Editorial
¿Cómo debe realizarse el seguimiento de los pacientes tratados con vemurafenib?
How should patients on vemurafenib be followed-up?
José Francisco Millán-Cayetano
, Magdalena de Troya-Martín
Autor para correspondencia
Servicio de Dermatología, Hospital Costa del Sol, Marbella, Málaga, España
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Entre ellos, tanto la Food and Drug Administration como la Agencia Europea del Medicamento (en los años 2011 y 2012, respectivamente) aprobaron el vemurafenib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> para el tratamiento del melanoma maligno irresecable o metastásico con mutación de BRAF<span class="elsevierStyleSup">V600E</span>. Los ensayos que condicionaron su aprobación demostraron un aumento del tiempo libre de enfermedad y de la supervivencia global frente a un fármaco clásico como es la dacarbazina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este nuevo fármaco actúa inhibiendo la vía de las MAP-cinasas a nivel de la enzima RAF mutada, que en el caso de las células alteradas se encontraría hiperactivada, condicionando así un aumento en la tasa de proliferación celular. Pero en aquellos clones de células sin la mutación, el empleo de este agente podría condicionar una hiperactivación paradójica de la misma vía, provocando la aparición de múltiples efectos adversos. Aunque no queda del todo claro el porqué de esta hiperactivación, las múltiples teorías tienen un punto común, la dimerización de los agentes moleculares implicados en esta vía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Han sido muchos los efectos secundarios que se han ido conociendo a lo largo de estos años tanto en los ensayos clínicos, como en series de casos. Entre ellos, se ha llegado a documentar el desarrollo de otras neoplasias primarias cutáneas en pacientes con melanoma tratados con vemurafenib, lo que hace esencial un seguimiento dermatológico estrecho de los pacientes bajo este tipo de terapia. No obstante, dado el breve periodo en que se ha venido empleando este nuevo tratamiento, no sería extraño que poco a poco se detecten nuevos efectos adversos que deban ser tenidos en cuenta.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos adversos descritos más frecuentemente han sido la aparición de una erupción foliculocéntrica (remedando una queratosis folicular) sobre un fondo eritematoso, la fotosensibilidad, el prurito y la alopecia, tanto corporal como de cuero cabelludo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">5,6</span></a>. Tampoco es infrecuente la aparición de verrugas vulgares, aunque posteriormente se demostró que no todas las proliferaciones verrugosas sugestivas de verrugas vulgares eran causadas realmente por el virus del papiloma humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, por lo que se les ha venido denominando queratosis verrugosas. Otros efectos adversos menos frecuentes pero que también deben ser tenidos en cuenta son la paniculitis, la aparición de nevus eruptivos, la eritrodisestesia palmoplantar, foliculitis/quistes, el síndrome de Steven-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica, la uveítis, la prolongación del intervalo QT y alteraciones de las enzimas hepáticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">1,5,6</span></a>. A parte de todos ellos, hay 2 efectos adversos que, como se comentó anteriormente, van a condicionar el seguimiento de estos pacientes. Estos son la aparición de carcinomas escamosos y de segundos melanomas primarios. La frecuencia de carcinomas escamosos (sobre todo de tipo queratoacantoma o queratoacantoma mixto)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> puede llegar a ser del el 25%; sin embargo, la aparición de segundos melanomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> tan solo se ha comunicado en forma de casos aislados o pequeñas series de casos. Estos segundos melanomas primarios tienen la característica de no presentar la mutación de BRAF, lo que encaja con la teoría de hiperactivación paradójica de la vía de las MAP-cinasas en aquellos clones de células sin la mutación.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma práctica, y desde el punto de vista dermatológico, antes de comenzar el tratamiento con vemurafenib deberá realizarse una exhaustiva historia clínica para detallar los tratamientos realizados previamente para el melanoma, así como todos los medicamentos en curso, ya que algunos podrían interaccionar con el vemurafenib (anticonceptivos orales, warfarina, carbamazepina, verapamilo, etc.). Preguntaremos además acerca de factores de riesgo para el desarrollo de carcinoma de piel y de melanoma. Estos factores de riesgo deberían incluir la historia de exposición solar, el uso de cabinas de bronceado, la inmunosupresión y la administración de radioterapia y fototerapia. Posteriormente, deberá realizarse un examen clínico completo para descartar la presencia de carcinomas basocelulares o escamocelulares, melanomas síncronos, lesiones precancerosas tipo queratosis actínica o cualquier otro tipo de neoplasia cutánea. En caso de estar presentes, deben tratarse antes del inicio del tratamiento, preferentemente mediante exéresis completa. Con respecto a la necesidad de otras evaluaciones previas, se recomienda un examen exhaustivo de la cabeza y el cuello, así como un examen anal, en caso de mujeres también cervical, con la finalidad de identificar posibles lesiones mucosas potencialmente cancerosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez iniciado el tratamiento, se debe explicar al paciente la importancia de mantener un buen estado de hidratación cutánea mediante el uso de cremas emolientes a diario para evitar la xerosis y el prurito. Además, habrá de explicarse la necesidad de evitar la exposición solar y de aplicar fotoprotectores de amplio espectro UVA/UVB, sin olvidar los protectores labiales. Las mujeres en edad fértil deberán emplear un método anticonceptivo desde el inicio del tratamiento y hasta 6 meses después de haberlo finalizado. Se ha documentado el paso transplacentario del vemurafenib en animales, pero los efectos en humanos, así como su presencia en la leche materna y sus repercusión en la fertilidad materna, están aún por definir.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como evaluaciones extra, también se recomienda una evaluación trimestral por parte del otorrinolaringólogo, así como la realización de una tomografía axial computarizada torácica cada 6 meses mientras los pacientes estén en tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto al seguimiento puramente dermatológico, según ficha técnica, debe realizarse un examen clínico de forma frecuente durante y hasta 6 meses después de finalizado el tratamiento, aunque no se especifica el lapso temporal entre cada visita<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. El motivo de este examen estrecho es la alta tasa de carcinomas escamosos y de tipo queratoacantoma que se ha venido comunicando, que llega a aparecer en hasta un cuarto de los pacientes. En nuestra experiencia, parece adecuado un lapso entre visitas que oscile entre 1-3 meses, si bien se hace esencial facilitar el acceso para una valoración rápida en caso de que el mismo paciente detecte una nueva lesión sospechosa. Una vez que aparezca, sí que se recomienda el seguimiento mensual de este tipo de carcinomas después de haber sido extirpados por completo.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero un punto crítico en el seguimiento por parte de los dermatólogos es la dermatoscopia digital<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. En una misma persona pueden coexistir tanto células névicas con mutación BRAF<span class="elsevierStyleSup">V600E</span> como células névicas nativas. Una vez que se inicie el tratamiento con inhibidores de BRAF, es lógico pensar que algunos nevus muestren cambios en 2 sentidos: en aquellos nevus con células mutadas el vemurafenib actuará inhibiendo la vía y cabría esperar cambios regresivos; sin embargo, los nevus sin la mutación presentarán una hiperactivación paradójica y, de este modo, esperaríamos observar cambios gananciales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">9,12,13</span></a>. De hecho, en un artículo de Zalaudek et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> se discute la frecuencia de la mutación BRAF<span class="elsevierStyleSup">V600E</span> y del patrón dermatoscópico de cada nevus. De este modo, aquellos nevus con patrón reticular (que histológicamente suelen corresponder a nevus de la unión) tenderían a presentar la mutación con menor frecuencia. En cambio, los nevus con patrón globular (que histológicamente suelen corresponder a nevus intradérmicos o compuestos) tenderían a presentar dicha mutación. Teniendo en cuenta lo expuesto anteriormente, podemos extraer algunas conclusiones útiles para el seguimiento dermatoscópico de nuestros pacientes en tratamiento con inhibidores de BRAF. Aquellos nevus con patrón predominantemente globular tenderán a mostrar cambios regresivos a medida que avance el tratamiento, mientras que aquellos junturales y de patrón predominantemente reticular tenderán a mostrar cambios gananciales. Estos cambios gananciales pueden llegar a ser muy llamativos y en muchas ocasiones es necesaria la exéresis completa de la lesión para descartar el desarrollo de un segundo melanoma primario. El cambio ganancial más importante que podría indicar una displasia severa o un segundo melanoma, según se ha reportado en la literatura y según nuestra propia experiencia, es la aparición de un retículo invertido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>, aunque los cambios deben evaluarse de forma pormenorizada según cada caso concreto. Aunque no existen directrices claras ni específicas sobre cada cuanto tiempo debe realizarse el seguimiento dermoscópico, por nuestra experiencia pensamos que un espacio de 3-6 meses podría ser un periodo adecuado.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen, dada la frecuencia de presentación de efectos adversos cutáneos, los pacientes en tratamiento con vemurafenib deben continuar un seguimiento dermatológico reglado con el objetivo principal de detectar a tiempo posibles segundas neoplasias, como también adquirir los conocimientos y las habilidades necesarios para poner en marcha un plan de autocuidados específico, a fin de evitar que el conjunto de efectos adversos condicione el abandono del tratamiento. Este seguimiento debe realizarse de forma estrecha y atendiendo a factores individuales.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Conflicto de intereses</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran la no existencia de conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:14 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0075" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "FDA approval summary: Vemurafenib for treatment of unresectable or metastatic melanoma with the BRAFV600E mutation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "G. 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| 2023 Marzo | 1 | 2 | 3 |
| 2022 Noviembre | 4 | 4 | 8 |
| 2022 Octubre | 6 | 6 | 12 |
| 2022 Septiembre | 4 | 6 | 10 |
| 2019 Junio | 2 | 0 | 2 |
| 2018 Octubre | 2 | 0 | 2 |
| 2018 Enero | 1 | 0 | 1 |
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| 2017 Noviembre | 1 | 0 | 1 |
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