Editorial
Evidencias sobre la existencia de una vía neuronal independiente para la transmisión del prurito
Evidence on the existence of an independent neuronal pathway for pruritus transmission
R.M.. Rosa María Fernández Torres
, Eduardo Fonseca Capdevila
Autor para correspondencia
Servicio de Dermatología, Complejo Hospitalario Universitario de La Coruña, La Coruña, España
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Estos tipos de prurito pueden coexistir unos con otros, como sucede en la dermatitis atópica, donde los 4 tipos pueden estar presentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta clasificación presupone que el prurito puede originarse periféricamente, en la piel o en el sistema nervioso central, que puede actuar como fuente de prurito y como regulador de éste.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las bases neurofisiológicas del prurito han sido motivo de discusión durante décadas.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante mucho tiempo, el prurito se consideró una submodalidad del dolor, de modo que estímulos dolorosos débiles causarían una activación menor de los nocioceptores e inducirían prurito, mientras que estímulos dolorosos más intensos serían los causantes de la sensación de dolor (teoría de la intensidad). Esta teoría se basaba en que tanto el prurito como el dolor, junto con la percepción de la temperatura, se abolían cuando se seccionaba el tracto espinotalámico lateral y en que ambos compartían ciertas características, como desencadenarse por estímulos químicos y provocar una respuesta motora.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, esta teoría no podía explicar que estímulos dolorosos a baja concentración causaran dolor y no prurito o que altas concentraciones de agentes pruriginosos causaran prurito en lugar de dolor. Estas observaciones llevaron a la conclusión de que el prurito y el dolor eran sensaciones separadas y que debía existir un grupo de receptores que transmitiesen la sensación de prurito, de modo que se comenzaron a buscar los “receptores del prurito” en la periferia y los “centros del prurito” en la corteza cerebral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La búsqueda de las llamadas fibras del prurito fue posible gracias al desarrollo de la microneurografía humana, que permite registrar neuronas individuales mediante la inserción de microelectrodos en los nervios periféricos de forma percutánea.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La neuronas que transmiten el prurito son fibras C sin mielina, que finalizan en la epidermis y la unión dermoepidérmica. Schemelz et al, mediante iontoforesis de histamina, demostraron que estas fibras C, que representaban el 5% de todas las fibras C de la piel, eran diferentes de los nocioceptores polimodales implicados en la transmisión del dolor, su velocidad de conducción era lenta y tenían ramificaciones terminales extensas con amplios territorios de inervación. Además, respondían a estímulos térmicos, pero no a los mecánicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Trabajos más recientes indican que la epidermis en sí misma, especialmente los queratinocitos, constituyen el receptor del prurito. Los queratinocitos expresan una gran variedad de mediadores y receptores implicados en el prurito, incluyendo opioides, factores de crecimiento nervioso, sustancia P, receptores vaniloides y receptores activados por la proteinasa tipo 2. Por tanto, la epidermis y las ramificaciones intraepidérmicas de las fibras C constituirían los llamados “receptores del prurito”<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La proximidad entre las fibras C y los mastocitos de la piel tiene importancia en la patofisiología del prurito. La histamina, que actúa a través de los receptores H1 asociados a las fibras C, y otros mediadores derivados de los mastocitos, como eicosanoides, factor de necrosis tumoral α y otras citocinas, son importantes mediadores del prurito en las enfermedades inflamatorias de la piel. Además, los mastocitos liberan proteinasas que activan receptores localizados en las fibras C, los que, además de estimular la sensación de picor, liberan sustancia P, que induce prurito y mayor activación de los mastocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios en gatos identificaron un subgrupo especializado de neuronas, sensibles a la histamina (“neuronas específicas del prurito”), pero no a los estímulos mecánicos, localizadas en la parte más superficial del asta posterior de la médula espinal (lámina <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>) que, a través del tracto espinotalámico lateral, se conectan con el tálamo.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos estudios demostraron que se trataba de un grupo de neuronas con respuestas a estímulos pruriginosos y conexiones anatómicas centrales, y sentaron las bases para la existencia de una vía neuronal específica para el prurito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Por tanto, una posible estrategia para desarrollar fármacos antipruriginosos más efectivos sería actuar selectivamente sobre las fibras espinales que conducen las señales pruriginosas provenientes de la piel.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si la sensación de prurito tiene representación en el córtex cerebral, es menos claro. Sin embargo, al igual que ocurre con el dolor, el prurito se ha relacionado con la activación de ciertas áreas cerebrales.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mediante tomografía de emisión de positrones se han identificado áreas en el córtex cerebral, como la frontal, la parietal y la corteza cingulada, preferentemente del hemisferio izquierdo, implicadas en el procesamiento del prurito. Alguna de estas áreas cerebrales también está implicada en el procesamiento del dolor, por lo que las diferencias entre prurito y dolor probablemente sean debidas a diferentes patrones de activación de los mismos centros cerebrales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios posteriores intentan demostrar que existen vías neuronales distintas para el prurito y para el dolor, con interacciones complejas entre ambas, de forma que la sensación de prurito dependería de un incremento de actividad en la vía del prurito junto con una baja actividad en la vía del dolor. La interacción entre estas 2 vías sería causante de la sensación percibida y podría explicar las distintas modalidades de prurito y dolor.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta interacción también explica por qué el rascamiento doloroso de la piel produce alivio del prurito y, a la inversa, por qué la inhibición del dolor ocasiona prurito, como sucede con la administración espinal de agonistas opioides μ, que induce analgesia segmentaria y prurito en la misma región<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios recientes indican que existen 2 vías diferentes para la transmisión del prurito: una dependiente de la histamina y otra independiente. Las espículas de <span class="elsevierStyleItalic">Macuna pruriens</span>, cuando se insertan en la dermis, causan prurito por medio de la activación de una población de fibras C polimodales, sensibles a estímulos mecánicos, diferentes a las de la histamina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14,15</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sun et al, en el año 2007, demostraron que el receptor del péptido liberador de gastrina desempeña un papel fundamental en la transmisión de la sensación de picor en la región posterior de la médula espinal (lámina <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>). Los ratones mutantes para este receptor presentaban una reducción de la respuesta de rascamiento a los estímulos pruritogénicos en comparación con los ratones normales, pero mantenían las respuestas al dolor. Además, la inyección en el líquido cefalorraquídeo de un antagonista de este receptor inhibía las respuestas de rascamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio demuestra que el gen del receptor del péptido liberador de gastrina en la médula espinal es específico para el prurito, pero no excluye que las neuronas que expresan este gen pudiesen expresar otros genes implicados en otras modalidades sensoriales.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mismos autores, poco tiempo después, dan un paso más en el conocimiento de la fisiopatología del prurito, y demuestran que las neuronas de la lámina <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> que expresan el receptor del péptido liberador de gastrina constituyen la vía que transmite la sensación de prurito en la médula espinal. Realizaron una ablación selectiva de las neuronas que expresan este gen mediante administración intratecal de bombesina-saporina, una toxina que se une con gran afinidad al receptor del péptido liberador de gastrina, lo que produce la internalización de éste y la muerte celular. Posteriormente, estudiaron el comportamiento de los ratones tratados con esta toxina en respuesta a la inyección intradérmica de una serie de agentes pruritogénicos dependientes de la histamina (compuesto 48/80, serotonina), parcialmente dependientes de la histamina (endotelina-1) e independientes (agonistas del receptor activador de la proteasa 2 y cloroquina).</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ratones que carecían de estas neuronas mostraban disminución de la respuesta de rascamiento a todos los estímulos pruriginosos ensayados, pero mantenían la respuesta al dolor.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para comprobar si estas neuronas eran importantes en el prurito crónico, estudiaron ratones tratados con difenilciclopropenona. Mientras que los ratones tratados previamente con bombesina-saporina perdían casi por completo las respuestas de rascamiento, los ratones control mostraban comportamientos de rascamiento incrementados y persistentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. En conclusión, estas neuronas, que expresan el receptor del péptido liberador de gastrina, constituyen una subpoblación de neuronas de la lámina <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> específicas para la transmisión del prurito, lo que representa una nueva diana terapéutica para el desarrollo de fármacos antipruriginosos, sin dañar la percepción del dolor, que supone un mecanismo de defensa frente a agentes nocivos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento del prurito depende, en primer lugar, de la identificación y la eliminación de la causa. La etiología muchas veces es sencilla de establecer cuando se trata de enfermedades dermatológicas, trastornos hepáticos o renales o debido a reacciones a fármacos. Sin embargo, en ocasiones, el tratamiento resulta inefectivo, incluso una vez que la causa se ha establecido.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos de los motivos por los que no existen tratamientos selectivos efectivos son la falta de modelos animales adecuados, la escasez de métodos cuantitativos para medir el prurito y la falta de interés prestado por los investigadores durante muchos años al considerar que era una submodalidad del dolor.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los últimos años se han realizado importantes avances en el conocimiento de la fisiopatología del prurito, lo que abre nuevas posibilidades para el desarrollo de fármacos más eficaces. Los tratamientos empleados actualmente ejercen su acción en los distintos niveles de la vía de transmisión del prurito.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los antihistamínicos, principalmente a través de la inhibición de los receptores H1, tienen un papel importante en el prurito originado en la piel y mediado por los mastocitos. Para el prurito que no depende de la histamina, otros fármacos se dirigen contra las fibras aferentes receptoras de la sensación de prurito, como los anestésicos locales, que suprimen el dolor y el prurito al bloquear la transmisión neuronal o la capsaicina, que a altas concentraciones destruye las terminaciones de las fibras no mielinizadas en las capas superficiales de la piel, aparte de su posible papel en la depleción de neuropéptidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inhibición central del prurito se puede conseguir a través de una técnica relativamente reciente de “estimulación cutánea de campo”, que consiste en la estimulación eléctrica de las fibras aferentes y ha demostrado reducir el picor en algunos casos, además de producir degeneración de las fibras C intraepidérmicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el sistema nervioso central, antagonistas opioides o estímulos dolorosos pueden inhibir el prurito. El uso de antagonistas opioides μ ha demostrado reducir el prurito de forma experimental y en ensayos clínicos en pacientes con colestasis, mientras que los antagonistas κ se relacionan con el desencadenamiento de prurito<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20,21</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El aumento de los niveles de opioides endógenos se ha relacionado con prurito y con buena respuesta a la naloxona en pacientes con insuficiencia renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La diferenciación de 2 vías neuronales separadas para el prurito y el dolor ha suscitado mayor interés en la investigación de la fisiopatología del prurito que, durante muchos años, permaneció a la sombra del dolor al considerarse una variante menor de éste. Sin embargo, dada la complejidad y las interacciones entre las vías del prurito y el dolor, resulta complicado desarrollar fármacos antipruriginosos selectivos. Los últimos estudios, con el descubrimiento de neuronas específicas para la transmisión del prurito, hacen que esta posibilidad esté cada vez más cercana.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:22 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Experiments related to itch sensation, its peripheral mechanism and central pathways" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "R.G. 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