Novedades
Avelumab, una nueva inmunoterapia para pacientes con carcinoma de células de Merkel metastásico
Avelumab, a new immunotherapy drug for patients with metastatic Merkel cell carcinoma
Leandra Reguero del Cura
, Cristina Gómez Fernández
Autor para correspondencia
Servicio de Dermatología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, España
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El objetivo del tratamiento sistémico en el CCM metastásico es meramente paliativo. Hasta ahora se han utilizado esquemas de quimioterapia basados principalmente en platinos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, con alta tasa de respuestas, pero de corta duración y gran toxicidad. En este contexto la inmunoterapia con avelumab irrumpe en la terapéutica del CCM metastásico como un tratamiento esperanzador. El objetivo de este artículo es evaluar los datos disponibles hasta el momento sobre la eficacia y seguridad de esta nueva modalidad de tratamiento en el CCM y valorar su potencial superioridad a la quimioterapia.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Avelumab es un anticuerpo monoclonal humano de clase IgG1 dirigido contra el ligando de muerte programada 1 (PD-L1) con un mecanismo de acción dual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Por un lado elimina el efecto inmunosupresor de PD-1 restaurando la respuesta antitumoral de los linfocitos T CD8; por otro lado, involucra al sistema inmune innato aumentando la citotoxicidad mediada por las células NK. El éxito de la inmunoterapia como terapia en esta neoplasia se debe a que el CCM es un cáncer con un perfil inmunogénico, bien por la presencia del poliomavirus humano tipo 5 o por el elevado número de neoantígenos secundarios al daño del ADN por la radiación UV.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La nueva clasificación de la AJCC ha establecido 4 estadios clínicos con diferente tasa de supervivencia para el CCM, estadio 0 <span class="elsevierStyleItalic">(in situ)</span>, estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> (localizado), estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> (afectación ganglionar) y estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> (metástasis a distancia). En los estadios <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>, <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> el tratamiento de elección es la cirugía con margen de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm y biopsia selectiva del ganglio centinela. En los casos con afectación ganglionar clínicamente detectada o biopsia selectiva del ganglio centinela positiva para CCM está indicada la linfadenectomía. Para el tratamiento de CCM metastásico, actualmente, avelumab (Bavencio®) es el único fármaco aprobado por la Agencia Europea del Medicamento para su uso en pacientes adultos. Fue aprobado el 18 de septiembre de 2017 en función de los resultados del estudio JAVELIN Merkel 200, un estudio de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>, prospectivo, abierto, de un solo brazo, multicéntrico, internacional, para evaluar la eficacia y seguridad de avelumab en sujetos con CCM metastásico.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo clínico consta de 2 cohortes: una parte A de pacientes que han progresado a quimioterapia (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>88) y una parte B de pacientes en primera línea de tratamiento (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>112). El tratamiento recibido ha sido avelumab 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg IV cada 2 semanas hasta progresión confirmada de la enfermedad, toxicidad inaceptable u otros criterios de retirada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">4-7</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo primario de la parte A del estudio JAVELIN Merkel 200 es la mejor respuesta objetiva, definida como respuesta completa (RC), respuesta parcial (RP), enfermedad estable o progresión de la enfermedad (PE). Los objetivos secundarios incluyen duración de respuesta (definida como el tiempo desde la primera documentación de RC o RP hasta la aparición de PE o muerte); supervivencia libre de progresión (SLP) definida como el tiempo desde la primera administración de avelumab hasta la PE o fecha de muerte; supervivencia global (SG) definida como el tiempo desde la primera administración de avelumab hasta la fecha de muerte; duración de respuesta a 6 y 12 meses; caracterización de farmacocinética; inmunogenicidad a avelumab y calidad de vida.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras un seguimiento de 30 meses la estimación del porcentaje de respuestas mantenidas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>24 meses, fue de 67% (IC 95%: 46-81). La mediana de SLP fue de 2,7 meses (IC 95%: 1,4-6,9), pero la curva de SLP se aplana y mantiene a partir de los 12 meses con tasas de SLP a 12 y 24 meses de 29% y 26%. La mediana de SG fue de 12,6 meses (IC 95%: 7,5-17,1) frente a 9 meses para la primera línea de quimioterapia y 6 meses en segunda línea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>, y la tasa de SG a 24 meses fue de 36%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Se observó que los pacientes que más se beneficiaban del tratamiento eran aquellos que había recibido una única línea de quimioterapia previamente, frente a los que habían recibido 2 o más, aquellos con expresión de PD-L1 y los que presentaban una menor carga tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el grupo B el objetivo primario en pacientes en primera línea de tratamiento fue la tasa de respuestas duraderas, definida como porcentaje de respuestas objetivas de una duración de, al menos, 6 meses. Los objetivos secundarios incluyeron mejor respuesta objetiva, duración de la respuesta y SLP, definidas como previamente se ha descrito para la parte A, así como datos de seguridad. En este grupo se realizó un análisis preliminar a los 6 meses incluyendo 74 pacientes que habían recibido por lo menos una dosis de avelumab y 39 pacientes que cumplían un mínimo de 6 meses de seguimiento. De esos 39 pacientes la tasa de respuesta, incluyendo RC y RP fue del 51,3% (IC 95%). La SLP a los 3 meses fue de 61% y a los 6 meses del 46%. La respuesta fue independiente de la expresión de PD-1 y el estatus viral del poliomavirus, ya que no se seleccionó a los pacientes en función de estos 2 ítems.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la seguridad en ambas cohortes los acontecimientos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento consistieron en fatiga, reacción infusional, <span class="elsevierStyleItalic">rash</span> cutáneo, trastornos inmunomediados y alteraciones analíticas, sin haberse comunicado muertes relacionadas con el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>. El porcentaje de pacientes que desarrollaron un efecto adverso de grado 3 o superior fue del 11% en el grupo A y del 20% en el grupo B y correspondieron a elevación de las transaminasas y del colesterol, linfopenia, neutropenia, hipotiroidismo, nefritis intersticial e íleo paralítico. No existe un consenso sobre las pruebas complementarias a realizar previo y durante el tratamiento, ni sobre su periodicidad. Se desaconseja su uso durante el embarazo, ya que los estudios realizados en modelos gestacionales murinos con bloqueo de la vía PDL-1 indican un mayor riesgo de abortos y fetos muertos al nacimiento. Se desconoce su impacto sobre la fertilidad.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La posología aprobada es 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg de avelumab cada 2 semanas en infusión intravenosa durante 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>minutos previa administración de dexclorfeniramina 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y paracetamol 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g endovenosos las 4 primeras sesiones, pudiendo prescindir de la premedicación posteriormente si es bien tolerado.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen, aunque son necesarios más datos y un seguimiento a largo plazo, la alentadora tasa de respuestas y su duración, sumado a la tolerabilidad del fármaco, hacen de avelumab una posible opción para modificar la historia natural de esta enfermedad. En función de estos datos parece que la inmunoterapia irrumpirá, al igual que en otros tumores, en el tratamiento de pacientes con CCM metastásico, pudiendo aumentar la supervivencia en este grupo de pacientes que hasta ahora tenían un pronóstico infausto. Habrá que esperar hasta el segundo trimestre de 2019 cuando está prevista la publicación de nuevos resultados, incluido el uso de avelumab como primera línea antes de la diseminación de la enfermedad.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Conflicto de intereses</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:8 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0050" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Skin cancer incidence and mortality in Spain: A systematic review and meta-analysis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A. 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