Editorial
Controversias sobre el papel del virus del papiloma humano en la carcinogénesis cutánea
Controversies on the role of human papillomavirus in cutaneous carcinogenesis
Maria José Fuente
Autor para correspondencia
Servicio de Dermatología, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Universitat Autónoma de Barcelona, Badalona, España
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En su inicio, la heterogeneidad de las metodologías empleadas dificultaba extraer conclusiones, al ser los resultados difícilmente comparables. Sin embargo, en los últimos años, la mejora en las técnicas de biología molecular ha permitido la obtención de algunos datos, aún no concluyentes, que apuntan que las líneas de investigación actuales parecen bien encaminadas y es posible que en los próximos años se solventen algunas de las dudas actuales.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El VPH es un virus ADN de pequeño tamaño, unas 8.000 pb, que se caracteriza por una gran variabilidad filogenética con más de 100 tipos identificados hasta el momento. Estos tipos se agrupan en géneros, algunos de los cuales tienen un especial tropismo por provocar infección en las mucosas, mientras que otros son exclusivamente cutáneos. En general, el VPH provoca lesiones proliferativas benignas, aunque algunas evidencias clínicas habían hecho sospechar su implicación en el desarrollo de lesiones malignas, tanto en las mucosas como en la piel. En este sentido, la implicación de este virus en el carcinoma de cérvix fue demostrada por el grupo investigador liderado por Zur Hausen que, en primer lugar, identificó la presencia del VPH tipo 16 en los carcinomas de cérvix y, posteriormente, consiguió demostrar los mecanismos moleculares que utilizaban los tipos VPH considerados de alto riesgo para desencadenar la carcinogénesis. Estos trabajos, fundamentales para el desarrollo de las vacunas contra los tipos oncogénicos del VPH, fueron reconocidos con el Premio Nobel de Medicina en el año 2008.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Del mismo modo, se había sospechado una implicación del VPH en los carcinomas cutáneos aparecidos en los pacientes con epidermodisplasia verruciforme y en los pacientes receptores de un órgano trasplantado. Ambos casos coinciden en el desarrollo de múltiples verrugas, muchas de ellas recalcitrantes, junto con lesiones queratósicas y una aparición precoz de carcinomas escamosos en las áreas expuestas a la radiación ultravioleta (RUV). Es comprensible que con el descubrimiento de la implicación del VPH en el desarrollo de los carcinomas genitales se desencadenara un frenesí investigador dirigido a esclarecer el papel del VPH en los carcinomas aparecidos en la piel de estos pacientes.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para poder asumir la implicación del virus en estos carcinomas se requiere el cumplimiento de los criterios establecidos para los virus considerados oncogénicos. Estos criterios se resumen en: primero, la evidencia epidemiológica de que la infección viral es un factor de riesgo de padecer cáncer. Segundo, la coexistencia persistente del genoma del virus en las células tumorales. Tercero, la estimulación de la proliferación celular en cultivos mediante la transfección del genoma viral o parte del mismo y cuarto, la demostración de que el genoma viral induce la proliferación y el fenotipo neoplásico del tumor en un cultivo celular.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Siguiendo estas premisas, se han realizado dos tipos de estudios epidemiológicos, unos mediante la determinación directa del genoma del VPH en las lesiones cutáneas, y otros a través del análisis de la respuesta serológica del individuo al VPH. Ambas metodologías parecen tener limitaciones; en el primer caso, se postula que la presencia en la piel del virus no siempre implica una infección activa y, en el segundo caso, para que haya un seroreactividad parece necesario un sistema inmune competente, que la infección sea lo suficientemente extensa o que se asocie a inflamación local u otras condiciones que favorezcan la respuesta inmunitaria. Un <span class="elsevierStyleItalic">handicap</span> común para ambos tipos de trabajos es la gran variabilidad genotípica del VPH, lo que condiciona la sensibilidad de las diferentes técnicas empleadas y consecuentemente la dificultad de comparación de los resultados de estos estudios. En los últimos trabajos con métodos de detección directa, algunos de ellos con técnicas muy elaboradas como la PCR cuantitativa en tiempo real, se han obtenido datos interesantes. Los últimos trabajos detectan el VPH en un elevado número (60-80%) de carcinomas escamosos invasivos, identificando así constantemente infecciones múltiples o mixtas, es decir por varios tipos de VPH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Los genotipos más frecuentemente identificados son los pertenecientes al género betapapillomavirus (β-VPH), género asociado clásicamente a la EV. Sin embargo, es preciso puntualizar que los tipos detectados en los diferentes trabajos son muy variables y, de momento, no se ha demostrado que haya unos tipos con un alto riesgo epidemiológico.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte, es interesante destacar que en las lesiones más precoces, como los carcinomas in situ y las queratosis con displasia, el genoma de VPH se detecta con mayor frecuencia, con un mayor número de copias y con una replicación vírica más activa que en los carcinomas escamosos más evolucionados, sugiriendo que la influencia del VPH se centraría fundamentalmente en las etapas iniciales de la carcinogénesis cutánea, más que en la perpetuación tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Los mecanismos empleados serían tipo impacto y carrera <span class="elsevierStyleItalic">(Hit and run)</span>, o bien, actuando en sinergia con otros agentes carcinogénicos, como la RUV. Por otra parte, los estudios epidemiológicos centrados en la detección de la seroreactividad a los β-VPH han encontrado una asociación estadísticamente significativa entre la seropositividad a estos y el desarrollo de carcinomas cutáneos, siendo esta asociación más intensa en aquellos individuos con una historia previa de elevada exposición solar y queratosis actínicas y en aquellos pacientes sometidos a tratamientos prolongados con corticosteroides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras estas posibles evidencias epidemiológicas, queda por determinar cuáles serían las estrategias o mecanismos moleculares que utilizarían los β-VPH para inducir la carcinogénesis cutánea. En un principio se intentó extrapolar los mecanismos identificados en los VPH mucosotropos oncogénicos; sin embargo, se comprobó que las vías de actuación de los tipos cutáneos son diferentes, bastante más complejas y posiblemente en colaboración con otros cofactores como la RUV. En las investigaciones realizadas en modelos animales, en concreto en ratones transgénicos a los que se les introdujeron genes de la región Early de diferentes β-VPH bajo el control de un gen promotor de las queratinas, inicialmente se obtuvieron datos muy inespecíficos, observándose cierta proliferación cutánea con escasos rasgos de atipia. No obstante, cuando se asoció la irradiación de estos ratones con luz ultravioleta se detectó un incremento significativo en la replicación vírica y una inducción de la proliferación epitelial con rasgos de atipia en un 40% de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De otros estudios moleculares realizados en cultivos celulares se desprende que las dianas principales de los β-VPH se centran en mecanismos antiapoptóticos y en el bloqueo de las vías protectoras de la integridad del genoma encargadas de reparar el daño provocado por la RUV. En este sentido, se ha observado que los β-VPH 8 y 20 tienen la capacidad de bloquear la acción de las proteínas proapoptóticas BAK y BAX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, cuya acción es similar pero independiente de la p53. Además, se ha identificado otra proteína (proteína XRCC1) reparadora de los dímeros de timidina inducidos por la RUV, que puede ser interceptada por algunos β-VPH como el VPH-8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Por último, se ha descubierto que los VPH 8 y VPH 5 tienen una capacidad inhibitoria sobre la interleucina 8 que participa en la estimulación de una respuesta inmunitaria que controla a aquellas células dañadas por la RUV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Concluyendo, diferentes trabajos han intentado demostrar una relación causal entre la infección por ciertos tipos de papilomavirus y la génesis de los carcinomas cutáneos. Sin embargo, para corroborar esta asociación se requiere la existencia de un mecanismo biológico sólido que explique la relación entre causa y efecto. Con los datos disponibles hasta este momento, no podemos afirmar que el VPH sea un virus oncogénico per se, aunque las consecuencias de su infección parecen abocar a un estado de predisposición celular a la transformación neoplásica. Los datos clínicos, epidemiológicos y biológicos apuntan que es la RUV el factor necesario para desencadenar un proceso en el que el VPH participa saboteando las estrategias de defensa celulares ante la agresión de la luz solar. Ello se confirma con la aparición de la mayoría de las lesiones neoplásicas en las zonas expuestas de los pacientes con EV y los pacientes receptores de un órgano trasplantado, y con la asociación epidemiológica entre la seroreactividad a los β-VPH y el desarrollo de carcinomas en pacientes con historia de exposición solar y queratosis actínicas. Desde el punto de vista molecular parece que los β-VPH y la RUV se alían y se potencian; el virus podría inhibir las proteínas responsables del «control de calidad» y aquellas células epidérmicas con mutaciones secundarias a la RUV se replicarían y perpetuarían los errores genéticos. Asimismo, el VPH también parece tener capacidad para interceptar el sistema inmune, en ocasiones ya bloqueado por una inmunosupresión subyacente en el paciente, logrando así evadir no solo las defensas intrínsecas del ciclo celular sino los mecanismos de presentación antigénica de la inmunidad celular. Como consecuencia final de todos estos procesos, la estirpe celular con mutaciones e infección por estos virus podría seguir proliferando y acumulando más errores genéticos, que finalmente derivarían en la transformación de esta línea celular en un tumor. Por tanto, parece que los β-VPH podrían desempeñar un papel en el desarrollo de carcinomas cutáneos, sobre todo en circunstancias de inmunosupresión y exposición solar alta; sin embargo, falta el reconocimiento de unos tipos de VPH de alto riesgo asociados a estas neoplasias. Pese a esto, quizás la explicación esté en la elevada frecuencia de infecciones múltiples o mixtas observadas en los carcinomas. Cada tipo de VPH (aunque los detectados con mayor frecuencia son los β-VPH no se descarta que participen otros géneros) tiene unas capacidades diferentes, algunos bloquean las proteínas BAK/BAX, otros inhiben la proteína XRCC1, otros las interleucinas y algunos podrían tener funciones que aún desconocemos. De este modo, los diferentes tipos encontrados en una lesión actuarían en simbiosis, complementando sus acciones y a la vez potenciando el efecto carcinógeno de otros factores.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:7 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Keratotic skin lesions and other risk factors are associated with skin cancer in organ-transplant recipients: a case–control study in The Netherlands,United Kingdom, Germany, France, and Italy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J.N. Bouwes Bavinck" 1 => "S. Euvrard" 2 => "L. Naldi" 3 => "I. Nindl" 4 => "C.M. Proby" 5 => "R. 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