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Inicio Piel. Formación continuada en dermatología Esclerodermia (esclerosis sistémica)
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La piel en el contexto de la medicina y sus especialidades
Esclerodermia (esclerosis sistémica)
Scleroderma (systemic sclerosis)
Libe Aspe Unanue
Autor para correspondencia
libe.aspeunanue@osakidetza.net

Autor para correspondencia.
, Maria Rosario González Hermosa, J.. Jesús Gardeazabal García
Servicio de Dermatología, Hospital de Cruces, Barakaldo, Vizcaya, España
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de los pacientes se observan manifestaciones superpuestas con otros procesos autoinmunitarios&#44; lo que da los llamados s&#237;ndromes de solapamiento u <span class="elsevierStyleItalic">overlap</span>&#46; Por &#250;ltimo&#44; son raros&#44; pero existen casos de ES sin cl&#237;nica cut&#225;nea&#44; llamados esclerodermia sin esclerodermia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El t&#233;rmino esclerodermia hace referencia al endurecimiento de la piel y a la ES&#46; Puede confundirse y aparecer en el contexto de otras enfermedades que se caracterizan por fibrosis cut&#225;nea&#44; como la esclerodermia localizada &#40;morfea&#41;&#44; el escleredema o la fascitis eosinof&#237;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; En esta revisi&#243;n siempre utilizaremos el t&#233;rmino que se ocupa como sin&#243;nimo de ES&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hoy por hoy se trata de una enfermedad cr&#243;nica&#44; aunque se ha avanzado mucho en las &#250;ltimas d&#233;cadas&#44; sobre todo en el tratamiento de las complicaciones derivadas de la afectaci&#243;n de &#243;rganos internos&#46;</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Epidemiolog&#237;a</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ES est&#225; incluida dentro de las enfermedades raras&#44; con una prevalencia de entre 7 y 489 casos por mill&#243;n de habitantes y una incidencia de 0&#44;6 a 122 casos por mill&#243;n de personas y por a&#241;o&#46; La edad media de aparici&#243;n es entre los 30 y los 50 a&#241;os &#40;m&#225;s temprana en la EScd que en la EScl&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> y la supervivencia media desde el diagn&#243;stico es de unos 12 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Se ha observado una mayor prevalencia de casos en Australia o EE&#46; UU&#46; respecto a Jap&#243;n o Europa&#44; con diferencias tambi&#233;n en cuanto a latitudes norte-sur&#46; En determinadas &#225;reas se han registrado casos muy por encima de lo esperado&#44; lo que indicar&#237;a una agrupaci&#243;n temporoespacial&#44; aunque no se han llegado a identificar factores determinantes&#46; Los resultados de los estudios epidemiol&#243;gicos son contradictorios dadas las variaciones metodol&#243;gicas en la recogida de casos y las diferencias geogr&#225;ficas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46; La afectaci&#243;n de mujeres respecto a hombres es de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#58;1 y es m&#225;s frecuente en la raza negra&#44; de hecho&#44; las mujeres j&#243;venes de raza negra tienen mayor afectaci&#243;n difusa&#44; mayor incidencia de fen&#243;menos inflamatorios y una menor esperanza de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Es una enfermedad infrecuente en los ni&#241;os y en &#233;stos se encuentran algunas diferencias respecto a los adultos con ES&#44; as&#237;&#44; hay m&#225;s s&#237;ndromes de solapamiento&#44; m&#225;s afectaci&#243;n card&#237;aca &#40;&#233;sta puede ser causante de muerte&#41; y musculoesquel&#233;tica&#59; las afecciones renal y pulmonar son m&#225;s raras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Tambi&#233;n se detectan con mayor frecuencia que en los adultos los autoanticuerpos anti-PM-Scl y anti-U1RNP&#44; por el contrario&#44; son raros los anticuerpos anticentr&#243;meros &#40;ACA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Etiolog&#237;a y patogenia</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ES es una enfermedad extremadamente compleja&#46; Intervienen diferentes tipos celulares en diferentes microambientes y mediante m&#250;ltiples v&#237;as y mediadores&#44; y todos interaccionan entre s&#237;&#46; Por tanto&#44; es tal la diversidad cl&#237;nica presente&#44; que en diferentes pacientes y subtipos de ES predominan unos mecanismos u otros&#46; Aspectos claves de la enfermedad son la inflamaci&#243;n&#44; la vascularizaci&#243;n y la formaci&#243;n de tejido conectivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Factores ambientales</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La asociaci&#243;n entre factores de riesgo ocupacionales&#47;ambientales y la ES ha sido ampliamente estudiada&#46; Las exposiciones son muchas veces de larga duraci&#243;n y la inadecuada clasificaci&#243;n del tipo de exposici&#243;n y otras variables pueden sesgar su estimada asociaci&#243;n con la ES&#46; Los factores ambientales deber&#237;an clasificarse en ocupacionales &#40;s&#237;lice&#44; disolventes org&#225;nicos&#41;&#44; infecciosos &#40;virus&#44; bacterias&#41; y no ocupacionales&#47;no infecciosos &#40;f&#225;rmacos&#44; pesticidas&#44; siliconas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tampoco se excluye la posibilidad de que la enfermedad surja o se desencadene por un agente t&#243;xico&#44; dadas las similitudes entre la esclerodermia y algunas enfermedades producidas por sustancias t&#243;xicas&#44; como el s&#237;ndrome del aceite de colza<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> o el s&#237;ndrome mialgia eosinofilia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Factores gen&#233;ticos</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La agrupaci&#243;n familiar de la enfermedad&#44; la alta frecuencia de otras afecciones autoinmunitarias en familiares de pacientes afectados de ES y las diferencias fenot&#237;picas entre razas y grupos &#233;tnicos indican que existen factores gen&#233;ticos implicados en la inducci&#243;n de la esclerodermia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay ciertas asociaciones inmunogen&#233;ticas con determinado complejo mayor de histocompatibilidad o HLA &#40;DRB1&#42;1104&#44; DQB1&#42;0301 o DQB1&#42;0501&#44; entre otros&#41; que pueden predecir el fenotipo cl&#237;nico final en pacientes con estadios tempranos de s&#237;ndromes de solapamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha observado una correlaci&#243;n entre diferentes haplotipos del HLA clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y determinados subtipos de autoanticuerpos &#40;por ejemplo&#44; ACA y HLA-DQB1&#42;0501&#44; antitopoisomerasa y DPB1&#42;1301 o DQB1&#42;0301&#44; anti-PM-Scl y DRB1&#42;0301&#41;&#46; Del mismo modo&#44; se han descrito varios alelos &#40;HLA-DRB1&#42;1501&#44; DRB1&#42;0701&#44; DQA1&#42;0102&#44; DQB1&#42;0602&#41; que podr&#237;an tener un efecto protector frente a la ES&#44; dado que se han visto disminuidos en pacientes con ES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; El mismo polimorfismo en el gen <span class="elsevierStyleItalic">PTPN22</span> que se ha asociado a la artritis reumatoide&#44; al lupus eritematoso sist&#233;mico &#40;LES&#41; y a otras enfermedades autoinmunitarias tambi&#233;n se asocia a la ES&#44; especialmente en pacientes con anticuerpos ACA y antitopoisomerasa-<span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Se ha indicado que alteraciones de los genes del col&#225;geno d&#233;rmico lo hacen especialmente susceptible a la uni&#243;n con anticuerpos antitopoisomerasa-<span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46; Una reciente publicaci&#243;n indica que el HLA DRB1&#42;0802 y el DQA1&#42;0501 pueden ser predictores de mortalidad en la ES asociados a datos cl&#237;nicos&#44; anal&#237;ticos y radiol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Autoinmunidad</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El est&#237;mulo inicial para la producci&#243;n de los autoanticuerpos es desconocido&#46; La mayor&#237;a de los pacientes con ES tiene anticuerpos antinucleares &#40;ANA&#41; positivos&#44; que participan en numerosas reacciones caracter&#237;sticas&#46; Cada paciente con ES produce normalmente un solo tipo de autoanticuerpo&#44; lo que sirve de biomarcador para diferentes patrones de afectaci&#243;n cut&#225;nea y visceral&#44; al igual que para estimar un pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>&#41;&#46; Tambi&#233;n se han observado diferentes autoanticuerpos en diferentes grupos &#233;tnicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46; Aunque est&#225; bien establecida su utilidad diagn&#243;stica y pron&#243;stica&#44; no est&#225; aclarada su participaci&#243;n en la patogenia de la enfermedad&#44; por lo que este punto es objeto de numerosos estudios&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">ANA&#58; presentes en el suero del 75 al 90&#37; de los pacientes con ES&#44; no es espec&#237;fico de ning&#250;n subtipo ni confiere matiz pron&#243;stico alguno&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">ACA&#58; descritos en 1980&#44; presentes de forma global en el 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#37; de los pacientes con ES&#44; con variaciones raciales&#46; Es raro encontrarlos en gente sana o en otras conectivopat&#237;as&#46; Si se detectan en el estudio de un paciente con fen&#243;meno de Raynaud&#44; pueden predecir un futuro desarrollo de ES&#46; Tambi&#233;n se los ha asociado fuertemente al s&#237;ndrome de calcinosis&#44; Raynaud&#44; esofagitis&#44; esclerodactilia y telangiectasias &#40;CREST&#41;&#44; a la EScl&#44; a la calcinosis y a la p&#233;rdida digital isqu&#233;mica&#46; Los pacientes con ACA tienen menor frecuencia de afectaci&#243;n pulmonar intersticial&#44; pero mayor frecuencia de afectaci&#243;n de hipertensi&#243;n arterial pulmonar &#40;HAP&#41;&#46; Confieren mejor pron&#243;stico que otros autoanticuerpos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antitopoisomerasa-<span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> &#40;originariamente llamada Scl-70&#41;&#58; presentes en el 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#37; de los pacientes con ES&#44; no se hallan en personas sanas&#44; con otras conectivopat&#237;as o con fen&#243;meno de Raynaud primario&#46; Al igual que con los ACA&#44; la aparici&#243;n de estos autoanticuerpos en el estudio de un paciente con fen&#243;meno de Raynaud puede predecir el futuro desarrollo de la ES&#46; Est&#225;n presentes en el 40&#37; de los enfermos con EScd y en menos del 10&#37; con EScl&#46; El 45&#37; de los pacientes con ES y fibrosis pulmonar presentan positividad para estos autoanticuerpos&#46; Confiere mayor riesgo de mortalidad y mayores tasas de fallo card&#237;aco derecho por fibrosis pulmonar&#46; No est&#225; justificado monitorizarlo en el seguimiento del paciente&#46; Los ACA y la antitopoisomerasa-<span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> son mutuamente excluyentes&#44; s&#243;lo se detectan simult&#225;neamente en el 0&#44;5&#37; de los pacientes con ES<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Anticuerpos antinucleolares&#58; es un grupo heterog&#233;neo de autoanticuerpos mutuamente excluyentes&#46; Est&#225;n presentes en el 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40&#37; de los pacientes con ES&#46; No se observan en sujetos sanos&#44; pero son menos espec&#237;ficos para ES porque se han detectado tambi&#233;n en pacientes con LES o s&#237;ndrome de Sj&#246;gren&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Anti-PM-Scl</span>&#58; su presencia es variable dependiendo de los grupos estudiados&#46; Aparecen en el 50&#37; de los pacientes con solapamiento polimiositis&#47;ES y s&#243;lo en el 2&#37; de enfermos con ES&#44; normalmente la EScl&#46; Confieren un curso m&#225;s cr&#243;nico y benigno&#44; con respuesta a dosis bajas&#47;medias de corticoides&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Anti-Th&#47;To</span>&#58; presentes en el 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#37; de los pacientes con ES&#44; m&#225;s frecuentes en Jap&#243;n y no detectados en personas sanas&#46; Tambi&#233;n aparecen en enfermos con LES&#44; polimiositis &#40;PM&#41; y fen&#243;meno de Raynaud primario&#46; Suelen asociarse a la EScl&#44; aumentan el riesgo de afectaci&#243;n pulmonar y confieren peor pron&#243;stico&#46; Son mutuamente excluyentes con los ACA&#46; Anti-ARN-polimerasa I&#44; II y III&#58; detectados en el 20&#37; de los pacientes con ES&#46; Los tipos <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> son m&#225;s espec&#237;ficos para ES que el tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#44; y aparecen pr&#225;cticamente siempre juntos&#46; Est&#225;n asociados a la afectaci&#243;n cut&#225;nea difusa&#46; Se demuestran en el 40&#37; de los pacientes con EScd&#46; Predice mayor riesgo de mortalidad por cor pulmonale y afectaci&#243;n renal&#46; Anti-U3-RNP&#58; presentes en el 4&#37; de los pacientes con ES&#44; mutuamente excluyente con ACA&#44; anti-Scl-70 y anti-ARN-polimerasa&#46; Est&#225;n asociados a EScd&#44; miositis&#44; hipertensi&#243;n pulmonar &#40;HTP&#41;&#44; enfermedad renal&#46; Anti-U11&#47;12-RNP&#58; aparecen en el 3&#37; de los enfermos con ES&#44; asociados a un mayor riesgo de fibrosis pulmonar&#44; lo que empeora el pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se han descrito los anticuerpos anti-PDGF&#44; que parecen tener un efecto estimulador&#44; ya que con su uni&#243;n al receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas &#40;PDGF&#41; desencadenan una cascada de se&#241;ales&#59; esto est&#225; a&#250;n en estudio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los anticuerpos anti-&#946;2-glucoprote&#237;na <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; especialmente el tipo IgA&#44; se han asociado a un riesgo incrementado de p&#233;rdida digital isqu&#233;mica y a evidencia ecocardiogr&#225;fica de HAP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Anticuerpos anti-IFI16&#58; hay expresi&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">IFI16</span> en las c&#233;lulas endoteliales y en el epitelio escamoso estratificado&#44; lo que coincide con algunas de las dianas de la ES&#46; Estos autoanticuerpos tambi&#233;n parecen afectar al fenotipo de la ES ya que&#44; aunque s&#243;lo se han hallado en el 21&#37; de los pacientes con ES &#40;aparecen en mayor porcentaje en el s&#237;ndrome de Sj&#246;gren o el LES&#41;&#44; se asocian predominantemente con la EScl<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Vasculopat&#237;a</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las alteraciones vasculares son la base de las principales complicaciones sist&#233;micas de la ES&#44; incluyendo la HAP&#44; la crisis renal de la esclerodermia &#40;CRE&#41; hipertensiva y la vasculopat&#237;a digital&#46; El da&#241;o vascular se produce tempranamente en la ES&#44; aunque su desencadenante es desconocido&#46; Se desarrolla una alteraci&#243;n en la microcirculaci&#243;n &#40;especialmente arteriolar&#41; evidenciada por el da&#241;o estructural de los capilares del pliegue ungueal y por las respuestas vasoesp&#225;sticas que se producen en el fen&#243;meno de Raynaud<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se abren grandes espacios entre las c&#233;lulas endoteliales&#44; hay p&#233;rdida de la integridad de la capa endotelial y se produce vacuolizaci&#243;n del citoplasma y apoptosis de las c&#233;lulas endoteliales&#46; Adem&#225;s de esto&#44; aparece un infiltrado monocelular perivascular&#44; se engruesa progresivamente la pared del vaso y aparecen lesiones obliterativas que llevan a la desaparici&#243;n de los capilares&#46; La escasez de peque&#241;os vasos sangu&#237;neos es caracter&#237;stica de los estadios tard&#237;os de la ES&#46; A pesar de la p&#233;rdida progresiva de vasos sangu&#237;neos y de los elevados niveles plasm&#225;ticos de factor de crecimiento del endotelio vascular&#44; hay un defecto en la vasculog&#233;nesis&#44; de mecanismo a&#250;n desconocido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Existe tambi&#233;n un d&#233;ficit de los precursores de las c&#233;lulas endoteliales circulantes&#44; que adem&#225;s tienen dificultad para proliferar y madurar&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30&#37; de los pacientes con ES tienen anticuerpos <span class="elsevierStyleItalic">antic&#233;lulas endoteliales</span> circulantes&#44; que inducen la sobreexpresi&#243;n de mol&#233;culas de adhesi&#243;n en las c&#233;lulas endoteliales y la apoptosis de &#233;stas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha observado el dep&#243;sito del complejo de ataque a la membrana &#40;C5b-C9&#41; en la microvasculatura de la piel da&#241;ada por ES&#44; tanto en fases tempranas como tard&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las <span class="elsevierStyleItalic">endotelinas</span> son potentes vasoconstrictores y tienen efecto fibrog&#233;nico&#44; y desempe&#241;an un papel importante en la ES&#46; La secreci&#243;n basal de endotelina-1 &#40;ET-1&#41; por parte de la c&#233;lula endotelial supone un importante nexo precoz entre el da&#241;o de la c&#233;lula endotelial y la activaci&#243;n de fibroblastos&#59; esto ser&#225; especialmente relevante en la afectaci&#243;n pulmonar y digital para el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib31"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En respuesta a la inflamaci&#243;n y al da&#241;o vascular&#44; habr&#225; sobreexpresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#44;</span> como ICAM-1&#44; VCAM-1 y ELAM-1&#44; tanto en circulaci&#243;n como en la superficie de las c&#233;lulas endoteliales&#46; Se unen a c&#233;lulas de la serie blanca y a las plaquetas&#44; con lo que se produce migraci&#243;n de estas c&#233;lulas a trav&#233;s del endotelio hacia la matriz extracelular &#40;MEC&#41;&#44; lo que a su vez produce el citado infiltrado perivascular&#46; La expresi&#243;n de E-selectina en c&#233;lulas endoteliales se correlaciona con el grado de infiltrado de c&#233;lulas mononucleares en fases tempranas de la lesi&#243;n de la ES&#44; y tanto la E-selectina como el VCAM-1 podr&#237;an ser marcadores de progresi&#243;n o regresi&#243;n cl&#237;nica de la ES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas mononucleadas que han migrado a la MEC expresan en su superficie marcadores de actividad&#44; entre otros integrinas de clase &#946; 1 y 2&#44; que facilitan su uni&#243;n a otras c&#233;lulas como los fibroblastos y a componentes tisulares como el col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>&#44; la fibronectina y la laminina&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fibrosis</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El dep&#243;sito de MEC en exceso es causante en gran medida de la morbimortalidad de la ES&#46; Los fibroblastos y los miofibroblastos activados depositan tejido conjuntivo fibroso&#44; de modo que la fibrosis reemplaza gradualmente a la fase inflamatoria&#44; modifica la arquitectura del tejido da&#241;ado y produce la mayor&#237;a de los s&#237;ntomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; En la piel&#44; la fibrosis comienza en la dermis profunda y en la parte superficial del tejido celular subcut&#225;neo &#40;TCS&#41;&#44; y aumenta a medida que desaparece la microvasculatura y se destruyen los anejos&#46; Desde los estadios tempranos de la enfermedad parecen establecerse peque&#241;as subpoblaciones aut&#243;nomas de fibroblastos que producen un exceso de MEC&#46; Se ha observado que estas subpoblaciones se suelen hallar cerca de c&#233;lulas inflamatorias mononucleares o adyacentes a vasos sangu&#237;neos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib33"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Son iniciadores de este proceso numerosas citoquinas y factores de crecimiento de m&#250;ltiples v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib34"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los <span class="elsevierStyleItalic">pericitos</span> y las <span class="elsevierStyleItalic">c&#233;lulas musculares lisas</span> son c&#233;lulas presentes en los peque&#241;os vasos&#46; Los pericitos tienen la capacidad de transformarse en c&#233;lulas musculares lisas de la pared vascular&#44; fibroblastos y miofibroblastos&#44; y participar en la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas endoteliales&#46; El aumento del grosor de la pared vascular&#44; producido por la proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas musculares lisas vasculares&#44; indica que las c&#233;lulas est&#225;n respondiendo al da&#241;o inducido por la ES&#46; Los pericitos de las lesiones sobreexpresan numerosos receptores de citoquinas&#44; incluyendo el receptor del PDGF&#46; Las c&#233;lulas endoteliales son las &#250;nicas c&#233;lulas mesenquimales que entran en apoptosis en la ES temprana&#44; mientras que las c&#233;lulas musculares lisas vasculares y los pericitos proliferan profusamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los <span class="elsevierStyleItalic">fibroblastos</span> son los encargados de la producci&#243;n&#44; el dep&#243;sito y el remodelamiento de las fibras col&#225;genas y de otros componentes de la MEC&#46; Los fibroblastos en la ES se pueden convertir en miofibroblastos&#44; y sobreexpresan diversas citoquinas &#40;factor de crecimiento transformante &#946; &#91;TGF-&#946;&#93;&#41; y receptores del TGF-&#946;&#46; Contienen tambi&#233;n en la ES un exceso de especies reactivas de ox&#237;geno &#40;ROS&#41;&#46; Estos fibroblastos tienen un defecto inherente en las microfibrillas que contienen fibrilina-1 y presentan sobreexpresi&#243;n aut&#243;noma y mantenida del gen del col&#225;geno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib36"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">TGF-&#946;&#46; La isoforma 1 desempe&#241;a un importante papel en la fibrosis&#44; ya que es un mit&#243;geno indirecto de los fibroblastos&#44; mientras que las isoformas 2 y 3 parecen tener efectos antifibr&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib38"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Tambi&#233;n es el m&#225;s potente inductor de miofibroblastos y modula la expresi&#243;n de varios receptores de citoquinas&#44; incluyendo el propio TGF-&#946; y el PDGF&#46; Es causante de la elevada expresi&#243;n del factor de crecimiento de tejido conectivo &#40;CTGF&#41;&#44; con actividad biol&#243;gica similar al TGF-&#946;&#46; Una expresi&#243;n aumentada de TGF-&#946;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib39"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> y CTGF se ha detectado en lesiones iniciales de esclerodermia&#44; pero despu&#233;s disminuyen los niveles del TGF-&#946; y se mantienen elevados los del CTGF&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inicialmente&#44; el TGF-&#946; se produce en c&#233;lulas mononucleares del infiltrado inflamatorio&#44; pero posteriormente lo producen los fibroblastos mediante regulaci&#243;n autocrina&#44; en respuesta al TGF-&#946; mediante la expresi&#243;n de m&#225;s receptores para el PDGF-&#945; y el TGF-&#946;1 en su superficie<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib34"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Un circuito autocrino del TGF-&#946; podr&#237;a explicar la activaci&#243;n persistente de la expresi&#243;n de genes de col&#225;geno en fibroblastos&#44; y ser&#237;a causante de la naturaleza progresiva de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib40"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la patogenia de la fibrosis sigue sin ser bien comprendida&#44; hoy por hoy es evidente que la citoquina multifuncional TGF-&#946; es esencial en el proceso&#46; Existe una v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n intracelular activada por el TGF-&#946;&#59; la transducci&#243;n de se&#241;ales comprende un sistema de receptores en la superficie celular y una familia de segundos mensajeros&#47;factores de transcripci&#243;n llamados <span class="elsevierStyleItalic">Smads</span>&#46; Son prote&#237;nas evolutivamente conservadas&#46; Los <span class="elsevierStyleItalic">Smads</span> son indispensables para la mayor&#237;a de las acciones profibr&#243;ticas del TGF-&#946;&#46; Alteraciones en la actividad de los <span class="elsevierStyleItalic">Smads</span> conllevar&#237;an respuestas alteradas de la v&#237;a TGF-&#946; con consecuencias catastr&#243;ficas para el hu&#233;sped<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib41"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span></a>&#46; Los niveles de <span class="elsevierStyleItalic">Smad</span> 3 &#40;activadores&#41; est&#225;n elevados en fibroblastos de la ES&#44; no as&#237; los de <span class="elsevierStyleItalic">Smad</span> 4 o 7 &#40;inhibidores&#41;&#46; Se desconoce el mecanismo por el que la v&#237;a del <span class="elsevierStyleItalic">Smad</span> de los fibroblastos est&#225; activada en la esclerodermia&#46; La citada estimulaci&#243;n autocrina por parte del TGF-&#946; end&#243;geno podr&#237;a ser una explicaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib43"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El PDGF est&#225; ligado a la cicatrizaci&#243;n de las heridas y a la fibrosis&#46; Hay presencia de anticuerpos estimuladores contra el receptor del PDGF en el suero de pacientes con ES&#46; El PDGF se deposita en vasos sangu&#237;neos de la dermis profunda en lesiones precoces de ES y estimula la transformaci&#243;n de pericitos en fibroblastos&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">ET-1&#46; Act&#250;a conjuntamente con el TGF-&#946; en la conversi&#243;n de fibroblastos en miofibroblastos&#46; Los efectos beneficiosos de los inhibidores de los receptores de la ET-1 sobre la HAP nos llevan a deducir su importancia en la patogenia de la ES&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">interleucina-4</span> tiene efecto profibr&#243;tico en fibroblastos de la dermis de ES&#46; Se han implicado numerosas citoquinas en la angiog&#233;nesis&#44; la angiostasis&#44; la fibrosis y la inflamaci&#243;n localizada de la esclerodermia&#44; aunque a&#250;n sin resultados concluyentes sobre las v&#237;as en las que participan&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las <span class="elsevierStyleItalic">mol&#233;culas de col&#225;geno</span> de las lesiones de ES muestran enlaces cruzados habituales en las mol&#233;culas del hueso&#44; pero no presentes normalmente en la piel&#46; Las <span class="elsevierStyleItalic">fibrilinas 1</span> son fibrillas producidas por fibroblastos de la ES&#44; m&#225;s inestables que las de personas sanas&#46; La interacci&#243;n entre TGF-&#946; y fibrilina es necesaria para la activaci&#243;n de los fibroblastos en la esclerodermia&#46; Las integrinas &#945; y &#946; subregulan la s&#237;ntesis de col&#225;geno por parte de los fibroblastos&#44; mecanismo que falla en la ES&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">ROS&#46;</span> Se han implicado niveles altos de ROS y de estr&#233;s oxidativo en la esclerodermia&#46; En la mayor&#237;a de las enfermedades inflamatorias&#44; los altos niveles de ROS son consecuencia directa de la activaci&#243;n de c&#233;lulas sangu&#237;neas mononucleares&#46; En la ES parecen ser independientes del estado inflamatorio e inducen da&#241;o en el ADN&#46; Adem&#225;s&#44; los radicales libres tienen efectos profibrog&#233;nicos en los fibroblastos&#46; El PDGF estimula la producci&#243;n de ROS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Hipoxia</span>&#46; La hipoxia&#44; frecuente en la piel de pacientes con esclerodermia&#44; produce una activaci&#243;n de los fibroblastos&#44; y una s&#237;ntesis excesiva de ciertas citocinas estimuladoras&#44; como el PDGF&#44; el TGF-B1 y la endotelina&#46; La transcripci&#243;n de col&#225;geno se ve aumentada cuando los fibroblastos se exponen a tensiones de ox&#237;geno bajas&#44; y esto puede deberse al TGF-&#946;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib44"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Manifestaciones cl&#237;nicas</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el diagn&#243;stico se establece sobre la base de hallazgos cl&#237;nicos y serol&#243;gicos&#44; existen unos criterios diagn&#243;sticos propuestos en 1980 por la American College of Rheumatology que a&#250;n siguen vigentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib45"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl2">tabla 2</a>&#41;&#46; En estadios iniciales de la enfermedad&#44; estos criterios no son &#250;tiles&#44; ya que puede no haber afectaci&#243;n cut&#225;nea&#44; por lo que se han postulado los siguientes hallazgos para facilitar el diagn&#243;stico de una ES precoz o preesclerodermia&#58; 1&#41; fen&#243;meno de Raynaud con amplias anomal&#237;as en la capilaroscopia del pliegue ungueal&#59; 2&#41; fen&#243;meno de Raynaud con autoanticuerpos &#40;ACA&#44; antitopoisomerasa-<span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; anti-PM-Scl o anti-ARN-polimerasa <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> o <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib46"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl4">tabla 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl2"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones var&#237;an tanto en extensi&#243;n como en gravedad&#44; aunque hay ciertas caracter&#237;sticas que se hallan de forma casi constante en estos enfermos&#44; como el fen&#243;meno de Raynaud y la esclerosis de la piel&#46; Como hemos destacado en la introducci&#243;n&#44; la extensi&#243;n de la afectaci&#243;n cut&#225;nea ser&#225; la que marcar&#225; la diferencia entre un subtipo u otro &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl3">tabla 3</a>&#41;&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">EScd</span> se caracteriza por la afectaci&#243;n cut&#225;nea del tronco y la parte proximal de las extremidades&#44; con un fen&#243;meno de Raynaud de pocos meses de duraci&#243;n&#44; incluso posterior a la aparici&#243;n de la cl&#237;nica cut&#225;nea&#46; En la EScl habr&#225; afectaci&#243;n de la cara y de las zonas acras&#44; con un fen&#243;meno de Raynaud que precede en a&#241;os a la aparici&#243;n de la cl&#237;nica cut&#225;nea&#46; La EScl incluye el <span class="elsevierStyleItalic">s&#237;ndrome de CREST</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig1">figs&#46; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl3"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig2"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig3"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig4"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">ES sin esclerodermia</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl4">tabla 4</a>&#41; es una rara variante de la enfermedad que se caracteriza por los t&#237;picos hallazgos vasculares y fibrosis visceral&#44; pero sin esclerosis cut&#225;nea&#46; El pron&#243;stico se asemeja al de la EScl&#46; Los anticuerpos m&#225;s frecuentemente hallados han sido los ACA&#46; Deber&#225; cumplir los 4 siguientes criterios&#58; 1&#41; fen&#243;meno de Raynaud o equivalente vascular perif&#233;rico &#40;&#250;lceras digitales&#44; capilares anormales en pliegue ungueal&#41;&#59; 2&#41; ANA positivos&#59; 3&#41; cualquiera de los siguientes&#58; hipomotilidad esof&#225;gica distal&#44; hipomotilidad de intestino delgado&#44; fibrosis pulmonar intestinal&#44; HTP &#40;sin fibrosis&#41;&#44; afectaci&#243;n card&#237;aca t&#237;pica de esclerodermia&#44; CRE&#44; y 4&#41; ninguna otra conectivopat&#237;a definida u otra enfermedad que explique los puntos 1&#44; 2 y 3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib47"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl4"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">esclerodermia inducida por agentes ambientales</span> se caracteriza por la distribuci&#243;n difusa de la esclerosis cut&#225;nea combinada con la historia previa de exposici&#243;n a un agente que haya podido precipitar la aparici&#243;n de esclerodermia&#46; Entre estos agentes se encuentran las resinas epoxi&#44; tolueno&#44; benceno&#44; el cloruro de vinilo&#44; los pesticidas y diferentes solventes org&#225;nicos utilizados en las pinturas&#46; Tambi&#233;n pueden producir este tipo de cuadros f&#225;rmacos como la bleomicina&#44; la pentazocina&#44; el docetaxel o la metafenilendiamina&#46; Del mismo modo&#44; la ES se presenta en trabajadores de minas de oro y carb&#243;n&#46; En los pacientes con silicosis&#44; la probabilidad de desarrollar ES es casi 200 veces mayor que en una persona normal&#44; es el llamado s&#237;ndrome de Erasmus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib48"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Parece que la exposici&#243;n a la s&#237;lice produce la enfermedad en personas predispuestas y por mecanismos diferentes al desarrollo de silicosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib49"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los <span class="elsevierStyleItalic">s&#237;ndromes de solapamiento</span> se tratan de afecciones en pacientes con datos de ES cut&#225;nea&#44; que presentan tambi&#233;n manifestaciones cl&#237;nicas de otras enfermedades autoinmunitarias&#44; como el lupus eritematoso&#44; la dermatomiositis o la artritis reumatoide&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ES puede derivar en la afecci&#243;n y el fallo grave de pr&#225;cticamente cualquier &#243;rgano interno&#44; y ser&#225; el que marque el pron&#243;stico de la enfermedad&#46; Los ri&#241;ones&#44; el es&#243;fago&#44; el coraz&#243;n y los pulmones son los m&#225;s frecuentemente implicados&#46; La disminuci&#243;n de la motilidad esof&#225;gica es la afectaci&#243;n visceral m&#225;s frecuente&#44; y la pulmonar ser&#225; la principal causa de muerte&#46;</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">S&#237;ntomas generales</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fatiga&#44; el malestar&#44; las artralgias y las mialgias son frecuentes en la ES&#44; aunque con una prevalencia mal definida&#46; El dolor que refieren los pacientes suele estar motivado por el engrosamiento de la piel&#44; el dolor articular&#44; el fen&#243;meno de Raynaud y las &#250;lceras digitales&#46; Tambi&#233;n aparecen s&#237;ntomas como p&#233;rdida de fuerza&#44; depresi&#243;n o dificultad para conciliar el sue&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib50"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Manifestaciones cut&#225;neas</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La afectaci&#243;n cut&#225;nea es el hallazgo cardinal de la ES&#44; y frecuentemente se inicia en los dedos y las manos&#46; Se produce en 3 fases&#58; edematosa&#44; indurativa y atr&#243;fica&#46; Comienza con hinchaz&#243;n y tirantez en los dedos&#44; m&#225;s marcados por las ma&#241;anas&#44; que normalmente no producen dolor&#46; Tras un tiempo variable &#40;m&#225;s prolongado en el caso de la EScl&#41;&#44; la piel poco a poco se engruesa y endurece&#46; Se torna brillante&#44; tirante y fuertemente adherida a los tejidos subcut&#225;neos&#46; La dermis se engruesa&#44; pero la epidermis se adelgaza&#44; con p&#233;rdida de pliegues y anejos y con la consiguiente p&#233;rdida de cabello y disminuci&#243;n de la sudaci&#243;n&#46; Habr&#225; cambios de coloraci&#243;n con hiperpigmentaci&#243;n&#47;hipopigmentaci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig5">fig&#46; 5</a>&#41;&#44; aparici&#243;n de telangiectasias &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig4">fig&#46; 4</a>&#41;&#44; presencia de una nariz afilada&#44; microstom&#237;a y aspecto de m&#225;scara por p&#233;rdida de expresi&#243;n de la cara&#46; Finalmente&#44; el engrosamiento de la dermis decrece y llega a quedar una piel atr&#243;fica&#46; El sistema de graduaci&#243;n m&#225;s utilizado es la escala de Rodnan modificada&#44; que eval&#250;a la esclerosis cut&#225;nea en 17 puntos diferentes&#44; con baremaciones que van de 0 &#40;normal&#41;&#44; 1 &#40;engrosamiento leve&#41;&#44; 2 &#40;engrosamiento moderado&#41; a 3 &#40;engrosamiento grave con incapacidad de pellizcar la piel de un pliegue&#41;&#59; esta escala puede ser una herramienta &#250;til y reproducible para el seguimiento de la historia natural de la enfermedad y la respuesta al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib51"><span class="elsevierStyleSup">51<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>53</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig5"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">&#218;lceras digitales</span>&#46; Aparece en aproximadamente el 50&#37; de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib54"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Su etiolog&#237;a es multifactorial&#44; normalmente se producen por isquemia&#46; Son m&#225;s frecuentes en pacientes con ES y fen&#243;meno de Raynaud que en aqu&#233;llos con fen&#243;meno de Raynaud primario&#46; Son m&#225;s frecuentes en pacientes con EScd con afectaci&#243;n cut&#225;nea extensa&#44; y producen dolor&#44; sobreinfecci&#243;n&#44; limitaci&#243;n funcional&#44; resorci&#243;n digital y osteomielitis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig6">fig&#46; 6</a>&#41;&#46; Existe m&#225;s riesgo de que se desarrollen &#250;lceras en pacientes con anticuerpo antifosfol&#237;pido positivo y presencia de &#225;reas avasculares en la capilaroscopia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib55"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig6"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Calcinosis cut&#225;nea</span>&#46; Se producen dep&#243;sitos en la piel o el tejido subcut&#225;neo y var&#237;an de tama&#241;o&#46; El dep&#243;sito se produce sobre todo en las almohadillas digitales y los tejidos periarticulares&#44; al igual que en las zonas con traumatismos por presi&#243;n &#40;olecranon&#44; r&#243;tula&#44; etc&#46;&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Pueden complicarse con ulceraciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Fen&#243;meno de Raynaud</span>&#46; Se define como el vasoespasmo parox&#237;stico en respuesta a un est&#237;mulo emocional o por fr&#237;o&#46; Ocurre en el 95&#37; de los pacientes con ES&#46; Es un efecto trif&#225;sico que afecta a manos y pies&#44; caracterizado por palidez brusca seguida de cianosis y&#44; a veces&#44; de eritema doloroso secundario a reperfusi&#243;n vascular &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Se debe a 3 mecanismos patog&#233;nicos&#58; vasoconstricci&#243;n&#44; isquemia y reperfusi&#243;n&#46; Son frecuentes peque&#241;as &#225;reas de necrosis isqu&#233;mica en los pulpejos&#44; que habitualmente conducen a ulceraciones&#46; En la EScd s&#243;lo precede en meses al resto de s&#237;ntomas&#59; sin embargo&#44; en la EScl lo hace durante a&#241;os&#46; Los pacientes con fen&#243;meno de Raynaud aislado pero que tambi&#233;n tengan autoanticuerpos de ES &#40;ACA&#44; antitopoisomerasa-<span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; o anti-ARN-polimerasa <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> o <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#41; deben considerarse como preesclerodermia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib56"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Manifestaciones musculoesquel&#233;ticas</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los s&#237;ntomas m&#225;s frecuentes son debilidad muscular&#44; artralgias y artritis&#46; El dolor articular&#44; la inmovilidad y las contracturas se deben a la fibrosis que est&#225; alrededor de los tendones y otras estructuras periarticulares&#46; Hay autores que defienden que la palpaci&#243;n de una fricci&#243;n en un tend&#243;n de un paciente asintom&#225;tico puede ser predictiva de una afectaci&#243;n sist&#233;mica grave&#46; Pueden aparecer miopat&#237;a &#40;debilidad proximal leve&#44; normalmente no progresiva&#41; y miositis &#40;solapamiento con polimiositis&#44; pero es poco frecuente&#41;&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Manifestaciones gastrointestinales</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es la regi&#243;n m&#225;s frecuentemente afectada tras la piel &#40;entre el 75 y el 90&#37; de los pacientes con ES&#41;&#46; La alteraci&#243;n se centra en la fibrosis de la musculatura lisa intestinal&#46; Se puede ver afectada cualquier parte del tracto gastrointestinal&#44; desde la boca hasta el ano&#44; aunque el es&#243;fago es el m&#225;s implicado &#40;el 80&#37; de los enfermos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib57"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#41;&#46; Dada la atrofia de la musculatura lisa&#44; habr&#225; p&#233;rdida del peristaltismo esof&#225;gico&#44; defecto del esf&#237;nter esof&#225;gico inferior e hipomotilidad g&#225;strica&#44; con los consiguientes problemas de reflujo gastroesof&#225;gico&#44; esofagitis o es&#243;fago de Barret&#46; Tambi&#233;n hay riesgo de aspiraci&#243;n pulmonar con la consiguiente producci&#243;n&#47;empeoramiento de la fibrosis pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib58"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; El colon y el intestino delgado se ven afectados con menos frecuencia&#44; y esto ocasiona alteraciones de tipo malabsorci&#243;n por sobrecrecimiento bacteriano&#44; &#237;leo intestinal con cuadros seudoobstructivos&#44; estre&#241;imiento&#44; etc&#46; Por &#250;ltimo&#44; tambi&#233;n puede haber disfunci&#243;n anorrectal con incontinencia fecal y prolapso rectal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib57"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Manifestaciones pulmonares</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Afectaci&#243;n pulmonar</span>&#46; Aparece en m&#225;s del 70&#37; de los pacientes y en los &#250;ltimos 15 a&#241;os se ha convertido en la principal causa de muerte&#46; La fibrosis pulmonar puede ser causa de una afecci&#243;n restrictiva progresiva grave&#44; especialmente en aquellos enfermos con antitopoisomerasa-<span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#46; La HAP se observa en el 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&#37; de los pacientes&#46; Hay 3 patrones de afectaci&#243;n&#58; personas con HAP aislada grave sin fibrosis pulmonar&#44; que ocurre sobre todo en pacientes con EScl tras 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30 a&#241;os&#44; en segundo lugar&#44; HAP como complicaci&#243;n de fibrosis pulmonar intersticial&#44; que se ve en enfermos con EScd&#44; y en tercer lugar existe una afecci&#243;n mixta vascular y fibr&#243;tica&#44; cuyo resultado es un proceso pulmonar indolente&#46; Los s&#237;ntomas observados son una disnea progresiva y&#44; en estadios tard&#237;os&#44; s&#237;ncopes&#46; Puede haber derrame pleural o neumot&#243;rax espont&#225;neo asociado a fibrosis grave o producirse una neumon&#237;a aspirativa como consecuencia del reflujo gastroesof&#225;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib59"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; Es importante se&#241;alar que hay un aumento de c&#225;ncer de pulm&#243;n en estos pacientes con ES&#44; tanto fumadores como no fumadores&#46; Por tanto&#44; frente a una persona con fibrosis pulmonar grave de larga evoluci&#243;n que comienza con sintomatolog&#237;a nueva y grave&#44; habr&#225; que sospechar una neoplasia&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Manifestaciones renales</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La afectaci&#243;n renal puede manifestarse como una CRE hipertensiva&#46; Se trata de la complicaci&#243;n m&#225;s grave de la ES y la causa m&#225;s frecuente de muerte hasta la introducci&#243;n de los f&#225;rmacos inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina &#40;IECA&#41;&#46; La crisis renal se produce en aproximadamente el 18&#37; de los pacientes con EScd&#44; y se presenta a modo de HTA acelerada y fracaso renal olig&#250;rico&#46; Pueden aparecer s&#237;ntomas como cefalea&#44; visi&#243;n borrosa&#44; disnea&#44; microhematuria&#44; aumento de creatinina&#44; oliguria&#44; anuria y anemia hemol&#237;tica microangiop&#225;tica con trombocitopenia&#46; Adem&#225;s de las crisis renales&#44; aparecen alteraciones como HTA o elevaci&#243;n de creatinina hasta en el 50&#37; de los enfermos&#46; Estudios realizados en autopsias han demostrado que entre el 60 y el 80&#37; de los pacientes con EScd ten&#237;a alteraciones renales&#46; Aparecen durante los 4 primeros a&#241;os de enfermedad&#44; son casi exclusivos de pacientes con EScd y se han relacionado&#44; entre otros&#44; con el tratamiento corticoideo previo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib60"><span class="elsevierStyleSup">60&#44;61</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Manifestaciones card&#237;acas</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con afectaci&#243;n card&#237;aca sintom&#225;tica tienen peor pron&#243;stico&#46; Lo m&#225;s frecuente es que se trate de afectaci&#243;n card&#237;aca secundaria a la hipertensi&#243;n pulmonar&#44; pero tambi&#233;n se puede producir de forma primaria&#46; Estas manifestaciones incluyen derrame peric&#225;rdico&#44; fibrosis mioc&#225;rdica y arritmias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib62"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Otras manifestaciones</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Genitourinarias</span>&#46; En el caso de los hombres&#44; de un 12 a un 60&#37; presentan disfunci&#243;n er&#233;ctil&#46; Las mujeres tienen disminuci&#243;n de la lubricaci&#243;n vaginal o estrechez del introito vaginal&#46; Adem&#225;s&#44; el 50&#37; de las mujeres con ES tienen dispareunia&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Cabeza y cuello</span>&#46; Los s&#237;ntomas m&#225;s frecuentes son la xerostom&#237;a y la xeroftalmia&#46; Tambi&#233;n hay dificultad para la abertura de la boca por la microstom&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Neurol&#243;gicas</span>&#46; Se cree que hay afectaci&#243;n neurol&#243;gica hasta en el 40&#37; de los pacientes&#46; Puede haber anomal&#237;as en los pares craneales &#40;m&#225;s frecuentemente el trig&#233;mino y el facial&#41; y en los nervios perif&#233;ricos &#40;neuropat&#237;a perif&#233;rica&#44; atrapamientos&#44; etc&#46;&#41; o neuropat&#237;a auton&#243;mica &#40;fen&#243;meno de Raynaud&#44; dismotilidad GI&#44; arritmias card&#237;acas&#44; impotencia&#41;&#46; La mononeuropat&#237;a distal del nervio mediano es un hallazgo frecuente y precoz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib63"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Oculares</span>&#46; Es rara la participaci&#243;n ocular&#46; Recientemente se han recopilado los casos publicados con afectaci&#243;n palpebral &#40;tirantez&#44; telangiectasias&#41;&#44; conjuntival &#40;congesti&#243;n vascular&#44; telangiectasias&#44; queratoconjuntivitis seca&#41; o retiniana &#40;cambios epiteliales del pigmento retiniano&#44; cambios hipertensivos&#41;&#46; Son m&#225;s raras las afecciones de la esclera o del tipo glaucoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib64"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Neopl&#225;sicas</span>&#46; Existe un aumento de riesgo de tener c&#225;ncer&#44; especialmente pulmonar&#44; cut&#225;neo y esof&#225;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib65"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a> Aproximadamente un tercio de las neoplasias que se producen en la ES son pulmonares&#46;</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Diagn&#243;stico</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se establece principalmente con los hallazgos cl&#237;nicos descritos&#46; Es necesario realizar una detallada <span class="elsevierStyleItalic">anamnesis</span> y un cuidadoso <span class="elsevierStyleItalic">examen f&#237;sico</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mayor grado de esclerosis cut&#225;nea se observa en las manos&#44; sobre todo en estadios precoces de la enfermedad&#46; La EScd puede ser dif&#237;cil de diagnosticar&#44; ya que en estadios iniciales predominan las artralgias y la hinchaz&#243;n de tejidos blandos m&#225;s que la esclerosis cut&#225;nea&#46; La calcinosis o las telangiectasias pueden ser de gran ayuda en el diagn&#243;stico&#44; aunque pueden estar ausentes&#46; La gravedad de la esclerosis de la piel puede evaluarse mediante la puntuaci&#243;n de Rodnan modificada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib51"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Biopsia cut&#225;nea&#46;</span> No suele ser necesaria&#44; aunque puede ser &#250;til a la hora de distinguir la ES de cuadros como la dermopat&#237;a fibrosante nefrog&#233;nica o el escleromixedema&#46; En la anatom&#237;a patol&#243;gica se observa un ac&#250;mulo excesivo de MEC&#44; especialmente de col&#225;geno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig7">fig&#46; 7</a>&#41;&#46; En estadios precoces hay haces de col&#225;geno engrosados en la dermis reticular&#44; paralelos a la epidermis&#44; e infiltrado inflamatorio entre los haces y alrededor de los vasos&#46; El infiltrado puede extenderse al TCS y las gl&#225;ndulas sudor&#237;paras&#46; La epidermis suprayacente suele estar adelgazada y atr&#243;fica&#46; Progresivamente va desapareciendo el infiltrado inflamatorio y se va volviendo avascular&#46; En lesiones tard&#237;as se evidencia la esclerosis&#44; las gl&#225;ndulas sudor&#237;paras est&#225;n atr&#243;ficas o ausentes y el col&#225;geno reemplaza a los adipocitos en el TCS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib53"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig7"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de los &#243;rganos internos y los an&#225;lisis serol&#243;gicos de los autoanticuerpos se realizan no s&#243;lo para diagnosticar&#44; sino tambi&#233;n para realizar una correcta clasificaci&#243;n&#46; Se solicitar&#225;n radiograf&#237;as de t&#243;rax&#44; pruebas de funci&#243;n pulmonar&#44; tomograf&#237;a computarizada de alta resoluci&#243;n&#44; lavado broncoalveolar o ecocardiograma para valorar la funci&#243;n respiratoria y card&#237;aca&#46; Para descartar la afectaci&#243;n GI se realizar&#225; esofagograma&#44; gastroscopia o manometr&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Capilaroscopia&#46;</span> Ha pasado a ser una herramienta &#250;til tanto en el diagn&#243;stico como en el seguimiento de la ES&#46; Se han propuesto 3 patrones capilarosc&#243;picos &#40;precoz&#44; activo y lento&#41; que se correlacionan con la edad del paciente y la duraci&#243;n de la enfermedad y del fen&#243;meno de Raynaud&#46; En el patr&#243;n precoz hay presencia de pocos capilares dilatados o megacapilares &#40;menos de 4&#47;mm&#41;&#44; pocas hemorragias capilares y distribuci&#243;n capilar bien conservada&#46; En el patr&#243;n activo son frecuentes los capilares dilatados &#40;m&#225;s de 6&#47;mm&#41;&#44; las hemorragias capilares y una disminuci&#243;n moderada del n&#250;mero de capilares &#40;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30&#37;&#41;&#46; En el patr&#243;n lento se observan dilataciones irregulares de los capilares&#44; ausencia de megacapilares y hemorragias&#44; hay una disminuci&#243;n del 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60&#37; de los capilares&#44; con grandes zonas avasculares y tambi&#233;n hay numerosos capilares ramificados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib66"><span class="elsevierStyleSup">66&#44;67</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Diagn&#243;stico diferencial</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay numerosos procesos que pueden tener una cl&#237;nica similar a la de la ES&#44; aunque la distribuci&#243;n y las caracter&#237;sticas de la afectaci&#243;n cut&#225;nea suele ser &#171;at&#237;pica&#187;&#46; Normalmente carecen de afectaci&#243;n en los dedos y las manos&#44; fen&#243;meno de Raynaud&#44; ANA espec&#237;ficos&#44; alteraciones en la capilaroscopia o alteraciones organoespec&#237;ficas&#46; A veces se encuentra el antecedente de exposici&#243;n a agentes qu&#237;micos&#44; f&#225;rmacos o coexistencia de alg&#250;n otro proceso &#40;neoplasia&#44; infecci&#243;n&#44; etc&#46;&#41;&#46; La biopsia cut&#225;nea puede ser de ayuda y deber&#225; tener una profundidad suficiente&#46; El diagn&#243;stico diferencial se debe realizar con los siguientes cuadros cut&#225;neos&#58;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Esclerodermia localizada&#46;</span> Especialmente la morfea generalizada y la morfea en m&#250;ltiples placas&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Escleromixedema&#46;</span> Caracterizada por p&#225;pulas cerosas con marcada esclerosis de la piel&#46; Las manos&#44; los brazos&#44; la cara&#44; el tronco y las piernas est&#225;n afectadas&#46; Es t&#237;pica la paraproteinemia con predominio de IgG &#955;&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">S&#237;ndrome POEMS&#46;</span> Acr&#243;nimo que recoge un complejo sintom&#225;tico consistente en polineuropat&#237;a&#44; organomegalia&#44; endocrinopat&#237;a&#44; gammapat&#237;a monoclonal&#44; alteraciones cut&#225;neas con hiperpigmentaci&#243;n local o generalizada&#59; es raro fuera de Japon&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Escleredema&#46;</span> Enfermedad caracterizada por edema y rigidez cut&#225;nea r&#225;pidamente progresiva&#44; que afecta especialmente a la parte alta de la espalda y el cuello&#44; aunque pueden verse envueltos tambi&#233;n los brazos&#44; la cara y los hombros&#46; Rara vez habr&#225; afectaci&#243;n esof&#225;gica o lingual&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Dermopat&#237;a fibrosante nefrog&#233;nica&#46;</span> Afecta a personas de mediana edad con antecedentes de afectaci&#243;n renal&#46; Se manifiesta por placas sim&#233;tricas infiltrativas en el tronco&#44; las piernas y los antebrazos&#46; La cara normalmente est&#225; respetada&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Trastornos metab&#243;licos&#46;</span> Como el mixedema&#44; la porfiria cut&#225;nea tarda&#44; las porfirias cong&#233;nitas&#44; la acromegalia y la fenilcetonuria&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Enfermedad injerto contra hu&#233;sped cr&#243;nica&#46;</span> Ocurre en el 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#37; de pacientes con transplante de m&#233;dula &#243;sea alog&#233;nico&#46; La afectaci&#243;n cut&#225;nea puede ser localizada o generalizada&#46; Normalmente no progresa de las manos&#44; suelen aparecer p&#225;pulas liquenoides y placas poiquilod&#233;rmicas o lesiones tipo liquen escleroso y atr&#243;fico&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros procesos en los que aparece fen&#243;meno de Raynaud como Raynaud primario&#44; lupus eritematoso&#44; artritis reumatoide&#44; dermatomiositis y polimiositis&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de los pacientes con ES requiere no s&#243;lo una atenci&#243;n m&#233;dica multidisciplinaria&#44; sino tambi&#233;n la colaboraci&#243;n del propio paciente&#44; su familia&#44; los fisioterapeutas&#44; el personal de enfermer&#237;a y terapia ocupacional&#44; los trabajadores sociales y los servicios comunitarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib53"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Antes de iniciar el tratamiento&#44; habr&#225; que determinar qu&#233; afecciones org&#225;nicas est&#225;n relacionadas con inflamaci&#243;n o vasocontricci&#243;n potencialmente reversibles &#40;enfermedad activa&#41; y cu&#225;les presentan da&#241;o irreversible &#40;como fibrosis o necrosis isqu&#233;mica&#41;&#46; Adem&#225;s hay que insistir en que el paciente abandone el h&#225;bito tab&#225;quico si es fumador&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La European League Against Rheumatism Scleroderma Trials and Research group ha presentado una hoja de recomendaciones basadas en la evidencia para el tratamiento de la ES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib68"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; En este documento se incluyen 14 puntos &#40;3 en relaci&#243;n con vasculopat&#237;a digital&#44; 4 con HAP&#44; 3 con afectaci&#243;n gastrointestinal&#44; 2 con crisis renales&#44; uno con enfermedad pulmonar intersticial y uno con afectaci&#243;n cut&#225;nea&#41;&#44; todos ellos resumidos en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl5">tabla 5</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl5"></elsevierMultimedia><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento de las complicaciones org&#225;nicas sist&#233;micas individuales</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Piel&#46;</span> Se han utilizado m&#250;ltiples f&#225;rmacos con diferentes resultados para disminuir&#47;detener la esclerosis cut&#225;nea&#58; esteroides t&#243;picos&#44; inhibidores de la calcineurina t&#243;picos&#44; corticoides sist&#233;micos o inmunosupresores sist&#233;micos &#40;f&#225;rmacos modificadores de la enfermedad&#41; como el metotrexato &#40;MTX&#41;&#44; la ciclofosfamida&#44; la ciclosporina A o la D-penicilamina&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es bien conocido el efecto antiinflamatorio e inmunosupresor de la fototerapia con radiaci&#243;n ultravioleta A &#40;UVA&#41; o de la fotoquimioterapia con psoralenos &#40;PUVA&#41;&#44; por lo que suele ser uno de los tratamientos que se prueban y&#44; ocasionalmente&#44; da resultados satisfactorios&#46; Parece que la radiaci&#243;n UVA inhibe la fibrosis e induce el ablandamiento de la piel escler&#243;tica&#44; especialmente en la EScl<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib69"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puede haber prurito intenso en las primeras fases de la enfermedad&#44; donde el rascado y las excoriaciones pueden ser muy evidentes&#46; No suele responder bien a los tratamientos disponibles&#44; pero normalmente a medida que progresa la enfermedad el prurito cede&#46; Peque&#241;as dosis de corticoides sist&#233;micos junto con una correcta hidrataci&#243;n de la piel alivian parcialmente esta sintomatolog&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Telangiectasias&#46;</span> Si suponen un problema cosm&#233;tico&#44; sobre todo las de la cara&#44; se pueden camuflar con maquillaje o aplicar l&#225;ser&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ulceraciones cut&#225;neas&#46;</span> Las ulceraciones&#44; las grietas periungueales y la paroniquia son frecuentemente resultado de la isquemia y los traumatismos&#46; En caso de infecci&#243;n&#44; habr&#225; que administrar antibi&#243;ticos frente a <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus</span> aureus</span> durante al menos 2 semanas&#46; Para su tratamiento se recomienda utilizar iloprost intravenoso&#44; un potente vasodilatador que tambi&#233;n inhibe la adhesi&#243;n y la agregaci&#243;n plaquetaria&#44; aumenta la deformabilidad de los hemat&#237;es y parece que favorece la reparaci&#243;n del endotelio da&#241;ado&#46; Tambi&#233;n disminuye la producci&#243;n de citoquinas profibr&#243;ticas como el CTGF de los fibroblastos&#46; Es eficaz para disminuir tanto la frecuencia como la gravedad de los brotes del fen&#243;meno de Raynaud y parece que tambi&#233;n puede tener efecto beneficioso sobre las &#250;lceras digitales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib70"><span class="elsevierStyleSup">70&#44;71</span></a>&#46; Se administra v&#237;a parenteral a dosis de 0&#44;5 a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;kg&#47;min durante 6 horas al d&#237;a&#44; con una duraci&#243;n m&#225;xima de 4 semanas&#46; Para prevenir la aparici&#243;n de nuevas &#250;lceras digitales est&#225; indicado el bosentan oral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib72"><span class="elsevierStyleSup">72&#44;73</span></a>&#44; un antagonista no selectivo del receptor de la ET-1 &#40;bloquea tanto el A como el B&#41; que&#44; sin embargo&#44; no ha mostrado eficacia a la hora de curar las &#250;lceras&#46; Se administra v&#237;a oral&#44; a dosis de 62&#44;5 a 125<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al d&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Calcinosis&#46;</span> No hay ning&#250;n tratamiento m&#233;dico que haya demostrado eficacia a la hora de erradicar o prevenir la calcinosis&#46; Entre otros&#44; se han utilizado el probenecid&#44; la colquicina&#44; los bifosfonatos o la warfarina&#44; tambi&#233;n bloqueantes de canales de calcio como el diltiazem<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib74"><span class="elsevierStyleSup">74<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>76</span></a>&#46; En caso de lesiones grandes&#44; la extirpaci&#243;n quir&#250;rgica puede ser &#250;til&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Tracto gastrointestinal</span>&#46; Los s&#237;ntomas de reflujo gastroesof&#225;gico pueden tratarse con medidas b&#225;sicas &#40;elevaci&#243;n de la cabecera&#41; y con inhibidores de la bomba de protones&#46; La metoclopramida y la eritromicina son f&#225;rmacos procin&#233;ticos tambi&#233;n &#250;tiles&#46; La estenosis esof&#225;gica puede requerir dilataciones endosc&#243;picas peri&#243;dicas y&#44; en &#250;ltimo lugar&#44; intervenci&#243;n quir&#250;rgica&#46; El octe&#243;trido es un an&#225;logo sint&#233;tico de la somatostatina con el que se han obtenido buenos resultados para regular la motilidad intestinal y la incontinencia fecal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib77"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Pulm&#243;n</span>&#46; Habr&#225; que realizar una correcta vacunaci&#243;n frente a neumococo y gripe&#46; En el caso de la alveolitis o la fibrosis pulmonar&#44; la ciclofosfamida puede ser efectiva&#46; Para el tratamiento de la HAP se recomienda utilizar el bosentan&#44; el sildenafilo &#40;inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5&#41; o el sitaxsentan &#40;antagonista selectivo del receptor de la endotelina-A&#41;&#46; En caso de afectaci&#243;n grave se administrar&#225; intermitentemente prostaciclina intravenosa &#40;epoprostenol intravenoso&#41;&#46; Con frecuencia se asocia anticoagulaci&#243;n y&#44; para los estadios finales de la enfermedad&#44; quedar&#237;a la opci&#243;n de trasplante pulmonar&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Coraz&#243;n</span>&#46; En el caso de la pericarditis se pueden administrar antiinflamatorios no esteroideos &#40;AINE&#41; o dosis bajas de corticoides&#46; Para la miocarditis&#44; sin embargo&#44; se pueden administrar altas dosis de glucocorticoides&#44; junto con digit&#225;licos y diur&#233;ticos&#46; En fases terminales se puede recibir trasplante card&#237;aco&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ri&#241;&#243;n</span>&#46; El objetivo en estos pacientes es la detecci&#243;n precoz de la crisis renal&#46; As&#237;&#44; los enfermos con EScd deben controlar su presi&#243;n arterial diariamente y consultar ante aumentos de presiones sist&#243;licas mayores de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg&#46; Los IECA son los f&#225;rmacos de elecci&#243;n&#59; el captopril es el m&#225;s utilizado&#44; aunque un tratamientos intenso y precoz con otros antihipertensivos puede ser beneficioso &#40;calcioantagonistas&#44; alfabloqueantes o betabloqueantes&#41;&#46; Si bien algunos pueden requerir di&#225;lisis&#44; son raros los casos que precisan trasplante renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib60"><span class="elsevierStyleSup">60&#44;61</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Fen&#243;meno de Raynaud&#46;</span> Se recomendar&#225;n como medidas b&#225;sicas evitar la exposici&#243;n al fr&#237;o y utilizar guantes&#44; adem&#225;s de abstenerse del tabaco y la cafe&#237;na&#46; Existe una amplia variedad de tratamientos que s&#243;lo producen un alivio sintom&#225;tico&#44; no curan la enfermedad&#46; Algunos f&#225;rmacos utilizados para afecciones de otros &#243;rganos tambi&#233;n tienen respuesta frente al fen&#243;meno de Raynaud&#59; se recomienda utilizar principalmente calcioantagonistas &#40;nifedipino&#44; felodipino&#44; amlodipino&#41; e iloprost intravenoso en los casos graves<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib70"><span class="elsevierStyleSup">70&#44;71</span></a>&#46; Los IECA&#44; los bloqueantes de los receptores de la enzima conversiva de la angiotensina &#40;losartan&#41; o el sildenafilo tambi&#233;n son &#250;tiles&#46; La simpatectom&#237;a digital y la reconstrucci&#243;n microvascular se han probado con &#233;xito si existe afectaci&#243;n de grandes vasos&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">F&#225;rmacos modificadores de la enfermedad</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamientos inmunomoduladores</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ciclofosfamida&#58; se trata de un agente alquilante citot&#243;xico&#44; indicado en caso de afectaci&#243;n pulmonar intersticial&#46; Aunque los resultados de diferentes estudios son controvertidos&#44; ha demostrado eficacia en la afectaci&#243;n cut&#225;nea en los casos de EScd&#46; Adem&#225;s es beneficiosa en la funci&#243;n pulmonar administrada tanto por v&#237;a oral como intravenosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib78"><span class="elsevierStyleSup">78&#44;79</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Micofenolato de mofetilo&#58; se han publicado casos en los que se ha obtenido beneficio tras su administraci&#243;n a modo de mantenimiento tras el tratamiento inductor con globulina antitimoc&#237;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib80"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; Parece que es eficaz tanto en el tratamiento de la cl&#237;nica cut&#225;nea como en la reducci&#243;n de la progresi&#243;n de la enfermedad pulmonar y tiene un buen perfil de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib81"><span class="elsevierStyleSup">81&#44;82</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Metotrexato&#58; adem&#225;s de mejorar la cl&#237;nica cut&#225;nea&#44; tambi&#233;n estabiliza la progresi&#243;n de la enfermedad pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib83"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46; Actualmente es el tratamiento de elecci&#243;n en pacientes con s&#237;ndromes de solapamiento tipo ES&#47;miositis o ES&#47;artritis inflamatoria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib84"><span class="elsevierStyleSup">84<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>86</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Azatioprina&#58; la mayor&#237;a de los estudios publicados ha utilizado la azatioprina como taratamiento de mantenimiento tras la ciclofosfamida con buenos resultados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib79"><span class="elsevierStyleSup">79&#44;87</span></a>&#46; Se trata de un f&#225;rmaco en auge para el tratamiento de la ES&#44; con un buen perfil de seguridad&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tolerancia a col&#225;geno humano tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#58; al utilizar col&#225;geno bovino tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; se induce tolerancia al humano y se mejora de este modo la cl&#237;nica cut&#225;nea&#46; Hay resultados prometedores&#44; aunque parece ser m&#225;s &#250;til en pacientes con EScd avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib88"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Trasplante aut&#243;geno de c&#233;lulas hematopoy&#233;ticas&#58; parece que se obtienen buenas respuestas&#44; aunque hay una importante mortalidad relacionada con el trasplante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib89"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46; Son necesarios m&#225;s estudios adem&#225;s de criterios de inclusi&#243;n y protocolos de tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inmunoglobulina intravenosa&#58; se ha utilizado a altas dosis y se han obtenido buenas respuestas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib90"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#44; aunque a&#250;n son necesarios ensayos controlados randomizados&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Plasmaf&#233;resis&#58; en varios estudios se ha combinado la plasmaf&#233;resis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib91"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a> con la inmunosupresi&#243;n&#44; por lo que es dif&#237;cil determinar cu&#225;l de las 2 ha sido la causante principal de la mejor&#237;a de estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Clorambucilo&#44; 5-fluoracilo&#58; son agentes alquilantes con efecto inmunosupresor&#46; No han demostrado eficacia&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamientos biol&#243;gicos</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Anti-TNF&#58; con el etanercept se obtuvieron buenas respuestas en la cl&#237;nica articular&#44; pero no en la cut&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib92"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46; No se ha observado un claro beneficio al utilizar infliximab&#46; Adem&#225;s&#44; son frecuentes las reacciones infusionales por la posible aparici&#243;n de anticuerpos antiinfliximab en muchos pacientes&#59; es por esto que se ha propuesto administrarlo con un inmunosupresor como el MTX&#46; De todas maneras&#44; los anti-TNF no deben utilizarse de forma habitual&#44; s&#243;lo en aquellos enfermos con marcada cl&#237;nica inflamatoria o con s&#237;ndromes de solapamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib84"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46; El Rituximab asociado al MTX ha obtenido buenas respuestas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib93"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&#44; no as&#237; utilizado solo&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamientos antifibr&#243;ticos</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">D-penicilamina&#58; agente quelante que bloquea los enlaces cruzados del col&#225;geno&#46; No se han observado diferencias al utilizar dosis altas o bajas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib94"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a> y&#44; aunque hay resultados controvertidos&#44; los &#250;ltimos estudios defienden su eficacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib95"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Relaxina&#58; es una hormona secretada durante el embarazo que produce relajaci&#243;n de los m&#250;sculos p&#233;lvicos y remodelaci&#243;n del &#250;tero&#46; Tambi&#233;n tiene efectos antifibr&#243;ticos y antiinflamatorios&#46; En los estudios de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> se ha demostrado que es ineficaz y que produce toxicidad renal con HTA grave&#44; por lo que est&#225; contraindicada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib96"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Interfer&#243;n &#947;&#58; producido por las c&#233;lulas T activadas&#46; Activa los macr&#243;fagos e inhibe la s&#237;ntesis de col&#225;genos&#46; Hay resultados prometedores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib97"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Interfer&#243;n &#945;&#58; no aporta ning&#250;n beneficio en el tratamiento de la ES&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Futuro&#58; factor de crecimiento transformante &#946;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">A medida que se va comprendiendo el complejo entramado de la patogenia de la ES&#44; van apareciendo nuevas dianas de posibles tratamientos&#46; Los estudios m&#225;s numerosos y prometedores se centran en el TGF-&#946; y en el CTGF&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Imatinib mesilato&#58; bloquea las tirosina cinasas&#44; entre ellas el receptor del PDGF&#44; y limita la proliferaci&#243;n de los fibroblastos d&#233;rmicos&#46; Hay casos publicados donde ha sido beneficioso en la fibrosis nefrog&#233;nica sist&#233;mica por gadolinio y tambi&#233;n en la ES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib98"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a>&#46; Actualmente est&#225; en marcha un estudio prospectivo multic&#233;ntrico del imatinib en ES&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Anticuerpos anti-TGF-&#946; &#40;CAT-192&#41;&#58; no parecen ser eficaces en la fase activa de la enfermedad&#44; a&#250;n hay ensayos en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib99"><span class="elsevierStyleSup">99&#44;100</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Anticuerpos anti-CTGF&#58; secretados en respuesta a factores de crecimiento y otros est&#237;mulos como la hipoxia o el estr&#233;s&#44; est&#225;n sobreexpresados en enfermedades fibr&#243;ticas&#46; Estudios en modelos de fibrosis en ratones han demostrado que la fibrosis cut&#225;nea inducida por TGF-&#946; puede inhibirse con un anticuerpo anti-CTGF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib101"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&#46;</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Agentes para prevenir el da&#241;o vascular</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El epoprostenol y el treprostinil son an&#225;logos de prostaciclinas que han demostrado una mejor&#237;a de la supervivencia&#44; pero con efectos adversos importantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib102"><span class="elsevierStyleSup">102&#44;103</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El bosentan es un antagonista mixto de la endotelina-A&#47;B con la ventaja de administraci&#243;n oral&#46; Corrige la HAP porque antagoniza la ET-1&#44; un potente vasoconstrictor y mit&#243;geno de m&#250;sculo liso&#46; Mejora la capacidad de ejercicio y la hemodin&#225;mica cardiopulmonar&#44; disminuye las resistencias vasculares pulmonares y la presi&#243;n arterial pulmonar&#46; Es hepatot&#243;xico&#44; por lo que hay que ajustar las dosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sildenafilo es un inhibidor de la fosfodiesterasa-5&#46; Se administran 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg v&#237;a oral 3 veces al d&#237;a &#40;Revatio<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; produciendo preferentemente vasodilataci&#243;n pulmonar&#46; Disminuye el &#237;ndice de resistencia vascular pulmonar y mejora el intercambio gaseoso en pacientes con fibrosis pulmonar grave e HAP secundaria&#46; Tambi&#233;n&#44; aumenta el flujo sangu&#237;neo perif&#233;rico en los enfermos con fen&#243;meno de Raynaud&#46; Los efectos secundarios son leves en las dosis utilizadas &#40;cefalea&#44; <span class="elsevierStyleItalic">flush</span> facial&#44; congesti&#243;n nasal y dispepsia&#41;&#46; El tadalafilo es otro inhibidor de la fosfodiesterasa-5 espec&#237;fica del guanos&#237;n monofosfato c&#237;clico &#40;GPMc&#41;&#46; Parece ser seguro y bien tolerado &#40;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al d&#237;a v&#237;a oral&#41;&#44; y ha demostrado similar eficacia al sildenafilo para tratar el fen&#243;meno de Raynaud<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib104"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46; Los IECA son eficaces en el tratamiento de la CRE&#44; la principal causa de muerte en la ES antes de la utilizaci&#243;n de estos f&#225;rmacos&#46;</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pron&#243;stico</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las tasas de mortalidad en los pacientes con EScd son 5 a 8 veces superiores que las de la poblaci&#243;n general&#44; y es 2 veces superior en la EScl&#46; En la EScl empeora el pron&#243;stico la presencia de anticuerpos anti-Th&#47;To&#46; La supervivencia a los 15 a&#241;os en el caso de la EScd ser&#225; del 50&#37;&#44; mientras que en la EScl lo ser&#225; del 70&#37;&#46; El 50&#37; de las muertes se deben a HTP y el 25&#37; a fibrosis pulmonar&#46; De la totalidad de los pacientes con ES&#44; el 50&#37; que fallece por causas relacionadas con su esclerodermia lo hace por afectaci&#243;n pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib59"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; La afectaci&#243;n card&#237;aca confiere peor pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib54"><span class="elsevierStyleSup">54&#44;105</span></a>&#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl6">tabla 6</a>&#41;</p><elsevierMultimedia ident="tbl6"></elsevierMultimedia></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta este momento&#44; la esclerodermia sigue siendo una enfermedad incurable&#44; pero no por ello intratable&#46; Asegurar el diagn&#243;stico&#44; establecer el subtipo&#44; determinar el estadio evolutivo y&#44; las posibles afecciones viscerales son los aspectos que se han de considerar antes de indicar el tratamiento m&#225;s adecuado&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Anticuerpo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Frecuencia</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">20&#8211;30&#37; ES&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">EScl&#44; s&#237;ndrome de CREST&#44; enfermedad esof&#225;gica&#44; HAP aislada &#40;&#171;protecci&#243;n&#187; frente a fibrosis pulmonar&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">60&#37; EScl&#44; 2&#37; EScd&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mejor pron&#243;stico que anti-Scl-70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anti-Scl-70</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">EScd&#44; fibrosis pulmonar y cor pulmonale secundario &#40;&#171;protecci&#243;n&#187; frente a HAP aislada&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">40&#37; EScd&#44; 15&#37; EScl</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Peor pron&#243;stico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mutuamente excluyente con ACA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anti-PM-Scl</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&#37; de ES&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">EScl&#44; PM&#47;ES solapamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">25&#37; EScd&#44; 2&#37; EScl&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Curso benigno&#47;cr&#243;nico con buena respuesta a corticosteroides&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anti-Th&#47;To</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#8211;5&#37; ES</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EScl&#44; peque&#241;as articulaciones&#44; fibrosis pulmonar&#44; HAP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mutuamente excluyente con ACA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Peor pron&#243;stico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anti-U3-RNP &#40;fibrilarina&#41;</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Miositis&#44; HAP&#44; enfermedad renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mutuamente excluyentes ACA&#44; anti-Scl-70&#44; anti-ARN-polimerasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mal pron&#243;stico en varones negros&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anti-U11&#47;U12-RNP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Marcador de fibrosis pulmonar y peor pron&#243;stico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anti-ARN polim&#46; I y III</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">20&#37; ES&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">EScd&#44; cor pulmonale&#44; renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">40&#37; EScd&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Peor pron&#243;stico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">Anti-U1-RNP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EScl&#44; LES solapamiento con afectaci&#243;n de &#243;rganos internos&#44; peor pron&#243;stico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cambios t&#237;picos de piel escleredematosa&#58; tirantez&#44; engrosamiento&#44; induraci&#243;n &#40;excluye formas localizadas de esclerodermia como morfea o esclerodermia lineal&#41;<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">a&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esclerodactilia</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">b&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esclerodermia proximal</p></li></ul></p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras manifestaciones cut&#225;neas<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">a&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#218;lceras digitales o p&#233;rdida de sustancia en los pulpejos</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">b&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Edema bilateral de manos y dedos</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">c&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pigmentaci&#243;n anormal de la piel</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">d&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fen&#243;meno de Raynaud</p></li></ul></p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Manifestaciones viscerales<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">a&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fibrosis pulmonar bibasilar</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">b&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Disfagia esof&#225;gica distal</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">c&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dismotilidad esof&#225;gica distal</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">d&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Divert&#237;culos en el colon</p></li></ul></p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Esclerosis sist&#233;mica cut&#225;nea limitada</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Fen&#243;meno de Raynaud de varios a&#241;os de evoluci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Afectaci&#243;n cut&#225;nea limitada a la cara&#44; las manos&#44; los pies&#44; los antebrazos &#40;distribuci&#243;n acral&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Capilares periungueales dilatados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Incidencia de hipertensi&#243;n arterial pulmonar tard&#237;a &#40;10&#8211;15&#37;&#41;&#44; con&#47;sin calcificaci&#243;n cut&#225;nea&#44; enfermedad gastrointestinal&#44; telangiectasias &#40;s&#237;ndrome de CREST&#41; o enfermedad intersticial pulmonar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Rara afectaci&#243;n renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anticuerpos anticentr&#243;mero&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Esclerosis sist&#233;mica cut&#225;nea difusa</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Fen&#243;meno de Raynaud seguido de cambios cut&#225;neos edematosos&#44; de menos de un a&#241;o de evoluci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Afectaci&#243;n cut&#225;nea troncal y acral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dilataci&#243;n capilar periungueal&#44; p&#233;rdida de capilares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aparici&#243;n temprana y significativa de afectaci&#243;n renal&#44; pulmonar intersticial&#44; gastrointestinal difusa y mioc&#225;rdica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anticuerpos anti-Scl-70 y anti-ARN-polimerasa-<span class="elsevierStyleSmallCaps">i&#44; ii</span> o <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Hipomotilidad esof&#225;gica distal&#44; hipomotilidad del intestino delgado&#44; fibrosis pulmonar intestinal&#44; hipertensi&#243;n arterial pulmonar &#40;sin fibrosis&#41;&#44; afectaci&#243;n card&#237;aca t&#237;pica de esclerodermia&#44; crisis renal de esclerodermia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Sin afectaci&#243;n cut&#225;nea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fen&#243;meno de Raynaud&#44; &#250;lceras digitales o capilaroscopia anormal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ANA positivos &#40;antitopoisomerasa-1&#44; ACA&#44; o anti-ARN-polimerasa-<span class="elsevierStyleSmallCaps">i&#44; ii</span> o <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin otra enfermedad que explique los s&#237;ntomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Esclerodermia debida a agentes ambientales</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Distribuci&#243;n generalizada de la esclerosis cut&#225;nea e historia de exposici&#243;n a agente ambiental sospechoso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">S&#237;ndrome de solapamiento &#40;<span class="elsevierStyleItalic">overlap</span>&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Caracter&#237;sticas de ES con otras de enfermedades reum&#225;ticas autoinmunes&#44; como lupus eritematoso sist&#233;mico&#44; artritis reumatoide&#44; dermatomiositis&#44; vasculitis o s&#237;ndrome de Sj&#246;gren&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Preesclerodermia</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fen&#243;meno de Raynaud&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cambios en la capilaroscopia periungueal y evidencia de isquemia digital&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Autoanticuerpos espec&#237;ficos circulantes &#8211;antitopoisomerasa-<span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> &#40;Scl-70&#41;&#44; anticentr&#243;mero o anti-ARN-polimerasa-<span class="elsevierStyleSmallCaps">i&#44; ii</span> o <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vasculopat&#237;a digital en relaci&#243;n a la esclerosis sist&#233;mica &#40;fen&#243;meno de Raynaud&#44; &#250;lceras digitales&#41;<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El nifedipino y el iloprost intravenoso reducen la frecuencia y la gravedad de los ataques del fen&#243;meno de Raynaud&#59; por lo que los calcioantagonistas tipo dihidropiridina y en general el nifedipino deben considerarse como tratamiento de primera l&#237;nea para el <span class="elsevierStyleItalic">fen&#243;meno de Raynaud</span>&#44; y el iloprost intravenoso u otros prostanoides intravenosos disponibles para el fen&#243;meno de Raynaud grave</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los prostanoides intravenosos &#40;particularmente el iloprost&#41; son eficaces en la <span class="elsevierStyleItalic">curaci&#243;n de &#250;lceras digitales</span> en pacientes con ES&#44; por lo que deben considerarse en el tratamiento de &#250;lceras activas en pacientes con ES</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El bosentan no ha confirmado ser eficaz en el tratamiento de &#250;lceras digitales activas en pacientes con ES&#46; Bosentan es eficaz para <span class="elsevierStyleItalic">prevenir &#250;lceras digitales</span> en pacientes con ES cut&#225;nea difusa&#44; en particular en aqu&#233;llos con m&#250;ltiples &#250;lceras digitales&#46; Por tanto&#44; el bosentan debe considerarse como tratamiento de ES cut&#225;nea difusa con m&#250;ltiples &#250;lceras digitales tras el fallo del tratamiento con calcioantagonistas y&#44; en general&#44; del tratamiento con prostanoides</p></li></ul>Hipertensi&#243;n arterial pulmonar en la ES<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El bosentan mejora la capacidad de ejercicio&#44; la clase funcional y algunas medidas hemodin&#225;micas en la HAP&#46; Bosentan debe considerarse fuertemente para el tratamiento de la <span class="elsevierStyleItalic">HAP</span> de la ES</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sitaxsentan mejora la capacidad de ejercicio&#44; la clase funcional y algunas medidas hemodin&#225;micas en la HAP&#46; Actualmente&#44; sitaxentan debe considerarse para el tratamiento de la HAP de la ES</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">6&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sildenafil mejora la capacidad de ejercicio&#44; la clase funcional y las medidas hemodin&#225;micas en la HAP&#46; Debe considerarse para el tratamiento de la HAP de la ES</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">7&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El epoprostenol intravenoso continuo mejora la capacidad de ejercicio&#44; la clase functional y las medidas hemodin&#225;micas&#46; Una retirada brusca del f&#225;rmaco puede ser mortal&#46; Epoprostenol intravenoso debe considerarse para el tratamiento de pacientes con <span class="elsevierStyleItalic">HAP de la ES grave</span></p></li></ul>Afectaci&#243;n cut&#225;nea<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">8&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El metotrexato mejora la puntuaci&#243;n de la piel en ES difusa precoz&#46; No se han establecido los efectos positivos sobre otros &#243;rganos&#46; Metotrexato debe considerarse para <span class="elsevierStyleItalic">manifestaciones precoces de ES cut&#225;nea difusa</span></p></li></ul>Enfermedad pulmonar intersticial<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">9&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ciclofosfamida debe considerarse en el tratamiento de la enfermedad pulmonar intersticial</p></li></ul>Crisis renal<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">10&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensia deben utilizarse en las crisis renales</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">11&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los esteroides est&#225;n asociados a m&#225;s riesgo de crisis renal&#46; En pacientes en tratamiento con esteroides se debe monitorizar la PA y la funci&#243;n renal</p></li></ul>Afectaci&#243;n gastrointestinal<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">12&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inhibidores de la bomba de protones deben utilizarse para la prevenci&#243;n del reflujo gastroesof&#225;gico&#44; las &#250;lceras esof&#225;gicas y la estenosis</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">13&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Deben utilizarse f&#225;rmacos procin&#233;ticos en las alteraciones de la motilidad intestinal &#40;disfagia&#44; seudoobstrucci&#243;n&#44; saciedad precoz&#44; etc&#46;&#41;</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">14&#46;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si la malabsorici&#243;n est&#225; causada por un sobrecrecimiento bacteriano&#44; pueden ser &#250;tiles los antibi&#243;ticos rotatorios</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Peor pron&#243;stico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Mejor pron&#243;stico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Afectaci&#243;n cut&#225;nea difusa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Afectaci&#243;n cut&#225;nea limitada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anti Th&#47;To&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anticentr&#243;mero&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anti-Scl-70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anti-ARN-polimerasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anti-U1-RNP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo
ISSN: 02139251
Idioma original: Español
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2024 Octubre 7212 567 7779
2024 Septiembre 6991 405 7396
2024 Agosto 5286 320 5606
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