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Esta vía tiene una función importante en la regulación del crecimiento y el desarrollo durante la embriogénesis. Sin embargo, durante la edad adulta permanece prácticamente inactiva, quedando sus funciones limitadas a cierto efecto en la regulación de la homeostasis tisular y la renovación y reparación de los tejidos adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diferentes estudios genéticos demuestran la existencia de alteraciones en la vía de señalización Hedgehog en la mayoría de los CBC. Las mutaciones en algunos de sus componentes como PTCH1 o la proteína G smoothened (SMO), conducen a una activación inapropiada de esta vía y en último término a una proliferación tisular anormal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El fármaco actúa como antagonista específico del receptor ligado a la SMO. La unión e inactivación de este receptor inhibe su traslocación cuando PTCH1 es estimulado, frenando la activación de la familia de factores de transcripción del oncogen asociado a glioma (GLI), y suprimiendo la proliferación y el crecimiento tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CBC representa aproximadamente el 80% de los tumores cutáneos no melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. En España se estima una incidencia de CBC de 113-253 casos/100.000 personas al año. De los cuales, entre un 0,6-0,8% serían considerados CBC avanzados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Esta denominación incluye tanto a los CBC localmente avanzados (CBCla) como los CBC metastásicos (CBCm). Entre los primeros se incluirían aquellas lesiones en las que modalidades terapéuticas como la cirugía o radioterapia se consideran contraindicadas debido a factores propios del tumor o del paciente. Dentro del segundo grupo se incluirían aquellos con diseminación ganglionar o a distancia, situación extremadamente infrecuente (0,003-0,1%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Precisamente para tratar de ofrecer una alternativa terapéutica a la cirugía o la radioterapia en los pacientes con este tipo de CBC, surge vismodegib, como terapia dirigida con capacidad de inhibir selectivamente la vía molecular implicada en la proliferación y el crecimiento del CBC. El fármaco se administra por vía oral en forma de comprimidos, con una dosis diaria de 150 mg, puede provocar muerte fetal o graves defectos congénitos cuando se administra a una mujer embarazada, por lo que se debe evitar su uso durante el embarazo, así como establecer un adecuado programa de prevención del embarazo en mujeres en edad fértil que se debe mantener al menos hasta 2 años después de la última administración del fármaco. Además vismodegib está presente en el semen, por lo que los pacientes varones deben utilizar preservativo durante el tratamiento y durante los 2 meses posteriores a la administración de la última dosis.</p></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0015">Estudios de eficacia</span><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los primeros datos de eficacia y seguridad provienen del estudio pivotal ERIVANCE en el que se incluyeron 104 pacientes. Los pacientes recibieron 150 mg de vismodegib diarios por vía oral. Las tasas de respuestas obtenidas fueron del 48,5% en CBCm y 60,3% en CBCla<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Los ensayos posteriores como STEVIE o MIKIE, que incluyeron un mayor número de participantes, obtuvieron también altos porcentajes de respuesta, con tasas del 68,5% y 54-62%, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>.</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos provenientes de la práctica clínica habitual van en consonancia con lo observado en los ensayos clínicos. Las primeras series de casos publicados registran tasas de respuesta global del 64,5% en 48 pacientes tratados con vismodegib por el grupo italiano de Scalvenzi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. En España, la serie de casos del Instituto Valenciano de Oncología obtuvo porcentajes de respuesta global del 86%, con una tasa de respuesta completa del 41% y respuesta parcial del 45%, aunque con un menor número de pacientes incluidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#f0005">figs. 1 y 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0020">Neoadyuvancia previa a la cirugía</span><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a cómo combinar el fármaco con terapias como la cirugía, se han desarrollado estudios como VISMONEO, ensayo fase II, cuyo objetivo principal fue evaluar la reducción del tamaño tumoral del CBCla en la cara, tras el uso de vismodegib como tratamiento neoadyuvante y cuantificar el porcentaje de reducción del estadio del procedimiento quirúrgico. El estudio incluyó a 55 pacientes con CBC mayores de 3 cm en zonas de riesgo intermedio o CBC mayores de 2 cm en zonas de alto riesgo. Los pacientes recibieron vismodegib 150 mg diarios durante 4 a 10 meses. Tras una mediana de 6 meses de tratamiento, en el 80% de los pacientes el vismodegib permitió reducir el estadio de la cirugía y en el 49% de los pacientes permitió evitar la cirugía, al producirse una respuesta completa al fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Otros trabajos han demostrado reducciones del área del defecto quirúrgico de un 27% tras al menos 3 meses de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0025">Mantenimiento de la respuesta tras interrumpir el tratamiento</span><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con vismodegib debe ser interrumpido con frecuencia debido a sus intolerables efectos secundarios. Además, incluso en aquellos pacientes con buena tolerancia al fármaco, es frecuente finalizar el tratamiento pasados los 6 meses (tiempo medio hasta la respuesta máxima esperable al fármaco)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7,8,11</span></a>.</p><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen pocos datos en relación al mantenimiento de la respuesta a largo plazo. Herms et al. desarrollaron un estudio observacional retrospectivo en el que incluyeron a 119 pacientes con CBC tratados con vismodegib con respuesta completa al fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. La incidencia acumulada de recidiva clínica o histológica a los 36 meses fue del 59%, lo que indica que más del 40% de los pacientes se mantienen en respuesta pasados los 3 años. No se encontró asociación entre la duración total del tratamiento y el riesgo de recidiva. Sí parecen tener más riesgo de recurrencia aquellos pacientes con CBC múltiples y los no localizados en la cabeza y el cuello, independientemente de la existencia del síndrome de Gorlin (HR 3,3; [IC 95%, 1,6-6,7] y 2,01 [IC 95%, 1,05-3,87]), respectivamente.</p><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 85% de los pacientes que volvieron a recibir vismodegib tras la recaída presentaron nuevamente una respuesta satisfactoria, lo que parece indicar que vismodegib no pierde su eficacia en el tratamiento tras la recidiva.</p></span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0030">Efectos secundarios y su tratamiento</span><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Prácticamente la totalidad de los pacientes tratados con inhibidores de la vía Hedgehog presentan, al menos, un acontecimiento adverso con el tratamiento (95-100%). Los efectos secundarios más frecuentemente observados son los calambres musculares, la alopecia, la disgeusia, la pérdida de peso, la astenia, las náuseas y la disminución del apetito. La mayoría son de grado leve o moderado (G1 y G2) y ocurren durante las primeras semanas de tratamiento. Se han descrito un 22-28% de abandonos por los efectos secundarios acumulativos en el tiempo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a>.</p><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los calambres musculares suelen ser el efecto secundario más frecuente (49-76%). En cuanto a las medidas preventivas, se debe recomendar a los pacientes que mantengan una adecuada hidratación y actividad física moderada. Se han empleado fármacos como los calcioantagonistas (amlodipino, diltiazem, verapamil) y los estabilizadores del nervio (gabapentina y pregabalina) con respuestas variables. También se ha estudiado la eficacia de los suplementos de magnesio, sin diferencias estadísticamente significativas en la reducción de la frecuencia de los calambres.</p><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las alteraciones del gusto se producen en el 50-70% de los pacientes, típicamente ya durante los primeros meses de tratamiento. Se pueden recomendar a los pacientes estrategias para potenciar el sabor de los alimentos (empleo de ingredientes picantes, salados o dulces), que pueden ayudar a reducir la intensidad de la disgeusia. Afortunadamente, las alteraciones del gusto generalmente se resuelven completamente entre 2 y 6 meses después de suspender el tratamiento. Una consecuencia importante derivada de este efecto secundario es la pérdida de peso (33-50%), que en ocasiones puede motivar la interrupción del tratamiento. Es importante el consejo nutricional continuo de estos pacientes, así como el uso de suplementos alimenticios en aquellos pacientes con mayor riesgo como los ancianos, los que tienen un índice de masa corporal bajo y comorbilidades importantes.</p><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inhibidores de la vía Hedgehog inducen alopecia al impedir el paso de los folículos pilosos a la fase anágena tras su paso por la fase telógena. Vismodegib induce alopecia en un 46-66% de los pacientes. Esta alopecia es distinta a la ocasionada por la quimioterapia, con un inicio más lento, al menos tras 2 meses de tratamiento. Además, en ocasiones persiste tras interrumpir el tratamiento y rara vez puede ser permanente. Como tratamiento de soporte puede utilizarse minoxidil 5% tópico junto con inhibidores de la dihidrotestosterona (finasteride, dutasteride y espironoloctona).</p><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aparte de todas las medidas anteriormente descritas, merece la pena recordar que interrupciones de hasta 8 semanas pueden ser una opción en el manejo de estos efectos secundarios. Tanto en los ensayos ERIVANCE como STEVIE se demostró que las pausas de tratamiento ayudan a su correcto manejo sin empeorar la eficacia del tratamiento. Esto se ha podido confirmar con los datos provenientes de la práctica clínica. Los ajustes en la dosis durante el tratamiento, así como el inicio con dosis reducidas, representan métodos efectivos en la reducción de la intensidad de los efectos secundarios, sin afectar su efectividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p></span><span id="s0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0035">Riesgo de desarrollo de carcinomas epidermoides</span><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los aspectos que mayor controversia ha suscitado es si vismodegib aumenta el riesgo de desarrollo de carcinoma epidermoide (CE). La polémica se inicia con la publicación de un artículo por Mohan et al. en el que describen un incremento del riesgo de desarrollo de CE de más de 8 (HR 8,12; IC 95%, 3,89-16,97; <span class="elsevierStyleItalic">P</span> < 0,001) tras el tratamiento con vismodegib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. No obstante, este artículo fue ampliamente criticado, principalmente por errores en el diseño del estudio y un análisis estadístico inapropiado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17,18</span></a>. Posteriormente Buthani et al. diseñaron un estudio de cohortes retrospectivo en el que compararon los 556 tratados con vismodegib dentro de los ensayos clínicos STEVIE y ERIVANCE, con una cohorte de 1.119 pacientes tratados con tratamientos convencionales para el CBC (electrocoagulación, exéresis y cirugía de Mohs). El estudio estadístico demostró que el uso de vismodegib no se asocia a un aumento del riesgo de desarrollo de CE (HR ajustada 0,57; IC 95%, 0,28-1,16)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Según la opinión de estos últimos autores, el incremento del riesgo de desarrollo de CE podría deberse en mayor medida al incremento de la vigilancia sobre estos pacientes que a un efecto del fármaco.</p><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien no se ha podido demostrar un incremento del riesgo de desarrollo de CE, sí se han podido observar cambios en la histología. En la única serie de casos en la que se analizan los cambios histológicos tras el tratamiento con vismodegib, se observó que hasta un 58% de los pacientes que obtuvieron una respuesta parcial al fármaco presentaron cambios fenotípicos en la histología. El cambio hallado con mayor frecuencia fue la diferenciación metatípica (42% paciente con respuesta parcial), entendida como la pérdida de la adecuada diferenciación tumoral (ausencia de empalizada periférica, pleomorfismo celular, núcleos hipercromáticos), aunque preservando la positividad periférica para BER-EP4. También pudieron observar en uno de los pacientes signos de CBC con diferenciación escamosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por todo lo anterior, conviene llevar a cabo un seguimiento estricto de estos pacientes durante el tratamiento, biopsiando en caso de ser necesario aquellas áreas de aparente resistencia al tratamiento por la posibilidad de cambios fenotípicos en la histología.</p></span><span id="s0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0040">Conclusiones</span><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los primeros datos provenientes de la práctica clínica confirman que vismodegib es un fármaco seguro y eficaz para el tratamiento de los CBC avanzados. El fármaco tiene un inicio de acción rápido con respuestas clínicamente visibles desde los primeros meses y respuestas máximas habitualmente a los 6 meses. En pacientes con CBCla se puede emplear de forma neoadyuvante a la cirugía reduciendo la agresividad de esta e incluso evitándola en cerca de la mitad de los pacientes, teniendo en cuenta que los efectos adversos deben considerarse por su alta frecuencia, aunque suelen ser de carácter leve. Para controlarlos, las interrupciones del tratamiento resultan una buena opción al no comprometer su eficacia.</p></span><span id="s0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0045">Autoría</span><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los autores: Eduardo Bernia, Beatriz Llombart, Carlos Serra y Onofre Sanmartín han hecho contribuciones sustanciales en cada uno de los siguientes aspectos: la concepción del trabajo, el borrador del artículo o la revisión crítica del contenido intelectual, y la aprobación definitiva de la versión que se presenta.</p></span><span id="s0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0050">Conflicto de intereses</span><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaramos que no existe ningún potencial conflicto de interés relacionado con el artículo.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "s0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "s0010" "titulo" => "Mecanismo de acción" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "s0015" "titulo" => "Estudios de eficacia" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "s0020" "titulo" => "Neoadyuvancia previa a la cirugía" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "s0025" "titulo" => "Mantenimiento de la respuesta tras interrumpir el tratamiento" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "s0030" "titulo" => "Efectos secundarios y su tratamiento" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "s0035" "titulo" => "Riesgo de desarrollo de carcinomas epidermoides" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "s0040" "titulo" => "Conclusiones" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "s0045" "titulo" => "Autoría" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "s0050" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:2 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "f0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1812 "Ancho" => 2559 "Tamanyo" => 880184 ] ] "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "al0005" "detalle" => "Figura " "rol" => "short" ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Paciente varón de 49 años con un carcinoma basocelular infiltrativo afectando al canto externo del ojo izquierdo. 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Vismodegib como complemento a la cirugía del carcinoma basocelular
Vismodegib: A complement to the basal cell carcinoma surgery
Eduardo Bernia Petit
, Beatriz Llombart, Carlos Serra, Onofre Sanmartin Jiménez
Autor para correspondencia
Servicio de Dermatología, Instituto Valenciano de Oncología, Valencia, España