Tratamiento oral del melasma: nueva evidencia a favor del uso del ácido tranexámico | Piel. Formación continuada en dermatología

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Su patogenia no está claramente identificada y puede ser idiopático o bien asociarse a alteraciones hormonales, como ocurre durante el embarazo o con la toma de anovulatorios. También se han descrito casos relacionados con la ingesta de hidantoínas, pero el denominador común de todos los casos suele ser la exposición solar. A pesar de haberse relacionado con determinados medicamentos o estadios fisiológicos de la mujer, como el embarazo, el término del mismo o el cese de la ingesta de dichos fármacos, en raras ocasiones se relaciona con la desaparición de la hiperpigmentación. Las áreas afectadas con mayor frecuencia son la frente, el labio superior, la nariz, las mejillas y el mentón. Se trata de una enfermedad que afecta principalmente a mujeres, en la tercera década de la vida y con predominio en fototipos altos (iii-iv)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">1</a>. Pese a que no supone ningún trastorno físico grave, diversos estudios demuestran que el melasma, incluso en casos leves, puede provocar un gran impacto psicológico y emocional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140">1,2</a>. La histopatología muestra un aumento del número de los melanocitos, de los melanosomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">3</a>, y de la vascularización dérmica, con un incremento de la expresión del factor de crecimiento vascular endotelial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">4</a> y de c-kit<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">5</a>.La gravedad del melasma se puede cuantificar con la escala Melasma Area and Severity Index (MASI) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>) que, si bien no es habitual utilizarla en la práctica clínica, es la escala utilizada para valorar la respuesta en la mayoría de los ensayos clínicos.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>El tratamiento es difícil y en muchas ocasiones los resultados son decepcionantes para el paciente. El principio básico del tratamiento del melasma es evitar la exposición a la radiación ultravioleta, ya sea con medios físicos o químicos. Además, existen múltiples terapias tópicas disponibles entre las que destacan la hidroquinona 2-4%, los retinoides, los corticoides o combinaciones de estos. También se utilizan diversos procedimientos, como terapias con láser, radiofrecuencia, microneedling o peelings químicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">6</a>. En los últimos años se han utilizado nuevas alternativas orales, como el Polypodium leucotomos (PL), los carotenos, la melanina, la procianidina y el ácido tranexámico (ácido trans-4-aminomethilciclohexanecarboxilico (AT), para tratarlo.El objetivo de esta revisión es analizar la evidencia científica disponible sobre la eficacia de la terapia oral en el melasma.Ácido tranexámicoEl AT es un derivado de la lisina utilizado como hemostático gracias a sus propiedades antifibrinolíticas. Inhibe la activación del plasminógeno al bloquear los ligandos de la lisina de esta molécula. Su mecanismo de acción en el melasma es desconocido, pero existe la hipótesis de que podría inhibir la interacción queratinocito-melanocito, así como el incremento en la vascularización local<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">7</a>. Recientemente se ha demostrado en estudios in vitro que el AT puede activar la vía de señalización intracelular ERK, provocando una disminución de la expresión de proteínas relacionadas con la melanogénesis, como la tirosinasa y la proteína relacionada con la tirosinasa (TRP) 1 y 2. También activaría el sistema autofágico celular, favoreciendo la degradación de los melanosomas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">8</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>El AT se ha empleado en el melasma en forma tópica al 2-3% durante periodos de 3 a 6 meses, intralesional (microinyecciones intradérmicas de 4mg/ml cada 4 semanas durante 2-3 meses) y sistémica (500-1.000mg al día por vía oral durante 2 a 6 meses).Una reciente revisión sistemática sobre la efectividad de distintas terapias sistémicas en el melasma demostró que el AT es el fármaco que presenta una mayor evidencia sobre su eficacia Se analizaron 3 ensayos clínicos aleatorizados con AT por vía oral en el que se trató a un total de 348 pacientes, la mayoría de raza asiática<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180">9-11</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>). En los 3 estudios se observó una disminución significativa del MASI en los grupos tratados con AT respecto al comparador (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>) y en ningún caso hubo que suspender el tratamiento por efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">12</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>Recientemente, se han publicado los resultados de 2nuevos ensayos clínicos. El primero realizado por del Rosario et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">13</a> en mujeres norteamericanas con melasma moderado-grave (n = 44), comparando el uso de AT (250mg cada 12 h) asociado a fotoprotector frente a placebo y fotoprotector. Se observó una disminución de la pigmentación en el 49% del grupo con AT vs. el 18% del placebo. A los 3 meses de suspender el tratamiento, el beneficio se mantuvo en aquellos pacientes con melasma moderado, pero no en los graves. No hubo eventos tromboembólicos, los efectos adversos fueron leves y solo una paciente suspendió el tratamiento por mialgias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">13</a>. El segundo estudio, de Lajevardi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">14</a>, comparó AT por vía oral e hidroquinona al 4% con hidroquinona al 4% en monoterapia durante 12 semanas en 88 pacientes iraníes. El grupo con AT consiguió una mayor disminución del MASI comparado con el grupo control y la satisfacción con el tratamiento fue significativamente mayor en el grupo tratado con AT (82,2%) que en el grupo control (34,95%). Sin embargo, las recaídas fueron frecuentes en ambos grupos (el 30 y el 26%, respectivamente) a los 3 meses de seguimiento y los efectos adversos fueron similares.Recientemente, se han publicado los resultados de un metaanálisis sobre la eficacia del AT en el melasma. Se analizaron los resultados de 11 estudios que incluyeron a un total de 667 pacientes con melasma tratados con AT por cualquier vía de administración: oral, tópica e intralesional (microinyecciones)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">20</a>. El AT administrado por cualquiera de estas 3vías disminuyó significativamente el MASI, siendo la presentación por vía oral, tanto en monoterapia como adyuvante (de terapias láser y cremas despigmentantes con hidroquinona), la que consiguió las mayores reducciones (disminución del MASI de 2,46 [IC del 95%, 1,13-3,80; p < 0,001]). De hecho, el AT por vía oral fue superior a la terapia tópica combinada (hidroquinona 4%, tretinoína 0,05% y fluocinolona 0,1%), uno de los tratamientos más utilizados y efectivos en el melasma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">21</a>. El aclaramiento cutáneo se hizo evidente a los 3 meses de iniciar el tratamiento. Las reacciones adversas fueron leves, siendo las más frecuentes la oligomenorrea (14% de las mujeres), la cefalea y las alteraciones gastrointestinales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">20</a>. En algunos estudios se observaron recaídas de 2 a 3 meses después de suspender el AT, indicando que la terapia debería ser más prolongada.En un estudio retrospectivo en Singapur, no incluido en el metaanálisis anterior, en un total de 591 pacientes se observó una mejoría del melasma en el 90% de ellos tras 4 meses de tratamiento con AT por vía oral. La ausencia de historia familiar de melasma fue un predictor de buena respuesta terapéutica. El 27% de los individuos recayó tras suspender la medicación y hubo una tasa de efectos adversos del 7%, la mayoría leves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">22</a>.En un ensayo clínico aleatorizado publicado este año (n = 100) se comparó la eficacia de AT oral vs. AT en microinyecciones intradérmicas. Ambos tratamientos fueron igualmente efectivos en el tratamiento del melasma con buenas respuestas en la gran mayoría de los pacientes (39/50 y 41/50, respectivamente) y buena tolerancia al AT, tanto oral como intradérmico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">23</a>.En un ensayo clínico no aleatorizado realizado en mujeres coreanas, además de observar una mejoría clínica del melasma en la mayoría de los individuos, se realizaron biopsias cutáneas para analizar los cambios histológicos postratamiento con AT. Se observó una disminución significativa de la pigmentación epidérmica, de la vascularización y del número de mastocitos tisulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">15</a>.Pese a que teóricamente el AT puede provocar efectos adversos graves, como trombosis venosa profunda, tromboembolia pulmonar e infarto miocárdico (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>), diversos estudios y revisiones sistemáticas han demostrado un buen perfil de seguridad, con una tasa de reacciones adversas similares al placebo, incluso al emplear dosis altas como las utilizadas para el tratamiento de la menorragia (3.000-4.000mg/día)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215">16,18,24</a>. Las dosis de AT en el melasma (500-1.000mg/día) son bastante inferiores y se han observado mayoritariamente efectos adversos leves en los estudios analizados. En la literatura se ha descrito solo un caso de trombosis venosa profunda en una mujer con melasma, la cual presentaba una deficiencia familiar de la proteína S, por lo que presentaba basalmente un estado procoagulante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">22</a>. Debido a esto, se considera necesario realizar una adecuada anamnesis y pruebas analíticas para excluir de la terapia a aquellos pacientes con un riesgo elevado de eventos tromboembólicos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia>El AT por vía oral puede ser una alternativa eficaz, segura y con un coste aceptable para el tratamiento del melasma, ya sea en monoterapia (siempre con un fotoprotector) o como adyuvante de tratamientos tópicos o procedimientos como el láser. La evidencia indica que su administración debería ser prolongada (no inferior a 3 o 4 meses) y debe evitarse su uso en pacientes con alteraciones de la coagulación o alto riesgo tromboembólico.Otros compuestosEl extracto de PL, un helecho procedente de América Central y América del Sur que presenta propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y fotoprotectoras, ha sido utilizado con éxito en el tratamiento de dermatosis como la erupción polimorfa lumínica y el vitíligo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">25</a>. Su mecanismo de acción exacto es desconocido, pero se cree que inhibiría la expresión tisular de las metaloproteinasas de la matriz y aumentaría la expresión de elastina, ayudando a mantener la integridad de la matriz extracelular dañada por la acción de los rayos ultravioleta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">26</a>.En un ensayo clínico aleatorizado realizado en 40 mujeres de origen hispano el uso de PL y fotoprotector no fue superior al placebo y fotoprotector en cuanto a reducción del MASI (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">19</a>. Es un compuesto con un excelente perfil de seguridad, los efectos adversos descritos son leves, fundamentalmente molestias gastrointestinales y prurito en un pequeño porcentaje de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">27</a>.Se han utilizado otros compuestos con efectos antiinflamatorios y antioxidantes, como los carotenos, la melanina y la procianidina en el melasma, pero no existe evidencia de calidad que avale su eficacia y permita hacer recomendaciones al respecto.ConclusionesEl tratamiento del melasma es complejo y muchas veces frustrante, tanto para el paciente como para el médico. La fotoprotección estricta es la piedra angular del tratamiento. Diversas terapias sistémicas ofrecen resultados prometedores en esta dermatosis. Cinco ensayos clínicos aleatorizados y controlados, una revisión sistemática, un metaanálisis y un estudio retrospectivo con más de 500 pacientes avalan el uso del AT por vía oral en esta patología, mostrando una mayor eficacia que los tratamientos tópicos habituales y un perfil de seguridad adecuado. Quedan cuestiones por responder, como la duración del tratamiento y su efectividad a largo plazo. El PL ha sido empleado con éxito en el tratamiento de múltiples dermatosis, sin embargo, existe escasa evidencia de calidad que permita recomendar su utilización para el control del melasma.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">6 = afectación entre el 90 y el 100% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Grado de P y H (0 a 4 puntos) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">0 = ausente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">1 = leve \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">2 = moderado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3= marcado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">4 = máximo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">MASI score<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> = frente (0,3×A×[P+ H]) + región malar derecha (0,3×A×[P+ H]) + región malar izquierda (0,3×A×(P + H]) + mentón (0,1×A×[P+ H]) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1732170.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "En algunos estudios se ha utilizado la escala modificada del MASI (MASIm, 0 a 24 puntos), la cual agrupa en un solo ítem llamado oscurecimiento (darkness [D]) la P y la H, con una puntuación de 0 a 4 (ausente, muy leve, leve, marcado y grave)." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Índice de severidad y área del melasma (MASI) (0 a 48 puntos)" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "FGF: factor de crecimiento fibroblástico; VEGF: factor de crecimiento vascular endotelial; α-MSH: hormona estimulante de los melanocitos;Fuente: Maeda y Tomita<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">7</a>; Cho et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">8</a>; Na et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">15</a>; Lethaby et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">16</a>; Ferrara<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">17</a>." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " rowspan="5" align="left" valign="top">Mecanismo de acción</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">a. Inhibición de la interacción queratinocito-melanocito \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">b. Activación del sistema autofágico celular, favoreciendo la degradación de los melanosomas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">c. Efecto antiplasmina por inhibición reversible del activador del plasminógeno tisular: \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">• Los niveles altos de plasmina inducen la síntesis de ácido araquidónico en los queratinocitos, aumentan la producción de α-MSH, del FGF y de prostaglandinas, promoviendo la melanogénesis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">• La plasmina desempeña un papel importante en la angiogénesis, al convertir al VEGF en formas difusibles, aumentando la vascularización \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Dosis y duración del tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">250-500 mg c/12 h durante un mínimo de 12 a 16 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">*</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">Efectos adversos**</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">• Muy frecuentes (> 10%): cefalea, dolor abdominal, dolor lumbar, mialgias, sinusitis, alteraciones menstruales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">• Frecuentes (1% a 10%): fatiga, anemia, artralgias, calambres \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">• Raras (< 1%): reacciones alérgicas cutáneas, shock anafiláctico, trombosis cerebral, trombosis venosa profunda, diarrea, náuseas, tromboembolia pulmonar, necrosis cortical renal, oclusión de la arteria o vena retiniana, obstrucción ureteral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1732171.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "*" "nota" => "Diversos estudios han observado recaídas a los 2 o 3 meses de suspender el tratamiento, por lo que se recomienda una duración prolongada de la terapia Del Rosario et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">13</a> y Lajevardi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">14</a>).** Varias revisiones sistemáticas de la literatura han evidenciado que los efectos adversos derivados del uso de ácido tranexámico son en su mayoría leves y similares al placebo, aun con el empleo de dosis altas (3.900mg/día) (Lethaby et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">16</a>) o en pacientes con neoplasias y mayor riesgo cardioembólico (Montroy et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">18</a>)." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Utilización del ácido tranexámico en el melasma" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "AT: ácido tranexámico; IC: intervalo de confianza; MASI: Melasma Area and Severity Index; mMASI: modified MASI; PL: Polypodium leucotomos." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Autor y año \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Intervención realizada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Número de pacientes y origen \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="4" align="left" valign="top">Ácido tranexámico</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Karn et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">9</a>, 2012  \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">AT 250 mg/12 h asociado a hidroquinona tópica vs. hidroquinona tópica durante 12 semanas  \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">260, Nepal (217 mujeres y 43 hombres) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">El grupo tratado con AT e hidroquinona tuvo una disminución significativa del MASI score (p < 0,05) a las 12 semanas, que no se observó en el grupo tratado solo con hidroquinona \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Shin et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">10</a>, 2013  \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">AT 750 mg/día asociado a láser Q switch ND YAG vs. láser Q switch ND YAG durante 8 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">48, Corea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">El grupo tratado con láser y AT mostró una mayor mejoría del mMASI (37,8) respecto al grupo control (21,9) (p = 0,02). \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Padhi y Pradhan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">11</a>, 2015  \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">AT 250 mg/12 h y crema «triple combinada» (fluocinolona 0,01%, tretinoína 0,05% e hidroquinona 2%) vs. crema «triple combinada» durante 8 semanas  \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">40, India \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">El grupo tratado con AT y crema «triple combinada» mostró una mayor mejoría del MASI score (88%) que el grupo que solo utilizó crema «triple-combinada» (54,65%) (p = 0,014) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Del Rosario et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">13</a>, 2017 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">AT 250 mg/12 h y fotoprotector vs. placebo y fotoprotector \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">44, Estados Unidos (la mayoría de origen hispano) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">La disminución del MASIm fue del 49% en el grupo tratado con AT vs. de un 18% en el grupo tratado con placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Lajevardi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">14</a>, 2017 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">AT 250 mg/12 h e hidroquinona 4% vs. hidroquinona 4% durante 12 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">88, Irán (44 mujeres y 4 hombres) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">El MASI score en el grupo con AT fue 1,8 puntos menor que en el grupo control (IC del 95%, 0,36-3,24, p = 0,015) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="4" align="left" valign="top">Extracto de PL</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ahmed et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">19</a>, 2013 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PL 720 mg/día y fotoprotector vs. placebo y fotoprotector por 12 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">33, Norteamericanas (origen hispano) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No hubo una diferencia significativa en la disminución del MASI entre el grupo tratado con PL y el grupo placebo (p = 0,62) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1732172.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Ensayos clínicos aleatorizados y controlados de ácido tranexámico por vía oral y extracto de Polypodium leucotomos en el tratamiento del melasma" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0020" "etiqueta" => "Tabla 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at4" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Contraindicaciones absolutas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Embarazo o lactancia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tratamiento anticoagulante \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Antecedentes de trombosis venosa profunda, trombofilias o enfermedades tromboembólicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Antecedentes de accidente vascular encefálico o hemorragia subaracnoidea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Insuficiencia renal grave, enfermedad cardiovascular o respiratoria grave \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Utilizar con precaución \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Uso de anticonceptivos u hormonoterapia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tabaquismo asociado a otros factores de riesgo tromboembólico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1732169.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Contraindicaciones y limitaciones de uso del ácido tranexámico por vía oral en el tratamiento del melasma" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:27 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0140" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "comentario" => "[quiz 698]" "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Melasma: A comprehensive update: Part I" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "V.M. Sheth" 1 => "A.G. Pandya" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.jaad.2010.12.046" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Am Acad Dermatol." "fecha" => "2011" "volumen" => "65" "paginaInicial" => "689" "paginaFinal" => "697" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21920241" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0145" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Melasma: A clinico-epidemiological study of 312 cases" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "A. Achar" 1 => "S.K. Rathi" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.4103/0019-5154.84722" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Indian J Dermatol." 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Terapéutica dermatológica

Tratamiento oral del melasma: nueva evidencia a favor del uso del ácido tranexámico

Oral therapy for melasma: New evidence about treatment with tranexamic acid

Daniel Morgado-Carrasco

Autor para correspondencia

morgadodaniel8@gmail.com

Autor para correspondencia.

, Florencia Terc, Andrea Combalia, Lara Ferrándiz

Servicio de Dermatología, Hospital Clínic de Barcelona, Universitat de Barcelona, Barcelona, España

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como el embarazo&#44; el t&#233;rmino del mismo o el cese de la ingesta de dichos f&#225;rmacos&#44; en raras ocasiones se relaciona con la desaparici&#243;n de la hiperpigmentaci&#243;n&#46; Las &#225;reas afectadas con mayor frecuencia son la frente&#44; el labio superior&#44; la nariz&#44; las mejillas y el ment&#243;n&#46; Se trata de una enfermedad que afecta principalmente a mujeres&#44; en la tercera d&#233;cada de la vida y con predominio en fototipos altos &#40;<span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Pese a que no supone ning&#250;n trastorno f&#237;sico grave&#44; diversos estudios demuestran que el melasma&#44; incluso en casos leves&#44; puede provocar un gran impacto psicol&#243;gico y emocional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; La histopatolog&#237;a muestra un aumento del n&#250;mero de los melanocitos&#44; de los melanosomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; y de la vascularizaci&#243;n d&#233;rmica&#44; con un incremento de la expresi&#243;n del factor de crecimiento vascular endotelial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> y de c-kit<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La gravedad del melasma se puede cuantificar con la escala Melasma Area and Severity Index &#40;MASI&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41; que&#44; si bien no es habitual utilizarla en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; es la escala utilizada para valorar la respuesta en la mayor&#237;a de los ensayos cl&#237;nicos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento es dif&#237;cil y en muchas ocasiones los resultados son decepcionantes para el paciente&#46; El principio b&#225;sico del tratamiento del melasma es evitar la exposici&#243;n a la radiaci&#243;n ultravioleta&#44; ya sea con medios f&#237;sicos o qu&#237;micos&#46; Adem&#225;s&#44; existen m&#250;ltiples terapias t&#243;picas disponibles entre las que destacan la hidroquinona 2-4&#37;&#44; los retinoides&#44; los corticoides o combinaciones de estos&#46; Tambi&#233;n se utilizan diversos procedimientos&#44; como terapias con l&#225;ser&#44; radiofrecuencia&#44; <span class="elsevierStyleItalic">microneedling</span> o <span class="elsevierStyleItalic">peelings</span> qu&#237;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os se han utilizado nuevas alternativas orales&#44; como el <span class="elsevierStyleItalic">Polypodium leucotomos</span> &#40;PL&#41;&#44; los carotenos&#44; la melanina&#44; la procianidina y el &#225;cido tranex&#225;mico &#40;&#225;cido trans-4-aminomethilciclohexanecarboxilico &#40;AT&#41;&#44; para tratarlo&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de esta revisi&#243;n es analizar la evidencia cient&#237;fica disponible sobre la eficacia de la terapia oral en el melasma&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">&#193;cido tranex&#225;mico</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El AT es un derivado de la lisina utilizado como hemost&#225;tico gracias a sus propiedades antifibrinol&#237;ticas&#46; Inhibe la activaci&#243;n del plasmin&#243;geno al bloquear los ligandos de la lisina de esta mol&#233;cula&#46; Su mecanismo de acci&#243;n en el melasma es desconocido&#44; pero existe la hip&#243;tesis de que podr&#237;a inhibir la interacci&#243;n queratinocito-melanocito&#44; as&#237; como el incremento en la vascularizaci&#243;n local<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Recientemente se ha demostrado en estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> que el AT puede activar la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n intracelular ERK&#44; provocando una disminuci&#243;n de la expresi&#243;n de prote&#237;nas relacionadas con la melanog&#233;nesis&#44; como la tirosinasa y la prote&#237;na relacionada con la tirosinasa &#40;TRP&#41; 1 y 2&#46; Tambi&#233;n activar&#237;a el sistema autof&#225;gico celular&#44; favoreciendo la degradaci&#243;n de los melanosomas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El AT se ha empleado en el melasma en forma t&#243;pica al 2-3&#37; durante periodos de 3 a 6 meses&#44; intralesional &#40;microinyecciones intrad&#233;rmicas de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;ml cada 4 semanas durante 2-3 meses&#41; y sist&#233;mica &#40;500-1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al d&#237;a por v&#237;a oral durante 2 a 6 meses&#41;&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una reciente revisi&#243;n sistem&#225;tica sobre la efectividad de distintas terapias sist&#233;micas en el melasma demostr&#243; que el AT es el f&#225;rmaco que presenta una mayor evidencia sobre su eficacia Se analizaron 3 ensayos cl&#237;nicos aleatorizados con AT por v&#237;a oral en el que se trat&#243; a un total de 348 pacientes&#44; la mayor&#237;a de raza asi&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">9-11</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; En los 3 estudios se observ&#243; una disminuci&#243;n significativa del MASI en los grupos tratados con AT respecto al comparador &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41; y en ning&#250;n caso hubo que suspender el tratamiento por efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; se han publicado los resultados de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nuevos ensayos cl&#237;nicos&#46; El primero realizado por del Rosario et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> en mujeres norteamericanas con melasma moderado-grave &#40;n &#61; 44&#41;&#44; comparando el uso de AT &#40;250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 12 h&#41; asociado a fotoprotector frente a placebo y fotoprotector&#46; Se observ&#243; una disminuci&#243;n de la pigmentaci&#243;n en el 49&#37; del grupo con AT vs&#46; el 18&#37; del placebo&#46; A los 3 meses de suspender el tratamiento&#44; el beneficio se mantuvo en aquellos pacientes con melasma moderado&#44; pero no en los graves&#46; No hubo eventos tromboemb&#243;licos&#44; los efectos adversos fueron leves y solo una paciente suspendi&#243; el tratamiento por mialgias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; El segundo estudio&#44; de Lajevardi et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; compar&#243; AT por v&#237;a oral e hidroquinona al 4&#37; con hidroquinona al 4&#37; en monoterapia durante 12 semanas en 88 pacientes iran&#237;es&#46; El grupo con AT consigui&#243; una mayor disminuci&#243;n del MASI comparado con el grupo control y la satisfacci&#243;n con el tratamiento fue significativamente mayor en el grupo tratado con AT &#40;82&#44;2&#37;&#41; que en el grupo control &#40;34&#44;95&#37;&#41;&#46; Sin embargo&#44; las reca&#237;das fueron frecuentes en ambos grupos &#40;el 30 y el 26&#37;&#44; respectivamente&#41; a los 3 meses de seguimiento y los efectos adversos fueron similares&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; se han publicado los resultados de un metaan&#225;lisis sobre la eficacia del AT en el melasma&#46; Se analizaron los resultados de 11 estudios que incluyeron a un total de 667 pacientes con melasma tratados con AT por cualquier v&#237;a de administraci&#243;n&#58; oral&#44; t&#243;pica e intralesional &#40;microinyecciones&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; El AT administrado por cualquiera de estas 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>v&#237;as disminuy&#243; significativamente el MASI&#44; siendo la presentaci&#243;n por v&#237;a oral&#44; tanto en monoterapia como adyuvante &#40;de terapias l&#225;ser y cremas despigmentantes con hidroquinona&#41;&#44; la que consigui&#243; las mayores reducciones &#40;disminuci&#243;n del MASI de 2&#44;46 &#91;IC del 95&#37;&#44; 1&#44;13-3&#44;80&#59; p &#60; 0&#44;001&#93;&#41;&#46; De hecho&#44; el AT por v&#237;a oral fue superior a la terapia t&#243;pica combinada &#40;hidroquinona 4&#37;&#44; tretino&#237;na 0&#44;05&#37; y fluocinolona 0&#44;1&#37;&#41;&#44; uno de los tratamientos m&#225;s utilizados y efectivos en el melasma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; El aclaramiento cut&#225;neo se hizo evidente a los 3 meses de iniciar el tratamiento&#46; Las reacciones adversas fueron leves&#44; siendo las m&#225;s frecuentes la oligomenorrea &#40;14&#37; de las mujeres&#41;&#44; la cefalea y las alteraciones gastrointestinales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; En algunos estudios se observaron reca&#237;das de 2 a 3 meses despu&#233;s de suspender el AT&#44; indicando que la terapia deber&#237;a ser m&#225;s prolongada&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio retrospectivo en Singapur&#44; no incluido en el metaan&#225;lisis anterior&#44; en un total de 591 pacientes se observ&#243; una mejor&#237;a del melasma en el 90&#37; de ellos tras 4 meses de tratamiento con AT por v&#237;a oral&#46; La ausencia de historia familiar de melasma fue un predictor de buena respuesta terap&#233;utica&#46; El 27&#37; de los individuos recay&#243; tras suspender la medicaci&#243;n y hubo una tasa de efectos adversos del 7&#37;&#44; la mayor&#237;a leves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un ensayo cl&#237;nico aleatorizado publicado este a&#241;o &#40;n &#61; 100&#41; se compar&#243; la eficacia de AT oral vs&#46; AT en microinyecciones intrad&#233;rmicas&#46; Ambos tratamientos fueron igualmente efectivos en el tratamiento del melasma con buenas respuestas en la gran mayor&#237;a de los pacientes &#40;39&#47;50 y 41&#47;50&#44; respectivamente&#41; y buena tolerancia al AT&#44; tanto oral como intrad&#233;rmico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un ensayo cl&#237;nico no aleatorizado realizado en mujeres coreanas&#44; adem&#225;s de observar una mejor&#237;a cl&#237;nica del melasma en la mayor&#237;a de los individuos&#44; se realizaron biopsias cut&#225;neas para analizar los cambios histol&#243;gicos postratamiento con AT&#46; Se observ&#243; una disminuci&#243;n significativa de la pigmentaci&#243;n epid&#233;rmica&#44; de la vascularizaci&#243;n y del n&#250;mero de mastocitos tisulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pese a que te&#243;ricamente el AT puede provocar efectos adversos graves&#44; como trombosis venosa profunda&#44; tromboembolia pulmonar e infarto mioc&#225;rdico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#44; diversos estudios y revisiones sistem&#225;ticas han demostrado un buen perfil de seguridad&#44; con una tasa de reacciones adversas similares al placebo&#44; incluso al emplear dosis altas como las utilizadas para el tratamiento de la menorragia &#40;3&#46;000-4&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;18&#44;24</span></a>&#46; Las dosis de AT en el melasma &#40;500-1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41; son bastante inferiores y se han observado mayoritariamente efectos adversos leves en los estudios analizados&#46; En la literatura se ha descrito solo un caso de trombosis venosa profunda en una mujer con melasma&#44; la cual presentaba una deficiencia familiar de la prote&#237;na S&#44; por lo que presentaba basalmente un estado procoagulante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Debido a esto&#44; se considera necesario realizar una adecuada anamnesis y pruebas anal&#237;ticas para excluir de la terapia a aquellos pacientes con un riesgo elevado de eventos tromboemb&#243;licos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El AT por v&#237;a oral puede ser una alternativa eficaz&#44; segura y con un coste aceptable para el tratamiento del melasma&#44; ya sea en monoterapia &#40;siempre con un fotoprotector&#41; o como adyuvante de tratamientos t&#243;picos o procedimientos como el l&#225;ser&#46; La evidencia indica que su administraci&#243;n deber&#237;a ser prolongada &#40;no inferior a 3 o 4 meses&#41; y debe evitarse su uso en pacientes con alteraciones de la coagulaci&#243;n o alto riesgo tromboemb&#243;lico&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Otros compuestos</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El extracto de PL&#44; un helecho procedente de Am&#233;rica Central y Am&#233;rica del Sur que presenta propiedades antiinflamatorias&#44; antioxidantes y fotoprotectoras&#44; ha sido utilizado con &#233;xito en el tratamiento de dermatosis como la erupci&#243;n polimorfa lum&#237;nica y el vit&#237;ligo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Su mecanismo de acci&#243;n exacto es desconocido&#44; pero se cree que inhibir&#237;a la expresi&#243;n tisular de las metaloproteinasas de la matriz y aumentar&#237;a la expresi&#243;n de elastina&#44; ayudando a mantener la integridad de la matriz extracelular da&#241;ada por la acci&#243;n de los rayos ultravioleta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un ensayo cl&#237;nico aleatorizado realizado en 40 mujeres de origen hispano el uso de PL y fotoprotector no fue superior al placebo y fotoprotector en cuanto a reducci&#243;n del MASI &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Es un compuesto con un excelente perfil de seguridad&#44; los efectos adversos descritos son leves&#44; fundamentalmente molestias gastrointestinales y prurito en un peque&#241;o porcentaje de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han utilizado otros compuestos con efectos antiinflamatorios y antioxidantes&#44; como los carotenos&#44; la melanina y la procianidina en el melasma&#44; pero no existe evidencia de calidad que avale su eficacia y permita hacer recomendaciones al respecto&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Conclusiones</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento del melasma es complejo y muchas veces frustrante&#44; tanto para el paciente como para el m&#233;dico&#46; La fotoprotecci&#243;n estricta es la piedra angular del tratamiento&#46; Diversas terapias sist&#233;micas ofrecen resultados prometedores en esta dermatosis&#46; Cinco ensayos cl&#237;nicos aleatorizados y controlados&#44; una revisi&#243;n sistem&#225;tica&#44; un metaan&#225;lisis y un estudio retrospectivo con m&#225;s de 500 pacientes avalan el uso del AT por v&#237;a oral en esta patolog&#237;a&#44; mostrando una mayor eficacia que los tratamientos t&#243;picos habituales y un perfil de seguridad adecuado&#46; Quedan cuestiones por responder&#44; como la duraci&#243;n del tratamiento y su efectividad a largo plazo&#46; El PL ha sido empleado con &#233;xito en el tratamiento de m&#250;ltiples dermatosis&#44; sin embargo&#44; existe escasa evidencia de calidad que permita recomendar su utilizaci&#243;n para el control del melasma&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conflicto de intereses</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Evaluaci&#243;n de 4 A</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Frente &#40;30&#37; de la puntuaci&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Regi&#243;n malar derecha e izquierda &#40;30&#37; de la puntuaci&#243;n cada una&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ment&#243;n &#40;10&#37; de la puntuaci&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">A de la zona afectada &#40;0 a 6 puntos&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0 &#61; no afectada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 &#61; afectaci&#243;n menor del 10&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 &#61; afectaci&#243;n entre el 10 y el 29&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 &#61; afectaci&#243;n entre el 30 y el 49&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 &#61; afectaci&#243;n entre el 50 y el 69&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 &#61; afectaci&#243;n entre el 70 y el 89&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6 &#61; afectaci&#243;n entre el 90 y el 100&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Grado de P y H &#40;0 a 4 puntos&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0 &#61; ausente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 &#61; leve&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 &#61; moderado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#61; marcado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 &#61; m&#225;ximo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">MASI score<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> &#61; frente &#40;0&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#91;P&#43; H&#93;&#41; &#43; regi&#243;n malar derecha &#40;0&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#91;P&#43; H&#93;&#41; &#43; regi&#243;n malar izquierda &#40;0&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#40;P &#43; H&#93;&#41; &#43; ment&#243;n &#40;0&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#91;P&#43; H&#93;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="5" align="left" valign="top">Mecanismo de acci&#243;n</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">a&#46; Inhibici&#243;n de la interacci&#243;n queratinocito-melanocito&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">b&#46; Activaci&#243;n del sistema autof&#225;gico celular&#44; favoreciendo la degradaci&#243;n de los melanosomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">c&#46; Efecto antiplasmina por inhibici&#243;n reversible del activador del plasmin&#243;geno tisular&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">&#8226; Los niveles altos de plasmina inducen la s&#237;ntesis de &#225;cido araquid&#243;nico en los queratinocitos&#44; aumentan la producci&#243;n de &#945;-MSH&#44; del FGF y de prostaglandinas&#44; promoviendo la melanog&#233;nesis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">&#8226; La plasmina desempe&#241;a un papel importante en la angiog&#233;nesis&#44; al convertir al VEGF en formas difusibles&#44; aumentando la vascularizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Dosis y duraci&#243;n del tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">250-500 mg c&#47;12 h durante un m&#237;nimo de 12 a 16 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">Efectos adversos<span class="elsevierStyleSup">&#42;&#42;</span></td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226; Muy frecuentes &#40;&#62; 10&#37;&#41;&#58; cefalea&#44; dolor abdominal&#44; dolor lumbar&#44; mialgias&#44; sinusitis&#44; alteraciones menstruales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">&#8226; Frecuentes &#40;1&#37; a 10&#37;&#41;&#58; fatiga&#44; anemia&#44; artralgias&#44; calambres&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">&#8226; Raras &#40;&#60; 1&#37;&#41;&#58; reacciones al&#233;rgicas cut&#225;neas&#44; shock anafil&#225;ctico&#44; trombosis cerebral&#44; trombosis venosa profunda&#44; diarrea&#44; n&#225;useas&#44; tromboembolia pulmonar&#44; necrosis cortical renal&#44; oclusi&#243;n de la arteria o vena retiniana&#44; obstrucci&#243;n ureteral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Autor y a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Intervenci&#243;n realizada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#250;mero de pacientes y origen&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">&#193;cido tranex&#225;mico</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Karn et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; 2012<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AT 250 mg&#47;12 h asociado a hidroquinona t&#243;pica vs&#46; hidroquinona t&#243;pica durante 12 semanas<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">260&#44; Nepal &#40;217 mujeres y 43 hombres&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">El grupo tratado con AT e hidroquinona tuvo una disminuci&#243;n significativa del MASI score &#40;p &#60; 0&#44;05&#41; a las 12 semanas&#44; que no se observ&#243; en el grupo tratado solo con hidroquinona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Shin et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; 2013<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AT 750 mg&#47;d&#237;a asociado a l&#225;ser Q switch ND YAG vs&#46; l&#225;ser Q switch ND YAG durante 8 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">48&#44; Corea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">El grupo tratado con l&#225;ser y AT mostr&#243; una mayor mejor&#237;a del mMASI &#40;37&#44;8&#41; respecto al grupo control &#40;21&#44;9&#41; &#40;p &#61; 0&#44;02&#41;&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Padhi y Pradhan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; 2015<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AT 250 mg&#47;12&#160;h y crema &#171;triple combinada&#187; &#40;fluocinolona 0&#44;01&#37;&#44; tretino&#237;na 0&#44;05&#37; e hidroquinona 2&#37;&#41; vs&#46; crema &#171;triple combinada&#187; durante 8 semanas<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">40&#44; India&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">El grupo tratado con AT y crema &#171;triple combinada&#187; mostr&#243; una mayor mejor&#237;a del MASI score &#40;88&#37;&#41; que el grupo que solo utiliz&#243; crema &#171;triple-combinada&#187; &#40;54&#44;65&#37;&#41; &#40;p &#61; 0&#44;014&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Del Rosario et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; 2017&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AT 250 mg&#47;12 h y fotoprotector vs&#46; placebo y fotoprotector&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">44&#44; Estados Unidos &#40;la mayor&#237;a de origen hispano&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">La disminuci&#243;n del MASIm fue del 49&#37; en el grupo tratado con AT vs&#46; de un 18&#37; en el grupo tratado con placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Lajevardi et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; 2017&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AT 250 mg&#47;12 h e hidroquinona 4&#37; vs&#46; hidroquinona 4&#37; durante 12 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">88&#44; Ir&#225;n &#40;44 mujeres y 4 hombres&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">El MASI score en el grupo con AT fue 1&#44;8 puntos menor que en el grupo control &#40;IC del 95&#37;&#44; 0&#44;36-3&#44;24&#44; p &#61; 0&#44;015&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Extracto de PL</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ahmed et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; 2013&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PL 720 mg&#47;d&#237;a y fotoprotector vs&#46; placebo y fotoprotector por 12 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">33&#44; Norteamericanas &#40;origen hispano&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No hubo una diferencia significativa en la disminuci&#243;n del MASI entre el grupo tratado con PL y el grupo placebo &#40;p &#61; 0&#44;62&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Contraindicaciones absolutas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Embarazo o lactancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tratamiento anticoagulante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Antecedentes de trombosis venosa profunda&#44; trombofilias o enfermedades tromboemb&#243;licas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Antecedentes de accidente vascular encef&#225;lico o hemorragia subaracnoidea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Insuficiencia renal grave&#44; enfermedad cardiovascular o respiratoria grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Uso de anticonceptivos u hormonoterapia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tabaquismo asociado a otros factores de riesgo tromboemb&#243;lico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 02139251
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.piel.2017.12.003

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