Cribado de la infección tuberculosa en pacientes tratados con fármacos biológicos | Piel. Formación continuada en dermatología

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Presencia de lesiones nodulares de consistencia pétrea que afectan de forma simétrica a los brazos y a la región glútea. C. Infiltrado granulomatoso que ocupa la hipodermis (hematoxilina-eosina [H–E] ×40). D. Algunos granulomas presentan cuerpos longitudinales eosinófilos dispuestos de forma radial en el interior del citoplasma de macrófagos (cuerpos asteroides) (H–E ×100)." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Antonio Martorell-Calatayud, Enrique Gimeno-Carpio, Begoña Escutia-Muñoz" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Antonio" "apellidos" => "Martorell-Calatayud" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Enrique" "apellidos" => "Gimeno-Carpio" ] 2 => array:3 [ "Iniciales" => "B." 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Sin embargo, estos fármacos predisponen a un incremento de infecciones granulomatosas y oportunistas por patógenos intracelulares, como Mycobacterium tuberculosis. En consecuencia, la puesta en marcha de estrategias de cribado y profilaxis de la infección latente tuberculosa es una medida imprescindible antes de iniciar el tratamiento con fármacos biológicos.En este trabajo se revisan los métodos de detección y tratamiento de la infección tuberculosa latente, así como la incidencia de tuberculosis con los diferentes fármacos biológicos en los ensayos clínicos y en estudios de farmacovigilancia.Epidemiología de la tuberculosisLa tuberculosis continúa siendo una de las mayores causas de morbimortalidad a nivel mundial. Según datos de la OMS, en el año 2007 aparecieron 9,27 millones de casos nuevos (139 por cada 100.000 habitantes); de éstos, el 44% eran bacilíferos. India, China, Indonesia, Nigeria y Sudáfrica tienen la mayor incidencia de tuberculosis en números absolutos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1">1</a>.En Europa, en el año 2007 se notificaron 54 casos por cada 100.000 habitantes (477.327 casos en total), lo que supone un incremento del 13% con respecto al año 2006 (54.497 casos más).En el mismo año en España hubo 7.767 nuevos casos de tuberculosis (17,3 casos por cada 100.000 habitantes por año). Sin embargo, existe una subnotificación de los casos, por lo que se asume que la incidencia real es mayor. Con esta tasa, España se sitúa en el noveno lugar en Europa tras Rumania, Lituania, Letonia, Bulgaria, Estonia, Portugal, Polonia y Hungría. En números absolutos, España se sitúa en cuarto lugar después de Rumania (25.491 casos), Polonia (8.616) y Reino Unido (8.417)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2">2</a>.Según datos del Centro Nacional de Epidemiología, la tasa de incidencia en Galicia en el año 2007 es de 32,95 casos, sólo superada por Ceuta, con 34,15 casos por cada 100.000 habitantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3">3</a>.Patogenia de la tuberculosisEl principal reservorio de M. tuberculosis es el hombre enfermo. El mecanismo de transmisión es casi exclusivamente por vía aérea y comienza con la producción de partículas infecciosas con la respiración, tos, estornudos, etc., por los enfermos de tuberculosis. Estas gotas de secreción en el exterior pierden su contenido acuoso por evaporación, y permanece un núcleo con pocos bacilos que queda en suspensión en el aire.La probabilidad de infección depende de la concentración de microorganismos en el aire, de la duración de la exposición del paciente y de su estado inmunitario.En los espacios alveolares, las células dendríticas y los macrófagos fagocitan a los microorganismos. La progresión de la infección depende de la virulencia del microorganismo y de la capacidad bactericida de los macrófagos, que producen enzimas proteolíticas y citocinas; éstas desencadenan un proceso inflamatorio local y una respuesta de defensa inespecífica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4">4</a>.Los macrófagos infectados migran a los ganglios linfáticos regionales, donde se inicia una respuesta inmunitaria mediada por células para detener la progresión de la infección.En la defensa contra las micobacterias tuberculosas intervienen mayoritariamente los linfocitos T CD4, pero también los CD8 y los linfocitos B.Los linfocitos Th1 son de especial importancia, puesto que liberan citocinas activadoras de macrófagos en el lugar de la infección, como interferón gamma (IFN-γ) y factor de necrosis tumoral alfa (FNT-α). Bajo la influencia de las células T, los macrófagos activados forman granulomas para contener la infección, evitan el crecimiento y la diseminación de los bacilos y producen especies reactivas de oxígeno, como peróxido de hidrógeno y óxido nítrico, para combatir las bacterias intracelulares. Estas citocinas son causantes de la transformación de los macrófagos en histiocitos especializados, que poseen mayor capacidad bacteriostática y bactericida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5">5</a>.El granuloma tuberculoso se caracteriza por poseer tejido necrótico en su interior, formado por fibrina rica en ácido hialurónico y colágeno, que contiene bacilos extracelulares en estado latente, de difícil reconocimiento y destrucción por parte de los macrófagos del granuloma.En el 95% de los casos, los individuos inmunocompetentes son capaces de controlar la infección y desarrollan una infección tuberculosa latente. Sin embargo, los bacilos no se erradican por completo y el riesgo de reactivación permanece, incluso décadas después de la infección inicial.Un 5% de los pacientes no será capaz de desarrollar una respuesta inmunitaria adecuada y presentará una infección tuberculosa activa al cabo de 1–2 años de la infección. Los pacientes con mayor riesgo de progresión de la infección son aquéllos con diabetes, insuficiencia renal crónica, VIH, silicosis, neoplasias de cabeza y cuello, receptores de trasplantes de órganos y los tratados con corticoides u otros fármacos inmunosupresores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6">6</a>.Mecanismos de reactivación de la tuberculosis. Papel del factor de necrosis tumoral alfaEl FNT-α es una de las principales citocinas proinflamatorias y es producido principalmente por monocitos activados en respuesta a las infecciones, pero también por linfocitos B y T activados, células dendríticas, queratinocitos y fibroblastos.Puede existir tanto en forma soluble como unido a la membrana celular y ejerce su efecto a través de la unión a 2 receptores: p55, al que predominantemente se une la forma soluble y es fundamental para la respuesta granulomatosa frente a M. tuberculosis, y el p75, activado por la forma unida a la membrana y con menor importancia en el control de la infección tuberculosa.El FNT estimula la producción de citocinas en los macrófagos y células T, induce la expresión de moléculas de adherencia vascular y promueve la acumulación de células inflamatorias en los sitios de infección.A través de la unión al receptor p55 el FNT-α induce la apoptosis de los macrófagos infectados e incrementa la destrucción de bacterias intracelulares a través de la generación de intermediarios de oxígeno y nitrógeno, de forma sinérgica con el IFN-γ. La neutralización del FNT-α da lugar a la reanudación del crecimiento de las micobacterias dentro de los granulomas en los casos de infección latente.En ratones con producción deficiente de FNT infectados por M. tuberculosis, la formación de granulomas está retrasada y pobremente organizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7">7</a>. Además, se ha observado un incremento de infecciones por Listeria monocytogenes, M. tuberculosis e Histoplasma capsulatum<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8">8</a>.El FNT puede inducir apoptosis e impedir respuestas inflamatorias excesivas, o bien puede actuar como un factor de supervivencia y mantener la viabilidad de los macrófagos en los sitios de infección.En ratones transgénicos deficientes en receptor p55 infectados con M. avium la integridad de los granulomas no puede mantenerse, por lo que el exceso de respuesta inflamatoria ocasiona la muerte prematura de los ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9">9</a>.Puesto que los fármacos biológicos, especialmente los anti-FNT-α, bloquean determinados pasos de la respuesta inmunitaria y del proceso de formación del granuloma tuberculoso, conllevan un mayor riesgo de infecciones oportunistas y reactivación de infecciones, entre ellas la tuberculosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10">10</a>.Fármacos biológicos y desarrollo de tuberculosisInfliximabSegún el AERS (FDA Adverse Event Reported System), durante los ensayos clínicos con infliximab sólo se comunicó un caso de tuberculosis entre 340 pacientes tratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11">11</a>.Keane et al observaron 70 casos de tuberculosis entre 1998 y 2001, en pacientes con artritis reumatoidea y enfermedad de Crohn, la mayoría de ellos en las primeras 12 semanas de tratamiento.El 56% de los pacientes tenía enfermedad extrapulmonar (ganglios linfáticos, peritoneo, pleura, mesenterio, hueso, genitales y vejiga urinaria) y el 24% tenía formas diseminadas, presentaciones habitualmente asociadas con inmunosupresión marcada. De los 70 casos, 64 procedían de países con baja incidencia de tuberculosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12">12</a>.De acuerdo con este estudio, el riesgo de tuberculosis en pacientes con artritis reumatoidea tratados con infliximab se estimó en 24,4 casos por cada 100.000 pacientes por año, frente a los 6,2 casos por cada 100.000 en pacientes con artritis reumatoidea no tratados con infliximab en Estados Unidos.Este estudio supuso la primera alerta sobre el riesgo de tuberculosis en pacientes tratados con inhibidores del FNT-α y dio lugar a que surgiesen recomendaciones para cribado de infección tuberculosa latente en los pacientes candidatos a recibir tratamiento con estos fármacos.En Estados Unidos, según los datos del National Data Bank para enfermedades reumáticas, entre el año 2000 y 2002 se evaluaron 6.460 pacientes tratados con infliximab, y se encontró un aumento de la incidencia de tuberculosis, que se estimó en 52,5 casos por cada 100.000 pacientes por año de exposición, el 75% de ellos con formas extrapulmonares de tuberculosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13">13</a>.La Sociedad Española de Reumatología, entre enero de 2000 y febrero de 2002, a través de la base de datos BIOBADASER (Base de Datos de Productos Biológicos de la Sociedad Española de Reumatología) encontró 17 casos de tuberculosis en pacientes tratados con infliximab, el 65% con formas extrapulmonares.En España, el riesgo relativo de tuberculosis en pacientes con artritis reumatoidea tratados con infliximab, en comparación con los que no reciben este tratamiento, fue de 19,9 (IC del 95%: 16,2–24,8) en el año 2000 y de 11,7 (IC del 95%: 9,5–14,6) en el 2001<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14">14</a>.Los registros suecos, entre 1999 y 2004, encontraron un riesgo de tuberculosis 4 veces superior en pacientes con artritis reumatoidea tratados con antagonistas del FNT, frente a pacientes con artritis reumatoidea no tratados con estos fármacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15">15</a>.En Francia, entre enero de 2000 y junio de 2003, se comunicaron 56 casos de tuberculosis en pacientes tratados con infliximab, 29 de ellos con formas extrapulmonares o diseminadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16">16</a>.La mayoría de los estudios con infliximab están realizados en pacientes con artritis reumatoidea o enfermedad de Crohn, muchos de ellos tratados simultáneamente con otros fármacos inmunosupresores, por lo que es difícil extrapolar los resultados a pacientes con psoriasis u otras enfermedades cutáneas.EtanerceptDurante los ensayos clínicos no se encontró ningún caso de tuberculosis en pacientes que recibían etanercept.Desde noviembre de 1998 hasta marzo de 2002 se comunicaron a la FDA 25 casos de tuberculosis, 15 de ellos con formas extrapulmonares y con un tiempo medio de 11,5 meses desde el inicio del tratamiento.La incidencia estimada de tuberculosis en pacientes tratados con etanercept es de 10 a 35 casos por cada 100.000 pacientes por año de exposición<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17">17</a>.Otros autores, sin embargo, no observan un aumento de la incidencia de tuberculosis en pacientes tratados con etanercept en Estados Unidos, aunque los datos deben interpretarse con cautela, puesto que la incidencia de tuberculosis es mayor en Europa. Además, en Estados Unidos, debido al alto coste de estos tratamientos, sólo son accesibles a la población con mayor nivel de vida y, por tanto, con menor riesgo de desarrollar tuberculosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18">18</a>.En los pacientes tratados con infliximab, el corto período de tiempo entre el inicio del tratamiento y el desarrollo de la infección indica que se trata de una infección reciente o de una reactivación. En el caso del etanercept, el desarrollo de tuberculosis ocurre de forma más tardía (media de 11,5 meses), lo que indica que se trata de una nueva infección<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19">19</a>.Parece ser que la incidencia de tuberculosis es menor con etanercept en comparación con infliximab, lo que puede deberse a diferentes mecanismos de acción y propiedades farmacodinámicas.Puesto que el infliximab, a diferencia de lo que sucede con el etanercept, es útil en el tratamiento de enfermedades granulomatosas, como la sarcoidosis o la enfermedad de Crohn, puede pensarse que interfiere directamente con la integridad de los granulomas, mientras que el etanercept neutraliza el exceso de respuesta inflamatoria y redistribuye el FNT de los sitios de producción a los de menor concentración.El infliximab, al administrarse de forma intravenosa, produce un pico inicial de mayor concentración, seguido de unos niveles mantenidos durante semanas, que podrían hacer al paciente más susceptible a infecciones oportunistas. Los demás fármacos, al administrarse de forma subcutánea no producen este pico inicial y la duración del tiempo de neutralización del FNT es menor.El infliximab se une de forma irreversible al FNT y bloquea tanto la forma soluble como la transmembrana, mientras que el etanercept se une de forma reversible y sólo a la forma soluble del FNT-α. Por tanto, el infliximab puede activar el complemento, causar citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, y dar lugar a la lisis de los macrófagos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib20">20,21</a>.El infliximab inhibe tanto el receptor p75 como el p55, mientras que el etanercept deja al menos parcialmente intacto el p75, que se ha demostrado que confiere protección inmunitaria en ratones transgénicos.Por otra parte, el infliximab, a diferencia del etanercept, inhibe la activación de las células T y la producción de IFN-γ, que es esencial en la protección contra la tuberculosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22">22</a>.Otro factor que puede explicar las diferencias en la incidencia de tuberculosis en los 2 fármacos es que la infección en los pacientes tratados con etanercept es más tardía, lo que hace más difícil establecer una relación causal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib23">23</a>.AdalimumabDurante el programa de desarrollo clínico de adalimumab se encontraron 13 casos de tuberculosis entre los 2.400 pacientes que recibían este fármaco, la mayoría los primeros meses tras el inicio del tratamiento. En los ensayos iniciales se comunicaron 7 casos en 542 pacientes (1,7%), y de éstos, tres cuartas partes tenían una radiografía de tórax compatible con tuberculosis antigua<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24">24</a>.Desde diciembre de 2002 a junio de 2005 se identificaron 17 casos de tuberculosis en pacientes con artritis reumatoidea (0,02 casos por cada 100 pacientes por año), 5 de ellos con formas extrapulmonares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25">25</a>. Esta asociación se encontró con dosis altas de adalimumab, pero no con dosis inferiores, lo que indica un efecto dosis-respuesta.El tiempo medio de presentación de la infección es de 4–6 meses desde el inicio del tratamiento con adalimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26">26</a>.En pacientes en tratamiento con adalimumab por psoriasis, artritis psoriásica o espondilitis anquilosante no se detectó ningún caso de tuberculosis.Hay que tener en cuenta que el adalimumab apareció en el mercado después de que se estableciese la relación entre los antagonistas del FNT-α y el desarrollo de tuberculosis, y de que comenzasen a aplicarse las medidas de cribado, lo que puede explicar la baja incidencia de tuberculosis en los pacientes tratados con este fármaco.EfalizumabAunque según la ficha técnica no se requería realizar un cribado de tuberculosis antes de iniciar el tratamiento, la tuberculosis activa sí era una contraindicación para su uso.En los ensayos clínicos iniciales no se detectó ningún caso de tuberculosis. En los estudios de vigilancia poscomercialización se detectó un caso de neumonía tuberculosa.Hasta su retirada del mercado, el efalizumab se consideraba de elección en pacientes con factores de riesgo de tuberculosis.Cribado de infección tuberculosa latenteEn todos los pacientes candidatos a recibir tratamiento con fármacos biológicos es obligatorio descartar la existencia de enfermedad tuberculosa activa e investigar la posibilidad de infección tuberculosa latente.Para esto, debe hacerse una historia clínica detallada, que incluya antecedentes de tuberculosis, tratamientos previos y su duración, vacunación con BCG (Bacille-Calmette-Guerin), exposición a enfermos con tuberculosis, etc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27">27</a>.Prueba de la tuberculinaPara conocer si un individuo ha sido infectado por M. tuberculosis se estudia su respuesta de hipersensibilidad retardada frente a determinados compuestos antigénicos del bacilo. La tuberculina está constituida por un derivado proteico purificado (PPD) con más de 200 antígenos, algunos de ellos comunes a la vacuna BCG.En España se recomienda emplear la tuberculina PPD RT23 con Tween 80 como antiadsorbente, en dosis de 2UT por 0,1ml, que es el bioequivalente a la dosis recomendada (5UT) de la tuberculina internacional (PPD-S).La prueba se realiza según la técnica de Mantoux, mediante una inyección intradérmica en la cara ventral del antebrazo. Si la técnica es correcta, debe aparecer en el lugar de la inyección una pápula que desaparece en pocos minutos. La lectura se hace a las 48–72h mediante la medición en milímetros del diámetro transversal de la induración.En España se consideran positivos los que presenten induraciones de 5mm o más (en zonas endémicas de tuberculosis, como Galicia, los mayores de 10mm). En los vacunados con BCG el límite se ha establecido en 15mm y en los infectados por VIH cualquier induración tiene valor diagnóstico.Aunque la prueba de la tuberculina se ha utilizado durante casi 100 años para la detección de infección tuberculosa, diversas circunstancias pueden dar lugar a falsos positivos o falsos negativos.Puesto que los antígenos presentes en el PPD no son específicos de M. tuberculosis, sino que muchos de ellos son comunes a otras micobacterias y también están presentes en la vacuna BCG, los individuos expuestos a otras micobacterias o vacunados con BCG pueden dar resultados falsos positivos.En pacientes vacunados con BCG el resultado de la prueba de la tuberculina puede ser positivo, de forma inversamente proporcional al tiempo transcurrido desde la vacunación. A las 6 semanas de la vacuna el 80% de los pacientes tendrá un resultado positivo, que disminuye al 15–20% a los 10 años y a menos del 10% a los 15 años.La repetición del Mantoux en estos pacientes puede dar lugar a un efecto booster, que complica todavía más la interpretación de los resultados, por lo que la recomendación actual es ignorar la exposición previa a la BCG cuando se interpretan los resultados de la prueba de la tuberculina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28">28</a>.En pacientes tratados con fármacos inmunosupresores o en aquéllos con tuberculosis agudas graves, neoplasias, edades extremas, desnutrición y otras enfermedades energizantes, los resultados pueden ser falsamente negativos.La mayoría de los pacientes candidatos a tratamiento con fármacos biológicos han realizado o están realizando tratamiento con fármacos inmunosupresores. En estos pacientes el test de la tuberculina sólo es fiable cuando el tratamiento ha finalizado un mes antes, en el caso de los corticoides y 3 meses antes en el caso de otros fármacos inmunosupresores (ciclosporina, metotrexato)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib29">29</a>.Otro inconveniente de la prueba de la tuberculina es el denominado efecto empuje o booster. En individuos con una sensibilización antigua (por vacunación, contacto con M. tuberculosis u otra micobacteria) con el tiempo puede disminuir la sensibilización y dar un resultado negativo en la prueba de la tuberculina. La tuberculina puede estimular la capacidad de respuesta, de forma que, al realizar una segunda prueba 7–15 días más tarde, puede obtenerse un resultado positivo. Este fenómeno es más frecuente en edades más avanzadas de la vida, de modo que en mayores de 65 años debe considerarse la segunda prueba como definitiva.Estos problemas de especificidad, que pueden llevar a profilaxis innecesarias, junto con la variabilidad interpersonal en la interpretación y la dificultad de lectura de la prueba en pacientes con enfermedades cutáneas extensas, ha llevado a que en los últimos años se desarrollen técnicas de laboratorio basadas en la detección de IFN-γ liberado en respuesta a la estimulación in vitro de las células T sensibilizadas con antígenos específicos de M. tuberculosis.Técnicas in vitro basadas en la detección de interferón gammaEstas técnicas están basadas en el principio de que las células T producen IFN-γ cuando se incuban con antígenos específicos de M. tuberculosis.Actualmente se emplean 2 antígenos para la estimulación de las células T, Early Secretory Antigen Target-6 (ESAT-6) y Culture Filtrate Protein 10 (CFP-10), que M. tuberculosis secreta, y que están ausentes tanto en la vacuna BCG como en otras micobacterias.Por tanto, la principal ventaja de estas técnicas es la posibilidad de distinguir entre infección tuberculosa, vacunación previa con BCG y reactividad a otras micobacterias.Actualmente existen 2 técnicas comercializadas: el QuantiFERON TB Gold test, que utiliza el método enzyme linked immunosorbent assay (ELISA, técnica de radioinmunoanálisis) para cuantificar la cantidad de IFN liberado por las células T sensibilizadas y el T-SPOT IFN-γ, que utiliza el método ELISpot (enzyme linked immunospot assay)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30">30</a>.Los resultados del test pueden ser positivos, negativos o indeterminados. Los resultados indeterminados pueden deberse a una reducción del número de linfocitos en sangre periférica debido a enfermedades intercurrentes (VIH, neoplasias, insuficiencia renal) o a errores en el transporte, en el manejo o en el procesamiento de las muestras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib31">31</a>.De acuerdo con las guías de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) publicadas en el año 2005, estos test pueden usarse en las mismas circunstancias que el test de la tuberculina. Diversos estudios confirman que son de utilidad en el cribado de la tuberculosis antes de iniciar el tratamiento con agentes anti-FNT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib32">32,33</a>.Aparte de la mayor especificidad y la ausencia de reactividad cruzada con la vacuna BCG, otras ventajas son la mayor rapidez y comodidad, puesto que los resultados están disponibles en 24h y sólo se requiere una visita del paciente, la ausencia de variabilidad interobservador y la posibilidad de repetición de la prueba sin efecto booster<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib34">34</a>.Los inconvenientes de los test basados en la liberación de IFN son que no diferencian entre infección activa y latente y también puede haber resultados falsos negativos o indeterminados en pacientes inmunosuprimidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib35">35</a>.Aunque las proteínas usadas en estos test son específicas de M. tuberculosis, también pueden encontrarse en otras micobacterias no tuberculosas, como M. kansasii, M. szulgai, y M. marinum, lo que da lugar a falsos positivos.Además, los test basados en la liberación de IFN son más costosos, requieren material y personal de laboratorio y un procesamiento de la muestra en 12h<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib36">36–38</a>.Diversos estudios comparan el test de la tuberculina (TST) con los test basados en la liberación de IFN (IGRA).El mayor estudio prospectivo, que incluye 1.226 pacientes y utiliza el QuantiFERON-TB test, muestra una concordancia del 83,1%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib39">39</a>.Parece ser que el tamaño de la induración del test de la tuberculina y los resultados del QuantiFERON-TB test están directamente correlacionados y es más probable que los pacientes con induración menor de 5mm tengan resultados indeterminados en los test basados en la liberación de IFN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib40">40</a>.Además, la concordancia entre ambos test es menor en personas vacunadas con BCG en comparación con los no vacunados y en países con mayor prevalencia de infecciones por micobacterias no tuberculosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib41">41</a>.El QuantiFERON-TB test parece tener una especificidad alta (97–100%) en los pacientes con tuberculosis activa, especialmente en áreas donde la tuberculosis es endémica, pero menor sensibilidad que el test de la tuberculina (72–89%)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib42">42,43</a>.En la detección de la infección latente tuberculosa, la especificidad del QuantiFERON-TB test es del 89–100% y la sensibilidad es del 90%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib38">38</a>.Existen pocos datos sobre los resultados de los test basados en la liberación de IFN en pacientes inmunosuprimidos (VIH, neoplasias, diabetes, insuficiencia renal crónica, tratamiento con corticoides, quimioterapia y antagonistas del FNT-α, etc.), debido a la disminución de la producción de IFN-γ en estos pacientes.En estos casos es más probable obtener un resultado indeterminado, que no excluye la posibilidad de infección tuberculosa.Radiografía de tóraxLa radiografía de tórax sólo demuestra alteraciones en el 10–20% de los pacientes con tuberculosis latente y, por tanto, no es costeefectiva como método de cribado primario.Sin embargo, puesto que en los pacientes con infección latente que tienen alteraciones radiográficas es más probable que se reactive la enfermedad, la radiografía puede complementar la información de los otros métodos de cribado.En pacientes con tuberculosis activa, la radiografía tiene una sensibilidad del 59–82% y una especificidad del 52–63%, cifras que se reducen en individuos inmunodeprimidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib44">44</a>.Tratamiento de la infección tuberculosa latenteEn los pacientes con resultado positivo, una vez descartada una infección activa, se debe tratar la infección latente antes de comenzar el tratamiento con fármacos biológicos.La isoniacida diaria durante 9 meses es el tratamiento de elección, recomendado por los CDC y la ATS (American Thoracic Society). Otra pauta recomendada por los CDC y la ATS consiste en 4 meses de rifampicina diaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib45">45</a>.Una alternativa que ha demostrado eficacia en el Reino Unido consiste en 3 meses diarios de rifampicina e isoniacida.La pauta de rifampicina y pirazinamida durante 2 meses se ha demostrado que causa hepatotoxicidad inaceptable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib46">46</a>.La elección de un régimen o de otro depende de factores como el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, posibles efectos adversos e interacciones con otros fármacos.En condiciones ideales, el tratamiento con anti-FNT no debería iniciarse hasta completar los 9 meses de quimioprofilaxis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib47">47</a>. Sin embargo, algunos autores proponen un tiempo de profilaxis de un mes antes de comenzar con el anti-FNT, para comprobar que el tratamiento antituberculoso es bien tolerado.Las guías francesas recomiendan al menos 3 semanas de profilaxis antes de comenzar el tratamiento con anti-FNT, mientras que las guías británicas recomiendan evaluar el riesgo anual de enfermedad sobre la base de la edad del paciente, raza, hábitat y probabilidad de efectos secundarios para determinar si se realiza quimioprofilaxis u observación. En caso de que se indique quimioprofilaxis, el tratamiento con anti-FNT se puede comenzar simultáneamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib48">48,49</a>.Cuando el riesgo de efectos secundarios debidos a la quimioprofilaxis es mayor que el riesgo de adquirir tuberculosis, se puede comenzar el tratamiento con anti-FNT, pero se recomienda investigar cuidadosamente síntomas indicativos de tuberculosis y realizar una radiografía de tórax a los 3 meses de iniciar el tratamiento.Los signos y síntomas de tuberculosis deben monitorizarse en todos los pacientes tratados con anti-FNT y hasta 6 meses después de haber finalizado el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib49">49</a>.La profilaxis adecuada de la infección latente ha mostrado reducir en un 60–70% la probabilidad de desarrollar una tuberculosis activa. Sin embargo, se han observado casos de tuberculosis a pesar de seguir las recomendaciones y la quimioprofilaxis adecuadas.Carmona et al, usando el registro BIOBADASER, encontraron que, de los 34 casos de tuberculosis activa detectados, sólo 2 ocurrieron después de cumplir las recomendaciones de tratamiento de la infección tuberculosa latente, lo que mostró una disminución de la incidencia del 78%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib50">50</a>.Los mismos autores encontraron que el riesgo de desarrollar infección activa es 7 veces mayor cuando no se cumplen las recomendaciones y que de todos los posibles fallos, el más frecuente era la falta de realización de los 2 pasos en el test de la tuberculina en búsqueda del efecto booster<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib51">51</a>. En un estudio griego retrospectivo, de 613 pacientes con enfermedades reumáticas tratados con antagonistas del FNT-α, 11 pacientes desarrollaron tuberculosis activa. Todos los casos se estaban tratando con infliximab o adalimumab y habían seguido los métodos de cribado y quimioprofilaxis adecuados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib52">52</a>.Toxicidad de la profilaxisLas guías actuales no recomiendan monitorización de rutina de la función hepática durante el tratamiento de la infección tuberculosa, a menos que exista una enfermedad hepática previa o los niveles enzimáticos basales estén elevados.Alteraciones hepáticas leves (definidas como un incremento en los niveles de aminotransferasas menor de 5 veces el límite superior de la normalidad, en ausencia de síntomas clínicos) ocurren en el 10–20% de los pacientes que reciben tratamiento antituberculoso. Estas alteraciones habitualmente son reversibles, incluso si se continúa el tratamiento. Alteraciones hepáticas graves ocurren en el 1–3% de pacientes.Los casos de muerte atribuibles a hepatotoxicidad por el tratamiento antituberculoso se han estimado en 4,2 por cada 100.000 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib53">53,54</a>.Los fármacos más frecuentemente asociados con hepatotoxicidad son isoniacida, rifampicina y pirazinamida. La incidencia de alteraciones hepáticas en pacientes que toman isoniacida y rifampicina es del 1,6 y el 1,1% respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib55">55</a>.Habitualmente, la hepatotoxicidad inducida por isoniacida ocurre de forma precoz tras iniciar el tratamiento, aunque puede suceder en cualquier momento. La continuación del tratamiento a pesar de la aparición de síntomas se ha asociado con un curso grave e incluso mortal.Los factores que se asocian con mayor riesgo de enfermedad hepática son sexo femenino, edad mayor de 35 años, enfermedad hepática previa, consumo de alcohol y estado nutricional deficiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib56">56</a>.Tratamiento de la infección activaSí se confirma una tuberculosis activa antes de empezar el tratamiento con anti-FNT, se recomienda realizar el tratamiento antituberculoso completo antes del inicio del anti-FNT, siempre que esto sea posible.Otra opción, si esto no es posible, es aplazar el anti-FNT hasta que el paciente demuestre adherencia al tratamiento antituberculoso, mejoría de su estado y que 2 cultivos de esputo sean negativos. Esto suele ocurrir a las 8 semanas en el 80% de pacientes con tuberculosis pulmonar causada por micobacterias susceptibles al tratamiento convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib57">57</a>.Si se desarrolla una infección activa durante el tratamiento con anti-FNT, las guías de los CDC recomiendan suspender el tratamiento con anti-FNT, sin indicar el tiempo necesario antes de poder reintroducirlo, aunque se suele usar como marcador la negatividad en los cultivos de esputo.La British Thoracic Society recomienda tratamiento antituberculoso concomitante con el anti-FNT, cuando éste no pueda suspenderse.El restablecimiento del tratamiento varía dependiendo del cumplimiento de la quimioprofilaxis por parte del paciente, negatividad de los cultivos y resistencia al tratamiento antituberculoso.Conclusiones<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">•La tuberculosis es la infección oportunista más frecuente en pacientes tratados con bloqueantes del FNT-á. El mayor riesgo parece estar asociado con el infliximab y, en menor grado, con el etanercept.</li><li class="elsevierStyleListItem">•Los bloqueantes del FNT-á aumentan el riesgo de reactivación de la infección tuberculosa latente, debido a la interferencia con la formación y estabilidad del granuloma tuberculoso, encargado de mantener controlada la infección e impedir la diseminación. Por este motivo, una elevada proporción de los casos de tuberculosis descritos en pacientes tratados con anti-FNT son formas diseminadas o extrapulmonares, con desenlace muchas veces fatal.</li><li class="elsevierStyleListItem">•Los métodos de cribado y tratamiento adecuado de la infección latente han conseguido disminuir significativamente el riesgo de desarrollar una infección tuberculosa activa, pero no lo eliminan por completo.</li><li class="elsevierStyleListItem">•Dado que el FNT desempeña un papel importante en las manifestaciones clínicas de la tuberculosis, como la pérdida de peso, la fiebre y los sudores nocturnos, los pacientes pueden presentarse con manifestaciones atípicas, y se necesita un alto índice de sospecha hasta 6 meses después de suspender el tratamiento.</li></ul>Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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Revisión

Cribado de la infección tuberculosa en pacientes tratados con fármacos biológicos

Screening of tuberculosis infection in patients treated with biological drugs

R.M.. Rosa María Fernández Torres

Autor para correspondencia

rosaftorres@gmail.com

Autor para correspondencia.

, Sabela Paradela De La Morena, Eduardo Fonseca Capdevila

Servicio de Dermatología, Complejo Hospitalario Universitario de La Coruña, La Coruña, España

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como <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium tuberculosis&#46;</span> En consecuencia&#44; la puesta en marcha de estrategias de cribado y profilaxis de la infecci&#243;n latente tuberculosa es una medida imprescindible antes de iniciar el tratamiento con f&#225;rmacos biol&#243;gicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este trabajo se revisan los m&#233;todos de detecci&#243;n y tratamiento de la infecci&#243;n tuberculosa latente&#44; as&#237; como la incidencia de tuberculosis con los diferentes f&#225;rmacos biol&#243;gicos en los ensayos cl&#237;nicos y en estudios de farmacovigilancia&#46;</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Epidemiolog&#237;a de la tuberculosis</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tuberculosis contin&#250;a siendo una de las mayores causas de morbimortalidad a nivel mundial&#46; Seg&#250;n datos de la OMS&#44; en el a&#241;o 2007 aparecieron 9&#44;27 millones de casos nuevos &#40;139 por cada 100&#46;000 habitantes&#41;&#59; de &#233;stos&#44; el 44&#37; eran bacil&#237;feros&#46; India&#44; China&#44; Indonesia&#44; Nigeria y Sud&#225;frica tienen la mayor incidencia de tuberculosis en n&#250;meros absolutos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Europa&#44; en el a&#241;o 2007 se notificaron 54 casos por cada 100&#46;000 habitantes &#40;477&#46;327 casos en total&#41;&#44; lo que supone un incremento del 13&#37; con respecto al a&#241;o 2006 &#40;54&#46;497 casos m&#225;s&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el mismo a&#241;o en Espa&#241;a hubo 7&#46;767 nuevos casos de tuberculosis &#40;17&#44;3 casos por cada 100&#46;000 habitantes por a&#241;o&#41;&#46; Sin embargo&#44; existe una subnotificaci&#243;n de los casos&#44; por lo que se asume que la incidencia real es mayor&#46; Con esta tasa&#44; Espa&#241;a se sit&#250;a en el noveno lugar en Europa tras Rumania&#44; Lituania&#44; Letonia&#44; Bulgaria&#44; Estonia&#44; Portugal&#44; Polonia y Hungr&#237;a&#46; En n&#250;meros absolutos&#44; Espa&#241;a se sit&#250;a en cuarto lugar despu&#233;s de Rumania &#40;25&#46;491 casos&#41;&#44; Polonia &#40;8&#46;616&#41; y Reino Unido &#40;8&#46;417&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n datos del Centro Nacional de Epidemiolog&#237;a&#44; la tasa de incidencia en Galicia en el a&#241;o 2007 es de 32&#44;95 casos&#44; s&#243;lo superada por Ceuta&#44; con 34&#44;15 casos por cada 100&#46;000 habitantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Patogenia de la tuberculosis</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El principal reservorio de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> es el hombre enfermo&#46; El mecanismo de transmisi&#243;n es casi exclusivamente por v&#237;a a&#233;rea y comienza con la producci&#243;n de part&#237;culas infecciosas con la respiraci&#243;n&#44; tos&#44; estornudos&#44; etc&#46;&#44; por los enfermos de tuberculosis&#46; Estas gotas de secreci&#243;n en el exterior pierden su contenido acuoso por evaporaci&#243;n&#44; y permanece un n&#250;cleo con pocos bacilos que queda en suspensi&#243;n en el aire&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La probabilidad de infecci&#243;n depende de la concentraci&#243;n de microorganismos en el aire&#44; de la duraci&#243;n de la exposici&#243;n del paciente y de su estado inmunitario&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los espacios alveolares&#44; las c&#233;lulas dendr&#237;ticas y los macr&#243;fagos fagocitan a los microorganismos&#46; La progresi&#243;n de la infecci&#243;n depende de la virulencia del microorganismo y de la capacidad bactericida de los macr&#243;fagos&#44; que producen enzimas proteol&#237;ticas y citocinas&#59; &#233;stas desencadenan un proceso inflamatorio local y una respuesta de defensa inespec&#237;fica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los macr&#243;fagos infectados migran a los ganglios linf&#225;ticos regionales&#44; donde se inicia una respuesta inmunitaria mediada por c&#233;lulas para detener la progresi&#243;n de la infecci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la defensa contra las micobacterias tuberculosas intervienen mayoritariamente los linfocitos T CD4&#44; pero tambi&#233;n los CD8 y los linfocitos B&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los linfocitos Th1 son de especial importancia&#44; puesto que liberan citocinas activadoras de macr&#243;fagos en el lugar de la infecci&#243;n&#44; como interfer&#243;n gamma &#40;IFN-&#947;&#41; y factor de necrosis tumoral alfa &#40;FNT-&#945;&#41;&#46; Bajo la influencia de las c&#233;lulas T&#44; los macr&#243;fagos activados forman granulomas para contener la infecci&#243;n&#44; evitan el crecimiento y la diseminaci&#243;n de los bacilos y producen especies reactivas de ox&#237;geno&#44; como per&#243;xido de hidr&#243;geno y &#243;xido n&#237;trico&#44; para combatir las bacterias intracelulares&#46; Estas citocinas son causantes de la transformaci&#243;n de los macr&#243;fagos en histiocitos especializados&#44; que poseen mayor capacidad bacteriost&#225;tica y bactericida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El granuloma tuberculoso se caracteriza por poseer tejido necr&#243;tico en su interior&#44; formado por fibrina rica en &#225;cido hialur&#243;nico y col&#225;geno&#44; que contiene bacilos extracelulares en estado latente&#44; de dif&#237;cil reconocimiento y destrucci&#243;n por parte de los macr&#243;fagos del granuloma&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el 95&#37; de los casos&#44; los individuos inmunocompetentes son capaces de controlar la infecci&#243;n y desarrollan una infecci&#243;n tuberculosa latente&#46; Sin embargo&#44; los bacilos no se erradican por completo y el riesgo de reactivaci&#243;n permanece&#44; incluso d&#233;cadas despu&#233;s de la infecci&#243;n inicial&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un 5&#37; de los pacientes no ser&#225; capaz de desarrollar una respuesta inmunitaria adecuada y presentar&#225; una infecci&#243;n tuberculosa activa al cabo de 1&#8211;2 a&#241;os de la infecci&#243;n&#46; Los pacientes con mayor riesgo de progresi&#243;n de la infecci&#243;n son aqu&#233;llos con diabetes&#44; insuficiencia renal cr&#243;nica&#44; VIH&#44; silicosis&#44; neoplasias de cabeza y cuello&#44; receptores de trasplantes de &#243;rganos y los tratados con corticoides u otros f&#225;rmacos inmunosupresores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mecanismos de reactivaci&#243;n de la tuberculosis&#46; Papel del factor de necrosis tumoral alfa</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El FNT-&#945; es una de las principales citocinas proinflamatorias y es producido principalmente por monocitos activados en respuesta a las infecciones&#44; pero tambi&#233;n por linfocitos B y T activados&#44; c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; queratinocitos y fibroblastos&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puede existir tanto en forma soluble como unido a la membrana celular y ejerce su efecto a trav&#233;s de la uni&#243;n a 2 receptores&#58; p55&#44; al que predominantemente se une la forma soluble y es fundamental para la respuesta granulomatosa frente a <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span>&#44; y el p75&#44; activado por la forma unida a la membrana y con menor importancia en el control de la infecci&#243;n tuberculosa&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El FNT estimula la producci&#243;n de citocinas en los macr&#243;fagos y c&#233;lulas T&#44; induce la expresi&#243;n de mol&#233;culas de adherencia vascular y promueve la acumulaci&#243;n de c&#233;lulas inflamatorias en los sitios de infecci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">A trav&#233;s de la uni&#243;n al receptor p55 el FNT-&#945; induce la apoptosis de los macr&#243;fagos infectados e incrementa la destrucci&#243;n de bacterias intracelulares a trav&#233;s de la generaci&#243;n de intermediarios de ox&#237;geno y nitr&#243;geno&#44; de forma sin&#233;rgica con el IFN-&#947;&#46; La neutralizaci&#243;n del FNT-&#945; da lugar a la reanudaci&#243;n del crecimiento de las micobacterias dentro de los granulomas en los casos de infecci&#243;n latente&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ratones con producci&#243;n deficiente de FNT infectados por <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span>&#44; la formaci&#243;n de granulomas est&#225; retrasada y pobremente organizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha observado un incremento de infecciones por <span class="elsevierStyleItalic">Listeria monocytogenes&#44; M&#46; tuberculosis</span> e <span class="elsevierStyleItalic">Histoplasma capsulatum</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El FNT puede inducir apoptosis e impedir respuestas inflamatorias excesivas&#44; o bien puede actuar como un factor de supervivencia y mantener la viabilidad de los macr&#243;fagos en los sitios de infecci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ratones transg&#233;nicos deficientes en receptor p55 infectados con <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; avium</span> la integridad de los granulomas no puede mantenerse&#44; por lo que el exceso de respuesta inflamatoria ocasiona la muerte prematura de los ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puesto que los f&#225;rmacos biol&#243;gicos&#44; especialmente los anti-FNT-&#945;&#44; bloquean determinados pasos de la respuesta inmunitaria y del proceso de formaci&#243;n del granuloma tuberculoso&#44; conllevan un mayor riesgo de infecciones oportunistas y reactivaci&#243;n de infecciones&#44; entre ellas la tuberculosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">F&#225;rmacos biol&#243;gicos y desarrollo de tuberculosis</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Infliximab</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n el AERS &#40;FDA Adverse Event Reported System&#41;&#44; durante los ensayos cl&#237;nicos con infliximab s&#243;lo se comunic&#243; un caso de tuberculosis entre 340 pacientes tratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Keane et al observaron 70 casos de tuberculosis entre 1998 y 2001&#44; en pacientes con artritis reumatoidea y enfermedad de Crohn&#44; la mayor&#237;a de ellos en las primeras 12 semanas de tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 56&#37; de los pacientes ten&#237;a enfermedad extrapulmonar &#40;ganglios linf&#225;ticos&#44; peritoneo&#44; pleura&#44; mesenterio&#44; hueso&#44; genitales y vejiga urinaria&#41; y el 24&#37; ten&#237;a formas diseminadas&#44; presentaciones habitualmente asociadas con inmunosupresi&#243;n marcada&#46; De los 70 casos&#44; 64 proced&#237;an de pa&#237;ses con baja incidencia de tuberculosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo con este estudio&#44; el riesgo de tuberculosis en pacientes con artritis reumatoidea tratados con infliximab se estim&#243; en 24&#44;4 casos por cada 100&#46;000 pacientes por a&#241;o&#44; frente a los 6&#44;2 casos por cada 100&#46;000 en pacientes con artritis reumatoidea no tratados con infliximab en Estados Unidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio supuso la primera alerta sobre el riesgo de tuberculosis en pacientes tratados con inhibidores del FNT-&#945; y dio lugar a que surgiesen recomendaciones para cribado de infecci&#243;n tuberculosa latente en los pacientes candidatos a recibir tratamiento con estos f&#225;rmacos&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Estados Unidos&#44; seg&#250;n los datos del National Data Bank para enfermedades reum&#225;ticas&#44; entre el a&#241;o 2000 y 2002 se evaluaron 6&#46;460 pacientes tratados con infliximab&#44; y se encontr&#243; un aumento de la incidencia de tuberculosis&#44; que se estim&#243; en 52&#44;5 casos por cada 100&#46;000 pacientes por a&#241;o de exposici&#243;n&#44; el 75&#37; de ellos con formas extrapulmonares de tuberculosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La Sociedad Espa&#241;ola de Reumatolog&#237;a&#44; entre enero de 2000 y febrero de 2002&#44; a trav&#233;s de la base de datos BIOBADASER &#40;Base de Datos de Productos Biol&#243;gicos de la Sociedad Espa&#241;ola de Reumatolog&#237;a&#41; encontr&#243; 17 casos de tuberculosis en pacientes tratados con infliximab&#44; el 65&#37; con formas extrapulmonares&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Espa&#241;a&#44; el riesgo relativo de tuberculosis en pacientes con artritis reumatoidea tratados con infliximab&#44; en comparaci&#243;n con los que no reciben este tratamiento&#44; fue de 19&#44;9 &#40;IC del 95&#37;&#58; 16&#44;2&#8211;24&#44;8&#41; en el a&#241;o 2000 y de 11&#44;7 &#40;IC del 95&#37;&#58; 9&#44;5&#8211;14&#44;6&#41; en el 2001<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los registros suecos&#44; entre 1999 y 2004&#44; encontraron un riesgo de tuberculosis 4 veces superior en pacientes con artritis reumatoidea tratados con antagonistas del FNT&#44; frente a pacientes con artritis reumatoidea no tratados con estos f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Francia&#44; entre enero de 2000 y junio de 2003&#44; se comunicaron 56 casos de tuberculosis en pacientes tratados con infliximab&#44; 29 de ellos con formas extrapulmonares o diseminadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los estudios con infliximab est&#225;n realizados en pacientes con artritis reumatoidea o enfermedad de Crohn&#44; muchos de ellos tratados simult&#225;neamente con otros f&#225;rmacos inmunosupresores&#44; por lo que es dif&#237;cil extrapolar los resultados a pacientes con psoriasis u otras enfermedades cut&#225;neas&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Etanercept</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante los ensayos cl&#237;nicos no se encontr&#243; ning&#250;n caso de tuberculosis en pacientes que recib&#237;an etanercept&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde noviembre de 1998 hasta marzo de 2002 se comunicaron a la FDA 25 casos de tuberculosis&#44; 15 de ellos con formas extrapulmonares y con un tiempo medio de 11&#44;5 meses desde el inicio del tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La incidencia estimada de tuberculosis en pacientes tratados con etanercept es de 10 a 35 casos por cada 100&#46;000 pacientes por a&#241;o de exposici&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros autores&#44; sin embargo&#44; no observan un aumento de la incidencia de tuberculosis en pacientes tratados con etanercept en Estados Unidos&#44; aunque los datos deben interpretarse con cautela&#44; puesto que la incidencia de tuberculosis es mayor en Europa&#46; Adem&#225;s&#44; en Estados Unidos&#44; debido al alto coste de estos tratamientos&#44; s&#243;lo son accesibles a la poblaci&#243;n con mayor nivel de vida y&#44; por tanto&#44; con menor riesgo de desarrollar tuberculosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes tratados con infliximab&#44; el corto per&#237;odo de tiempo entre el inicio del tratamiento y el desarrollo de la infecci&#243;n indica que se trata de una infecci&#243;n reciente o de una reactivaci&#243;n&#46; En el caso del etanercept&#44; el desarrollo de tuberculosis ocurre de forma m&#225;s tard&#237;a &#40;media de 11&#44;5 meses&#41;&#44; lo que indica que se trata de una nueva infecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parece ser que la incidencia de tuberculosis es menor con etanercept en comparaci&#243;n con infliximab&#44; lo que puede deberse a diferentes mecanismos de acci&#243;n y propiedades farmacodin&#225;micas&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puesto que el infliximab&#44; a diferencia de lo que sucede con el etanercept&#44; es &#250;til en el tratamiento de enfermedades granulomatosas&#44; como la sarcoidosis o la enfermedad de Crohn&#44; puede pensarse que interfiere directamente con la integridad de los granulomas&#44; mientras que el etanercept neutraliza el exceso de respuesta inflamatoria y redistribuye el FNT de los sitios de producci&#243;n a los de menor concentraci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El infliximab&#44; al administrarse de forma intravenosa&#44; produce un pico inicial de mayor concentraci&#243;n&#44; seguido de unos niveles mantenidos durante semanas&#44; que podr&#237;an hacer al paciente m&#225;s susceptible a infecciones oportunistas&#46; Los dem&#225;s f&#225;rmacos&#44; al administrarse de forma subcut&#225;nea no producen este pico inicial y la duraci&#243;n del tiempo de neutralizaci&#243;n del FNT es menor&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El infliximab se une de forma irreversible al FNT y bloquea tanto la forma soluble como la transmembrana&#44; mientras que el etanercept se une de forma reversible y s&#243;lo a la forma soluble del FNT-&#945;&#46; Por tanto&#44; el infliximab puede activar el complemento&#44; causar citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos&#44; y dar lugar a la lisis de los macr&#243;fagos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El infliximab inhibe tanto el receptor p75 como el p55&#44; mientras que el etanercept deja al menos parcialmente intacto el p75&#44; que se ha demostrado que confiere protecci&#243;n inmunitaria en ratones transg&#233;nicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; el infliximab&#44; a diferencia del etanercept&#44; inhibe la activaci&#243;n de las c&#233;lulas T y la producci&#243;n de IFN-&#947;&#44; que es esencial en la protecci&#243;n contra la tuberculosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro factor que puede explicar las diferencias en la incidencia de tuberculosis en los 2 f&#225;rmacos es que la infecci&#243;n en los pacientes tratados con etanercept es m&#225;s tard&#237;a&#44; lo que hace m&#225;s dif&#237;cil establecer una relaci&#243;n causal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Adalimumab</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el programa de desarrollo cl&#237;nico de adalimumab se encontraron 13 casos de tuberculosis entre los 2&#46;400 pacientes que recib&#237;an este f&#225;rmaco&#44; la mayor&#237;a los primeros meses tras el inicio del tratamiento&#46; En los ensayos iniciales se comunicaron 7 casos en 542 pacientes &#40;1&#44;7&#37;&#41;&#44; y de &#233;stos&#44; tres cuartas partes ten&#237;an una radiograf&#237;a de t&#243;rax compatible con tuberculosis antigua<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde diciembre de 2002 a junio de 2005 se identificaron 17 casos de tuberculosis en pacientes con artritis reumatoidea &#40;0&#44;02 casos por cada 100 pacientes por a&#241;o&#41;&#44; 5 de ellos con formas extrapulmonares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Esta asociaci&#243;n se encontr&#243; con dosis altas de adalimumab&#44; pero no con dosis inferiores&#44; lo que indica un efecto dosis-respuesta&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tiempo medio de presentaci&#243;n de la infecci&#243;n es de 4&#8211;6 meses desde el inicio del tratamiento con adalimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes en tratamiento con adalimumab por psoriasis&#44; artritis psori&#225;sica o espondilitis anquilosante no se detect&#243; ning&#250;n caso de tuberculosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay que tener en cuenta que el adalimumab apareci&#243; en el mercado despu&#233;s de que se estableciese la relaci&#243;n entre los antagonistas del FNT-&#945; y el desarrollo de tuberculosis&#44; y de que comenzasen a aplicarse las medidas de cribado&#44; lo que puede explicar la baja incidencia de tuberculosis en los pacientes tratados con este f&#225;rmaco&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efalizumab</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque seg&#250;n la ficha t&#233;cnica no se requer&#237;a realizar un cribado de tuberculosis antes de iniciar el tratamiento&#44; la tuberculosis activa s&#237; era una contraindicaci&#243;n para su uso&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los ensayos cl&#237;nicos iniciales no se detect&#243; ning&#250;n caso de tuberculosis&#46; En los estudios de vigilancia poscomercializaci&#243;n se detect&#243; un caso de neumon&#237;a tuberculosa&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta su retirada del mercado&#44; el efalizumab se consideraba de elecci&#243;n en pacientes con factores de riesgo de tuberculosis&#46;</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Cribado de infecci&#243;n tuberculosa latente</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En todos los pacientes candidatos a recibir tratamiento con f&#225;rmacos biol&#243;gicos es obligatorio descartar la existencia de enfermedad tuberculosa activa e investigar la posibilidad de infecci&#243;n tuberculosa latente&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para esto&#44; debe hacerse una historia cl&#237;nica detallada&#44; que incluya antecedentes de tuberculosis&#44; tratamientos previos y su duraci&#243;n&#44; vacunaci&#243;n con BCG &#40;Bacille-Calmette-Guerin&#41;&#44; exposici&#243;n a enfermos con tuberculosis&#44; etc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Prueba de la tuberculina</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para conocer si un individuo ha sido infectado por <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> se estudia su respuesta de hipersensibilidad retardada frente a determinados compuestos antig&#233;nicos del bacilo&#46; La tuberculina est&#225; constituida por un derivado proteico purificado &#40;PPD&#41; con m&#225;s de 200 ant&#237;genos&#44; algunos de ellos comunes a la vacuna BCG&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Espa&#241;a se recomienda emplear la tuberculina PPD RT23 con Tween 80 como antiadsorbente&#44; en dosis de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UT por 0&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#44; que es el bioequivalente a la dosis recomendada &#40;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UT&#41; de la tuberculina internacional &#40;PPD-S&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prueba se realiza seg&#250;n la t&#233;cnica de Mantoux&#44; mediante una inyecci&#243;n intrad&#233;rmica en la cara ventral del antebrazo&#46; Si la t&#233;cnica es correcta&#44; debe aparecer en el lugar de la inyecci&#243;n una p&#225;pula que desaparece en pocos minutos&#46; La lectura se hace a las 48&#8211;72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h mediante la medici&#243;n en mil&#237;metros del di&#225;metro transversal de la induraci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Espa&#241;a se consideran positivos los que presenten induraciones de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm o m&#225;s &#40;en zonas end&#233;micas de tuberculosis&#44; como Galicia&#44; los mayores de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#41;&#46; En los vacunados con BCG el l&#237;mite se ha establecido en 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm y en los infectados por VIH cualquier induraci&#243;n tiene valor diagn&#243;stico&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la prueba de la tuberculina se ha utilizado durante casi 100 a&#241;os para la detecci&#243;n de infecci&#243;n tuberculosa&#44; diversas circunstancias pueden dar lugar a falsos positivos o falsos negativos&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puesto que los ant&#237;genos presentes en el PPD no son espec&#237;ficos de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span>&#44; sino que muchos de ellos son comunes a otras micobacterias y tambi&#233;n est&#225;n presentes en la vacuna BCG&#44; los individuos expuestos a otras micobacterias o vacunados con BCG pueden dar resultados falsos positivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes vacunados con BCG el resultado de la prueba de la tuberculina puede ser positivo&#44; de forma inversamente proporcional al tiempo transcurrido desde la vacunaci&#243;n&#46; A las 6 semanas de la vacuna el 80&#37; de los pacientes tendr&#225; un resultado positivo&#44; que disminuye al 15&#8211;20&#37; a los 10 a&#241;os y a menos del 10&#37; a los 15 a&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La repetici&#243;n del Mantoux en estos pacientes puede dar lugar a un efecto <span class="elsevierStyleItalic">booster</span>&#44; que complica todav&#237;a m&#225;s la interpretaci&#243;n de los resultados&#44; por lo que la recomendaci&#243;n actual es ignorar la exposici&#243;n previa a la BCG cuando se interpretan los resultados de la prueba de la tuberculina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes tratados con f&#225;rmacos inmunosupresores o en aqu&#233;llos con tuberculosis agudas graves&#44; neoplasias&#44; edades extremas&#44; desnutrici&#243;n y otras enfermedades energizantes&#44; los resultados pueden ser falsamente negativos&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los pacientes candidatos a tratamiento con f&#225;rmacos biol&#243;gicos han realizado o est&#225;n realizando tratamiento con f&#225;rmacos inmunosupresores&#46; En estos pacientes el test de la tuberculina s&#243;lo es fiable cuando el tratamiento ha finalizado un mes antes&#44; en el caso de los corticoides y 3 meses antes en el caso de otros f&#225;rmacos inmunosupresores &#40;ciclosporina&#44; metotrexato&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib29"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro inconveniente de la prueba de la tuberculina es el denominado efecto empuje o <span class="elsevierStyleItalic">booster</span>&#46; En individuos con una sensibilizaci&#243;n antigua &#40;por vacunaci&#243;n&#44; contacto con <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> u otra micobacteria&#41; con el tiempo puede disminuir la sensibilizaci&#243;n y dar un resultado negativo en la prueba de la tuberculina&#46; La tuberculina puede estimular la capacidad de respuesta&#44; de forma que&#44; al realizar una segunda prueba 7&#8211;15 d&#237;as m&#225;s tarde&#44; puede obtenerse un resultado positivo&#46; Este fen&#243;meno es m&#225;s frecuente en edades m&#225;s avanzadas de la vida&#44; de modo que en mayores de 65 a&#241;os debe considerarse la segunda prueba como definitiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos problemas de especificidad&#44; que pueden llevar a profilaxis innecesarias&#44; junto con la variabilidad interpersonal en la interpretaci&#243;n y la dificultad de lectura de la prueba en pacientes con enfermedades cut&#225;neas extensas&#44; ha llevado a que en los &#250;ltimos a&#241;os se desarrollen t&#233;cnicas de laboratorio basadas en la detecci&#243;n de IFN-&#947; liberado en respuesta a la estimulaci&#243;n in vitro de las c&#233;lulas T sensibilizadas con ant&#237;genos espec&#237;ficos de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">T&#233;cnicas in vitro basadas en la detecci&#243;n de interfer&#243;n gamma</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas t&#233;cnicas est&#225;n basadas en el principio de que las c&#233;lulas T producen IFN-&#947; cuando se incuban con ant&#237;genos espec&#237;ficos de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente se emplean 2 ant&#237;genos para la estimulaci&#243;n de las c&#233;lulas T&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Early Secretory Antigen Target-6</span> &#40;ESAT-6&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">Culture Filtrate Protein 10</span> &#40;CFP-10&#41;&#44; que <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> secreta&#44; y que est&#225;n ausentes tanto en la vacuna BCG como en otras micobacterias&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto&#44; la principal ventaja de estas t&#233;cnicas es la posibilidad de distinguir entre infecci&#243;n tuberculosa&#44; vacunaci&#243;n previa con BCG y reactividad a otras micobacterias&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente existen 2 t&#233;cnicas comercializadas&#58; el QuantiFERON TB Gold test&#44; que utiliza el m&#233;todo <span class="elsevierStyleItalic">enzyme linked immunosorbent assay</span> &#40;ELISA&#44; t&#233;cnica de radioinmunoan&#225;lisis&#41; para cuantificar la cantidad de IFN liberado por las c&#233;lulas T sensibilizadas y el T-SPOT IFN-&#947;&#44; que utiliza el m&#233;todo ELISpot &#40;<span class="elsevierStyleItalic">enzyme linked immunospot assay</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados del test pueden ser positivos&#44; negativos o indeterminados&#46; Los resultados indeterminados pueden deberse a una reducci&#243;n del n&#250;mero de linfocitos en sangre perif&#233;rica debido a enfermedades intercurrentes &#40;VIH&#44; neoplasias&#44; insuficiencia renal&#41; o a errores en el transporte&#44; en el manejo o en el procesamiento de las muestras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib31"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo con las gu&#237;as de los Centers for Disease Control and Prevention &#40;CDC&#41; publicadas en el a&#241;o 2005&#44; estos test pueden usarse en las mismas circunstancias que el test de la tuberculina&#46; Diversos estudios confirman que son de utilidad en el cribado de la tuberculosis antes de iniciar el tratamiento con agentes anti-FNT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aparte de la mayor especificidad y la ausencia de reactividad cruzada con la vacuna BCG&#44; otras ventajas son la mayor rapidez y comodidad&#44; puesto que los resultados est&#225;n disponibles en 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h y s&#243;lo se requiere una visita del paciente&#44; la ausencia de variabilidad interobservador y la posibilidad de repetici&#243;n de la prueba sin efecto <span class="elsevierStyleItalic">booster</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib34"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inconvenientes de los test basados en la liberaci&#243;n de IFN son que no diferencian entre infecci&#243;n activa y latente y tambi&#233;n puede haber resultados falsos negativos o indeterminados en pacientes inmunosuprimidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib35"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque las prote&#237;nas usadas en estos test son espec&#237;ficas de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span>&#44; tambi&#233;n pueden encontrarse en otras micobacterias no tuberculosas&#44; como <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; kansasii&#44; M&#46; szulgai</span>&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; marinum&#44;</span> lo que da lugar a falsos positivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; los test basados en la liberaci&#243;n de IFN son m&#225;s costosos&#44; requieren material y personal de laboratorio y un procesamiento de la muestra en 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib36"><span class="elsevierStyleSup">36&#8211;38</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos estudios comparan el test de la tuberculina &#40;TST&#41; con los test basados en la liberaci&#243;n de IFN &#40;IGRA&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mayor estudio prospectivo&#44; que incluye 1&#46;226 pacientes y utiliza el QuantiFERON-TB test&#44; muestra una concordancia del 83&#44;1&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib39"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parece ser que el tama&#241;o de la induraci&#243;n del test de la tuberculina y los resultados del QuantiFERON-TB test est&#225;n directamente correlacionados y es m&#225;s probable que los pacientes con induraci&#243;n menor de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm tengan resultados indeterminados en los test basados en la liberaci&#243;n de IFN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib40"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; la concordancia entre ambos test es menor en personas vacunadas con BCG en comparaci&#243;n con los no vacunados y en pa&#237;ses con mayor prevalencia de infecciones por micobacterias no tuberculosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib41"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El QuantiFERON-TB test parece tener una especificidad alta &#40;97&#8211;100&#37;&#41; en los pacientes con tuberculosis activa&#44; especialmente en &#225;reas donde la tuberculosis es end&#233;mica&#44; pero menor sensibilidad que el test de la tuberculina &#40;72&#8211;89&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib42"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la detecci&#243;n de la infecci&#243;n latente tuberculosa&#44; la especificidad del QuantiFERON-TB test es del 89&#8211;100&#37; y la sensibilidad es del 90&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib38"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen pocos datos sobre los resultados de los test basados en la liberaci&#243;n de IFN en pacientes inmunosuprimidos &#40;VIH&#44; neoplasias&#44; diabetes&#44; insuficiencia renal cr&#243;nica&#44; tratamiento con corticoides&#44; quimioterapia y antagonistas del FNT-&#945;&#44; etc&#46;&#41;&#44; debido a la disminuci&#243;n de la producci&#243;n de IFN-&#947; en estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estos casos es m&#225;s probable obtener un resultado indeterminado&#44; que no excluye la posibilidad de infecci&#243;n tuberculosa&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Radiograf&#237;a de t&#243;rax</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La radiograf&#237;a de t&#243;rax s&#243;lo demuestra alteraciones en el 10&#8211;20&#37; de los pacientes con tuberculosis latente y&#44; por tanto&#44; no es costeefectiva como m&#233;todo de cribado primario&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; puesto que en los pacientes con infecci&#243;n latente que tienen alteraciones radiogr&#225;ficas es m&#225;s probable que se reactive la enfermedad&#44; la radiograf&#237;a puede complementar la informaci&#243;n de los otros m&#233;todos de cribado&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con tuberculosis activa&#44; la radiograf&#237;a tiene una sensibilidad del 59&#8211;82&#37; y una especificidad del 52&#8211;63&#37;&#44; cifras que se reducen en individuos inmunodeprimidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib44"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento de la infecci&#243;n tuberculosa latente</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes con resultado positivo&#44; una vez descartada una infecci&#243;n activa&#44; se debe tratar la infecci&#243;n latente antes de comenzar el tratamiento con f&#225;rmacos biol&#243;gicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La isoniacida diaria durante 9 meses es el tratamiento de elecci&#243;n&#44; recomendado por los CDC y la ATS &#40;American Thoracic Society&#41;&#46; Otra pauta recomendada por los CDC y la ATS consiste en 4 meses de rifampicina diaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib45"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una alternativa que ha demostrado eficacia en el Reino Unido consiste en 3 meses diarios de rifampicina e isoniacida&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La pauta de rifampicina y pirazinamida durante 2 meses se ha demostrado que causa hepatotoxicidad inaceptable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib46"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La elecci&#243;n de un r&#233;gimen o de otro depende de factores como el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente&#44; posibles efectos adversos e interacciones con otros f&#225;rmacos&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En condiciones ideales&#44; el tratamiento con anti-FNT no deber&#237;a iniciarse hasta completar los 9 meses de quimioprofilaxis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib47"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Sin embargo&#44; algunos autores proponen un tiempo de profilaxis de un mes antes de comenzar con el anti-FNT&#44; para comprobar que el tratamiento antituberculoso es bien tolerado&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las gu&#237;as francesas recomiendan al menos 3 semanas de profilaxis antes de comenzar el tratamiento con anti-FNT&#44; mientras que las gu&#237;as brit&#225;nicas recomiendan evaluar el riesgo anual de enfermedad sobre la base de la edad del paciente&#44; raza&#44; h&#225;bitat y probabilidad de efectos secundarios para determinar si se realiza quimioprofilaxis u observaci&#243;n&#46; En caso de que se indique quimioprofilaxis&#44; el tratamiento con anti-FNT se puede comenzar simult&#225;neamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib48"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando el riesgo de efectos secundarios debidos a la quimioprofilaxis es mayor que el riesgo de adquirir tuberculosis&#44; se puede comenzar el tratamiento con anti-FNT&#44; pero se recomienda investigar cuidadosamente s&#237;ntomas indicativos de tuberculosis y realizar una radiograf&#237;a de t&#243;rax a los 3 meses de iniciar el tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los signos y s&#237;ntomas de tuberculosis deben monitorizarse en todos los pacientes tratados con anti-FNT y hasta 6 meses despu&#233;s de haber finalizado el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib49"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La profilaxis adecuada de la infecci&#243;n latente ha mostrado reducir en un 60&#8211;70&#37; la probabilidad de desarrollar una tuberculosis activa&#46; Sin embargo&#44; se han observado casos de tuberculosis a pesar de seguir las recomendaciones y la quimioprofilaxis adecuadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Carmona et al&#44; usando el registro BIOBADASER&#44; encontraron que&#44; de los 34 casos de tuberculosis activa detectados&#44; s&#243;lo 2 ocurrieron despu&#233;s de cumplir las recomendaciones de tratamiento de la infecci&#243;n tuberculosa latente&#44; lo que mostr&#243; una disminuci&#243;n de la incidencia del 78&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib50"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mismos autores encontraron que el riesgo de desarrollar infecci&#243;n activa es 7 veces mayor cuando no se cumplen las recomendaciones y que de todos los posibles fallos&#44; el m&#225;s frecuente era la falta de realizaci&#243;n de los 2 pasos en el test de la tuberculina en b&#250;squeda del efecto <span class="elsevierStyleItalic">booster</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib51"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; En un estudio griego retrospectivo&#44; de 613 pacientes con enfermedades reum&#225;ticas tratados con antagonistas del FNT-&#945;&#44; 11 pacientes desarrollaron tuberculosis activa&#46; Todos los casos se estaban tratando con infliximab o adalimumab y hab&#237;an seguido los m&#233;todos de cribado y quimioprofilaxis adecuados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib52"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Toxicidad de la profilaxis</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las gu&#237;as actuales no recomiendan monitorizaci&#243;n de rutina de la funci&#243;n hep&#225;tica durante el tratamiento de la infecci&#243;n tuberculosa&#44; a menos que exista una enfermedad hep&#225;tica previa o los niveles enzim&#225;ticos basales est&#233;n elevados&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alteraciones hep&#225;ticas leves &#40;definidas como un incremento en los niveles de aminotransferasas menor de 5 veces el l&#237;mite superior de la normalidad&#44; en ausencia de s&#237;ntomas cl&#237;nicos&#41; ocurren en el 10&#8211;20&#37; de los pacientes que reciben tratamiento antituberculoso&#46; Estas alteraciones habitualmente son reversibles&#44; incluso si se contin&#250;a el tratamiento&#46; Alteraciones hep&#225;ticas graves ocurren en el 1&#8211;3&#37; de pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los casos de muerte atribuibles a hepatotoxicidad por el tratamiento antituberculoso se han estimado en 4&#44;2 por cada 100&#46;000 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib53"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los f&#225;rmacos m&#225;s frecuentemente asociados con hepatotoxicidad son isoniacida&#44; rifampicina y pirazinamida&#46; La incidencia de alteraciones hep&#225;ticas en pacientes que toman isoniacida y rifampicina es del 1&#44;6 y el 1&#44;1&#37; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib55"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Habitualmente&#44; la hepatotoxicidad inducida por isoniacida ocurre de forma precoz tras iniciar el tratamiento&#44; aunque puede suceder en cualquier momento&#46; La continuaci&#243;n del tratamiento a pesar de la aparici&#243;n de s&#237;ntomas se ha asociado con un curso grave e incluso mortal&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los factores que se asocian con mayor riesgo de enfermedad hep&#225;tica son sexo femenino&#44; edad mayor de 35 a&#241;os&#44; enfermedad hep&#225;tica previa&#44; consumo de alcohol y estado nutricional deficiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib56"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46;</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento de la infecci&#243;n activa</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">S&#237; se confirma una tuberculosis activa antes de empezar el tratamiento con anti-FNT&#44; se recomienda realizar el tratamiento antituberculoso completo antes del inicio del anti-FNT&#44; siempre que esto sea posible&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra opci&#243;n&#44; si esto no es posible&#44; es aplazar el anti-FNT hasta que el paciente demuestre adherencia al tratamiento antituberculoso&#44; mejor&#237;a de su estado y que 2 cultivos de esputo sean negativos&#46; Esto suele ocurrir a las 8 semanas en el 80&#37; de pacientes con tuberculosis pulmonar causada por micobacterias susceptibles al tratamiento convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib57"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si se desarrolla una infecci&#243;n activa durante el tratamiento con anti-FNT&#44; las gu&#237;as de los CDC recomiendan suspender el tratamiento con anti-FNT&#44; sin indicar el tiempo necesario antes de poder reintroducirlo&#44; aunque se suele usar como marcador la negatividad en los cultivos de esputo&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La British Thoracic Society recomienda tratamiento antituberculoso concomitante con el anti-FNT&#44; cuando &#233;ste no pueda suspenderse&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El restablecimiento del tratamiento var&#237;a dependiendo del cumplimiento de la quimioprofilaxis por parte del paciente&#44; negatividad de los cultivos y resistencia al tratamiento antituberculoso&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tuberculosis es la infecci&#243;n oportunista m&#225;s frecuente en pacientes tratados con bloqueantes del FNT-&#225;&#46; El mayor riesgo parece estar asociado con el infliximab y&#44; en menor grado&#44; con el etanercept&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los bloqueantes del FNT-&#225; aumentan el riesgo de reactivaci&#243;n de la infecci&#243;n tuberculosa latente&#44; debido a la interferencia con la formaci&#243;n y estabilidad del granuloma tuberculoso&#44; encargado de mantener controlada la infecci&#243;n e impedir la diseminaci&#243;n&#46; Por este motivo&#44; una elevada proporci&#243;n de los casos de tuberculosis descritos en pacientes tratados con anti-FNT son formas diseminadas o extrapulmonares&#44; con desenlace muchas veces fatal&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los m&#233;todos de cribado y tratamiento adecuado de la infecci&#243;n latente han conseguido disminuir significativamente el riesgo de desarrollar una infecci&#243;n tuberculosa activa&#44; pero no lo eliminan por completo&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que el FNT desempe&#241;a un papel importante en las manifestaciones cl&#237;nicas de la tuberculosis&#44; como la p&#233;rdida de peso&#44; la fiebre y los sudores nocturnos&#44; los pacientes pueden presentarse con manifestaciones at&#237;picas&#44; y se necesita un alto &#237;ndice de sospecha hasta 6 meses despu&#233;s de suspender el tratamiento&#46;</p></li></ul></p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo

ISSN: 02139251
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.piel.2009.07.001

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