas, ya sea desde el principio o como recaída de una forma unisistémica, el tratamiento más adecuado suele ser vinblastina y/o etopósido, con o sin esteroides intravenosos. Algunos pacientes con enfermedad multisistémica, sin embargo, han involucionado de forma espontánea<span class="elsevierStyleSup">36</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Pronóstico y seguimiento a largo plazo</p><p class="elsevierStylePara">Aunque suele tratarse de una enfermedad benigna y autolimitada, no hay que olvidar que tiene un carácter imprevisible y puede desarrollarse una afección de órganos internos incluso años después del diagnóstico. Por lo tanto debemos tener mucha cautela al valorar el pronóstico. Éste depende fundamentalmente de que haya lesiones extracutáneas y sobre todo de la disfunción de órganos. Es importante señalar que la afección de mucosas no empeora el pronóstico.</p><p class="elsevierStylePara">Todos los expertos recomiendan de forma unánime que se realice un seguimiento a largo plazo para detectar recaídas de la clínica cutánea o progresión a formas multisistémicas. Todavía no se ha determinado hasta qué edad es necesario dicho seguimiento. Resulta importante transmitir esta información a los padres o tutores para concienciarlos sobre la necesidad de acudir a las revisiones periódicas.</p><p class="elsevierStylePara">Durante el seguimiento debe realizarse periódicamente una anamnesis y una exploración física minuciosa que incluya la determinación de los parámetros antropométricos, auscultación respiratoria, palpación de adenopatías y visceromegalias y la detección de focalidad neurológica, además de las exploraciones guiadas por las manifestaciones clínicas concretas de cada caso. Un punto clave en la exploración física es la palpación de tumoraciones óseas de consistencia pétrea en el cráneo, costillas o huesos largos, que pueden ser dolorosas o asintomáticas y que en algunos casos se inician como fracturas patológicas.</p><p class="elsevierStylePara">CONCLUSIONES</p><p class="elsevierStylePara">La reticulohistiocitosis congénita involutiva, variante autolimitada de la histiocitosis de células de Langerhans, es un diagnóstico de exclusión. Aunque regresa espontáneamente, son imprescindibles una evaluación cuidadosa para descartar la afección sistémica y un seguimiento a largo plazo para detectar recaídas o progresión. Por su carácter autoinvolutivo, podría tratarse de una enfermedad infradiagnosticada<span class="elsevierStyleSup">9,39</span>. Podríamos especular que quizá algunos pacientes diagnosticados de histiocitosis de células de Langerhans durante la infancia o la adolescencia hubieran padecido una reticulohistiocitosis congénita involutiva en el período neonatal.</p><p class="elsevierStylePara">Las histiocitosis de células de Langerhans son un grupo desconcertante de enfermedades de oscura etiopatogenia. Desconocemos las razones por las que algunas de sus formas como la reticulohistiocitosis congénita involutiva regresan de forma espontánea. Tampoco sabemos por qué unos pacientes con reticulohistiocitosis congénita involutiva se curan por completo y otros presentan afección visceral tras un período libre de enfermedad más o menos largo. En este sentido podría establecerse un paralelismo con una evolución a brotes propia de enfermedades autoinmunitarias<span class="elsevierStyleSup">6</span>. Quizá en un futuro no muy lejano las investigaciones que se están llevando a cabo nos desvelen estos enigmas.</p>" "pdfFichero" => "21v21n09a13094441pdf001.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:20 [ 0 => array:6 [ "identificador" => "tbl1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "21v21n09-13094441tab01.gif" "imagenAlto" => 676 "imagenAncho" => 544 "imagenTamanyo" => 123802 ] ] ] ] ] ] 1 => array:6 [ "identificador" => "tbl2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "21v21n09-13094441tab02.gif" "imagenAlto" => 724 "imagenAncho" => 546 "imagenTamanyo" => 34155 ] ] ] ] ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "21v21n09-13094441fig03.jpg" "Alto" => 1050 "Ancho" => 957 "Tamanyo" => 41573 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Paciente 1. 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