Editorial
Papilomavirus humano y carcinomas cutáneos
Human papillomavirus and non-melanoma skin cancer
Antonio Rodríguez Pichardo
, B.. Begoña García Bravo
Autor para correspondencia
Departamento de Dermatología, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, España
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En su etiología se incluyen diversos factores, como la edad, la exposición a radiaciones ultravioletas, la mayor o menor capacidad para broncearse o bien la mayor sensibilidad de la piel al sol, y en los últimos años se ha implicado como un nuevo factor etiopatogénico al <span class="elsevierStyleItalic">papilomavirus humano (P.V.H.)</span>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El virus papiloma humano es el que se encuentra presente de forma más extensa entre las virasis humanas, habiéndose identificado hasta la fecha más de 100 tipos distintos, clasificados en 16 grupos (A a P). En personas sanas la infección por P.V.H. se presenta de forma latente en la piel, y en su mayor parte como flora residente en los folículos pilosebáceos. El bulbo es el reservorio conocido de beta-P.V.H., y los pelos de las cejas son un lugar de infección persistente en el 100% de los humanos, lo que refleja infección latente en otras zonas del cuerpo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Existen numerosos tipos de P.V.H. que difieren en sus propiedades biológicas y en su potencial oncogénico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El P.V.H. es un viejo conocido para los dermatólogos, ya que fue el primer virus que se relacionó con aparición de cáncer en una rara dermatosis conocida como epidermodisplasia verruciforme, en la que se desarrollan lesiones queratósicas con una alta tasa de progresión a carcinomas en zonas fotoexpuestas. En este proceso existe una disminución de la inmunidad celular.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los P.V.H. se han asociado con lesiones proliferativas del epitelio escamoso, tales como verrugas vulgares (P.V.H.-1, 2, 27 y 57), papilomas laríngeos, condilomas acuminados (P.V.H.-6 y 11) y carcinoma de cervix (P.V.H.-16, 18, 31…). En los últimos años se ha avanzado en la clasificación filogenética de la familia Papillomaviridae<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, conociéndose 5 géneros de P.V.H. que afectan a los humanos, y se denominan con las letras griegas: α (alfa), β (<span class="elsevierStyleItalic">beta</span>), γ (<span class="elsevierStyleItalic">gamma</span>), μ (<span class="elsevierStyleItalic">mu</span>) y ν (<span class="elsevierStyleItalic">nu</span>); otros grupos son exclusivos de animales. El grupo α se relaciona con carcinoma de cérvix uterino, con carcinomas genitales, y con carcinomas de cabeza y cuello. El género β, al tener tropismo cutáneo, está relacionado con epidermodisplasia verruciforme, carcinomas espinocelulares y en menor grado con carcinomas basocelulares; este grupo se divide en 5 especies distintas (β-1: P.V.H.-5, 8, 12, 14, 19, 20, 21, 24, 25, 36, 47 y 93; β-2: P.V.H.-9, 15, 17, 22, 23, 37, 38 y 90; β-3: P.V.H. 49, 75 y 76; β-4: P.V.H. 92 y β-5: P.V.H. 96). El género <span class="elsevierStyleItalic">gamma</span> también podría estar relacionado con carcinomas espinocelulares. Por otra parte diversos géneros como μ (P.V.H.-1), α (P.V.H.-2, 3, 10, 57) y γ (P.V.H. 4), se asocian a verrugas plantares y pediculadas, tanto en población normal como en trasplantados. Los <span class="elsevierStyleItalic">gamma-</span>P.V.H. y <span class="elsevierStyleItalic">nu-</span>P.V.H. aunque habitualmente causan lesiones benignas, también se han relacionado con carcinoma cutáneo no melanoma.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que la presencia de un virus en tejido tumoral no es una evidencia suficiente para demostrar la causalidad, para comprobar la relación entre cáncer cutáneo no melanoma (CCNM) e infección por P.V.H. es necesario realizar estudios epidemiológicos, de niveles de infección por P.V.H. en casos y controles, así como estudios prospectivos que establezcan la relación temporal entre infección y cáncer.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mecanismo por el cual P.V.H. causa oncogénesis en CEC no está aún aclarado. El genoma de los P.V.H. mucosos (α-P.V.H.) contiene los genes E6 y E7 que se replican como episomas independientes del ADN del huésped y potencialmente actúan dañando los genes supresores p53 y Rb. La integración en el genoma del huésped puede causar disrupción en la estabilidad genómica y facilita la progresión hacia la transformación celular; este sería el mecanismo de inducción del cáncer de cérvix y de carcinomas anogenitales. Sin embargo los P.V.H. de bajo riesgo (β y γ-P.V.H.) requerirían la presencia de un mutágeno adicional, como la radiación ultravioleta, para inducir proliferación de los queratinocitos infectados.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En trasplantados, con un estado de inmunosupresión, existe una mayor proporción de verrugas vulgares y otras lesiones queratósicas con capacidad para evolucionar a carcinomas. Los β-P.V.H. no solo se encuentran relacionados con la Epidermodisplasia verruciforme, sino que también se han detectado en lesiones premalignas y tumores de pacientes en zonas fotoexpuestas y con trasplantes renales; aunque también se han encontrado en piel sana.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> en pacientes inmunocompetentes han detectado tasas de infección P.V.H. muy variables (entre el 27–70%) en pacientes con CEC, está variabilidad estaría justificada por las diversas técnicas empleadas.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el mismo estudio de casos y controles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, se buscó la presencia de P.V.H. en carcinomas y piel perilesional de pacientes, y en piel expuesta y no fotoexpuesta. Tras la obtención de los tejidos, se usaron 3 diferentes tipos de PCR. La muestra estaba constituida por 85 CEC, de los que 52 eran carcinomas invasivos y 30 «in situ». Los resultados más concluyentes fueron que se identificó P.V.H. en el 54% de los CEC y en el 50% de la piel perilesional, mientras que en controles se aislaron P.V.H. en el 59% de piel fotoexpuesta y en el 49% de piel no fotoexpuesta. Si se comparan todos los P.V.H. detectados no existen diferencias entre lesión y zona perilesional, pero sin embargo, si existía diferencia al analizar por separado los tipos de P.V.H. en el porcentaje de aislamiento de β-2-P.V.H. en tumores al compararlo con zona perilesional. En este estudio se pudo comprobar que los β-2 eran más numerosos en lesiones (49%) que en áreas perilesionales (44%) y en zonas fotoexpuestas (54%) que en zonas no fotoexpuestas (45%). Sin embargo el porcentaje de distribución de los β-1-P.V.H. es más parecido en las 4 muestras. En este estudio se especula que la disminución de la inmunidad celular mediada por células T inducida por la radiación solar, seria la causante de la mayor infectividad en las zonas fotoexpuestas.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> se determinaron 25 genotipos distintos de β-P.V.H. en 98 CEC y 98 CBC, mediante un nuevo método de hibridación reversa. El 83,7% de los CEC y el 77,6 de los CBC tenían algún β-P.V.H. Se detectó algún tipo concreto de β-2 P.V.H. en el 67,3% de los CEC y en el 57,1 de los CBC; de todos los aislados, el P.V.H. más diagnosticado fue el P.V.H.-15 en el 25,5% de los CEC y el P.V.H.-76 en el 25,5% de los CBC. La conclusión de los autores es que los virus papiloma son los carcinógenos más frecuentes, y es bien conocida su relación con cáncer, pero la relación etiológica entre infección cutánea por P.V.H. y cáncer cutáneo es todavía especulativa; sin embargo sus datos sugieren que una gran proporción de los CEC y CBC estudiados, contienen ADN de P.V.H. del género β, y específicamente explican un papel potencial de β-1 y posiblemente otros tipos β en la génesis tumoral de los CEC.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente se estudia la posible concordancia entre pruebas serológicas y detección de ADN de P.V.H. entre pacientes con cáncer cutáneo no melanoma y lesiones cutáneas benignas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>; en este estudio se determinaron pequeñas diferencias en la prevalencia de anticuerpos tipo específicos frente a P.V.H. entre los diferentes grupos (queratosis actínicas, CEC, CBC y tumores cutáneos benignos). Sin embargo, frente a algún tipo de P.V.H. se detectó más frecuentemente entre CEC que entre CBC. No se encontraron diferencias por sexo en los porcentajes de seropositividades. Al analizar la positividad a un único tipo de β-P.V.H. no se hallaron diferencias, aunque si las hubo en la positividad serológica a 3 β-P.V.H. que eran más frecuentes entre CEC (positivo a 3 β-P.V.H.: CEC: 25%, CBC: 13%, queratosis actínica: 21%, lesiones benignas: 16%). La seroprevalencia no se pudo asociar a ninguno de los factores de riesgo conocidos para desarrollar CCNM, tales como la edad, el sexo, el tipo de piel o el antecedente de quemadura solar. Solo hubo concordancia entre la serología y la identificación de ADN de P.V.H. en biopsias cutáneas, en el 20% de los casos, lo que sugiere que la serología tiene una baja sensibilidad para detectar infección por P.V.H. Estos datos están de acuerdo con la comparación entre el ADN de P.V.H. de pelos de cejas con la seroprevalencia, que solo coincidió en un 5,2%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Por otra parte los anticuerpos pueden reflejar una infección pasada o infección <span class="elsevierStyleItalic">en</span> otra localización cutánea. Favre et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> refiere que el proceso de reparación epidérmica en quemaduras de segundo grado se asociaba con la producción de anticuerpos frente a P.V.H.-5, pero podría aducirse que una proliferación epidérmica limitada en un área pequeña, como es un cáncer cutáneo, podría no ser suficiente para generar formación de anticuerpos; además es conocido que el P.V.H.-5 induce al menos 3 diferentes serotipos (P.V.H.-5a, 5b y 5c)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>, lo que explicaría que esta heterogeneidad seria la responsable de la baja sensibilidad de los P.V.H. en general.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro trabajo que apoyaría el papel de P.V.H. en la génesis del CEC sería el realizado en Alemania por Michael et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> en el que se explica la distribución de P.V.H. a lo largo de la vida, al estudiar la seroprevalencia de 34 P.V.H. en el ser humano. La muestra fue de 1.797 pacientes con predominio de mujeres, de edades comprendidas entre 1–82 años; lo que permitió obtener un retrato de esta infección por grupos de edad; así en niños y adultos jóvenes predominan P.V.H. 41(ν) y P.V.H.-1 y 63(μ). Después de la pubertad se eleva P.V.H.-16 (α) en mujeres, pero no en varones (picos a los 25 y 34 años) y β–P.V.H., raro en niños, se incrementa con la edad, con picos a los 40 y 60 años en mujeres y 50–70 en varones. Por tanto obtendremos 3 patrones de transmisión distintos según grupos de edad: los géneros ν y μ aparecen a edades tempranas, α P.V.H. (mucoso) en mujeres después de la pubertad y β-P.V.H. y γ-P.V.H. (cutáneos) se acumulan a lo largo de la vida. Una posible explicación al gran número de infectados a los 55 años, sería por reactivación de infecciones latentes o bien por la reducción de la inmunidad relacionada con la mayor edad, lo que ocasionaría una mayor carga viral con inducción subsecuente de anticuerpos. Los autores especulan, así mismo, que los factores ambientales, tales como la exposición solar o la nutrición, podrían influir en una mayor replicación de P.V.H. y/o la funcionalidad del sistema inmune. La mayor tasa de serologías positivas a β-P.V.H. en varones mayores, se ha querido relacionar con el hecho de que los varones tienen más vello corporal, usan menos productos cosméticos y someten la piel a una mayor irradiación solar al trabajar en el exterior.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero no solo β-2 P.V.H. se asocia a CEC y probablemente a CBC; en otro estudio serológico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> realizado en pacientes italianos, compuesto por 43 pacientes con CEC y un grupo control de enfermos dermatológicos, se detecto serología positiva frente a P.V.H. en 33% de carcinomas y en el 27 de controles. P.V.H.-15 ,17 y 38 (β-2) y P.V.H.-50 (γ) fueron más frecuentes en carcinomas que en controles; por tanto pueden existir otros géneros de P.V.H. implicados en la etiopatogenia de tumores cutáneos, como es el γ-P.V.H.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asumiendo que β P.V.H. está relacionado con el desarrollo de CCNM, hay que esperar que esta infección sea persistente, para comprobarlo de Koning et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> diseñaron un estudio para demostrar esta posibilidad; investigaron la prevalencia y persistencia de 25 conocidos β-P.V.H. durante 2 años analizando cada vez 8 pelos de ambas cejas en 8 periodos distintos. En los resultados destacó que solo en un paciente no se detectó ningún β-P.V.H.; sin embargo en los 22 (96%) pacientes restantes se comprobó la persistencia de algún β-P.V.H. durante los 2 años de seguimiento. El tipo asilado con más frecuencia fue el β-P.V.H.-23. Se puede asumir, por tanto, que la infección por β-P.V.H. de las cejas es una auténtica infección, al persistir en el tiempo. Como dicen los autores, queda por investigar si uno o varios tipos de β-P.V.H. son más persistentes que otros, e identificar cuáles de ellos suponen un mayor riesgo para el desarrollo de carcinoma cutáneo, de manera similar a la asociación que ocurre entre α-P.V.H. de alto riesgo y el desarrollo de carcinomas de mucosas. Hasta la fecha parece que los β-P.V.H. 5 y 8, serian potencialmente de alto riesgo, con capacidad para inducir queratosis actínicas y CEC.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente no está suficientemente aclarada la metodología más eficaz para el estudio de estas infecciones, ya que en la mayoría de los trabajos se determina la infección P.V.H. con biomarcadores diferentes, por ello Rollison et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>, miden la infección P.V.H. en 20 pacientes con carcinomas, 13 CBC y 7 CEC, y en distintas muestras cutáneas como tejido tumoral, citologías cutáneas obtenidas por diversas técnicas , pelos de cejas y punch-biopsias y shave de piel normal, así como por la detección de anticuerpos séricos en los pacientes. Usando como «Gold Standard» la determinación de ADN-P.V.H. en el tejido tumoral, se calculó la sensibilidad y especificidad en los tejidos no afectados por la neoplasia. En el 60% de los tejidos tumorales se comprobó la existencia de ADN de β-P.V.H. Los biomarcadores obtenidos usando técnicas no invasivas demostraron una baja especificidad, aunque esta mejoró cuando se combinaron varias de estas técnicas. Basándonos en los resultados de estos procedimientos, la combinación de determinaciones en pelos de cejas más serología; o bien estas dos técnicas más citología obtenida con torundas de Dacron, son marcadores óptimos para su uso en estudios epidemiológicos de infección cutánea por P.V.H.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad se conoce muy bien que los P.V.H. de alto riesgo que infectan las mucosas son los agentes causantes del carcinoma de cérvix; sin embargo la asociación de P.V.H. con tropismo cutáneo y el desarrollo de CCNM está peor definido; por ello, Mássini et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> estudiaron la posible transformación <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de varios tipos de P.V.H. cutáneos, y consiguieron demostrar que P.V.H.-12, 14, 15, 24, 36 y 49 presentan un potencial significativo de transformación, y que está relacionado con el gen E6. Por el contrario el P.V.H.-10 no presenta está capacidad transformadora. Ello apoya el papel de estos virus en el desarrollo de ciertos cánceres.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la radiación ultravioleta es el factor de riesgo principal en la génesis del CCNM, otros factores como el estado inmunológico, la predisposición genética y la infección por P.V.H. (probablemente β) pueden estar implicados. El mecanismo oncogénico de P.V.H. podría estar relacionado con la facilitación de la carcinogénesis relacionada con la radiación ultravioleta bien previniendo la apoptosis inducida por los ultravioletas o en la reparación del ADN dañado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Podemos concluir afirmando que existen evidencias biológicas y epidemiológicas que apoyan la relación entre β-P.V.H. y CCNM, siendo estos virus los que iniciarían los cambios carcinogénicos. Aunque el mecanismo de inducción de la oncogénesis no esté aclarado, probablemente las quemaduras solares que afectan los bulbos pilosebaceos podrían originar ampliación del ADN de los β-P.V.H.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:14 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Beta-papillomavirus infection and skin cancer" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "J.N. Bouwes-Bavinck" 1 => "E.I. Plasmeijer" 2 => "M.C.W. 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