Caso clínico
Reacción liquenoide oral ulcerada secundaria al uso de pembrolizumab
Oral ulcerated lichenoid reaction secondary to pembrolizumab
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Su toxicidad está relacionada con la liberación de la inhibición autoprotectora de la vía PD-1, produciendo una pérdida de la tolerancia periférica de nuestro sistema inmune y, por consiguiente, un aumento de la autoinmunidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el perfil de toxicidad de estos fármacos todavía no está claramente caracterizado, los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario más comunes son dermatológicos, siendo frecuentes las erupciones maculopapulares, el prurito, la exacerbación de cuadros de psoriasis, trastornos inmunes específicos como el vitíligo, la alopecia areata y el penfigoide ampolloso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">2–4</span></a>, siendo descritas además reacciones liquenoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Existen escasos reportes de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario relacionados con reacciones liquenoides orales secundarias al uso de anticuerpos monoclonales anti-PD-1, particularmente de pembrolizumab.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Caso clínico</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos un varón de 77 años con antecedentes de hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2 insulinodependiente, dislipidemia y carcinoma epidermoide de pulmón estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> que consultaba por úlceras orales. El paciente había completado 4 ciclos de tratamiento con pembrolizumab, con buena respuesta desde el punto de vista oncológico. Relató la aparición de pequeñas úlceras orales asintomáticas en la mucosa yugal tras la infusión del segundo ciclo de inmunoterapia. El tratamiento con pembrolizumab se mantuvo y las úlceras aumentaron de forma paulatina en número, afectando a la mucosa oral queratinizada y no queratinizada, y haciéndose dolorosas y sangrantes en los labios. No refirió disfagia, tampoco síntomas sistémicos ni otras alteraciones cutáneas. En este momento, el oncólogo decidió parar el tratamiento. Al examen físico presentaba en la cavidad oral múltiples úlceras irregulares de diferente tamaño, de 1-10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm, levemente dolorosas, cubiertas de fibrina en su superficie, no induradas, ubicadas en la mucosa yugal, encías, paladar duro y blando; además de algunas líneas blanquecinas simétricas con un patrón reticulado compatibles con estrías de Wickham (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Presentaba además múltiples úlceras y erosiones en los labios, algunas cubiertas con una costra hemorrágica, las cuales sangraban fácilmente al tacto. En la superficie lingual, presentó una placa única, blanquecina, homogénea y adherente. Al examinar el resto del cuerpo, no se encontraron otras lesiones.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Solicitamos una analítica general que incluía hemograma y bioquímica, con resultados dentro de la normalidad y un estudio infeccioso que incluía: reacción en cadena de polimerasa para micoplasma y virus herpes simple tipo 1 y 2 los cuales fueron negativos, y un estudio micológico directo y cultivo para hongos de la superficie lingual, el cual dio positivo para Cándida sp. Iniciamos tratamiento con fluconazol 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg vía oral, una vez por semana por 2 semanas.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez descartado el posible origen infeccioso de las úlceras orales, se tomaron biopsias de la mucosa oral. El examen histopatológico mostró una úlcera extensa con presencia de tejido de granulación en su superficie, junto con un infiltrado inflamatorio mixto denso, dispuesto en banda en la dermis superior, compuesto por leucocitos, neutrófilos, linfocitos y células plasmáticas, que presentó un patrón liquenoide (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). La inmunofluorescencia directa fue negativa.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A partir de los hallazgos clínicos e histopatológicos, se realizó el diagnóstico de reacción liquenoide oral ulcerada secundaria al uso de pembrolizumab grado 2 o moderado, basado en los Criterios comunes de terminología para eventos adversos versión 4.0 (CTCAE V4.0).</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se indicó tratamiento tópico con acetónido de triamcinolona al 0,1% y ketoconazol al 2% en plastibase 2 veces al día, el cual fue mal tolerado por el paciente debido a la grumosidad de la base. Por este motivo se modificó la fórmula por un preparado en base de colutorio con los mismos componentes activos, observándose disminución de las lesiones orales. A partir de ese momento se decidió continuar con un nuevo ciclo de inmunoterapia que fue bien tolerado.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Comentario</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vía PD-1 desempeña un papel fundamental en la regulación de la tolerancia inmune periférica y en la autoinmunidad. En condiciones normales la molécula PD-1 se expresa en los linfocitos T y actúa como coestimuladora negativa de la activación de las células T, la que, al unirse a su ligando, la molécula <span class="elsevierStyleItalic">Programmed Death-ligand 1</span> (PDL-1), envía señales inhibitorias para evitar la perpetuación de una respuesta inmune y una respuesta inflamatoria crónica, generando tolerancia inmune.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En condiciones patológicas ciertas células tumorales sobreexpresan PDL-1, las cuales, al unirse al PD-1 presente en los linfocitos T, generan una evasión del sistema inmune favoreciendo la proliferación y progresión tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Los anticuerpos monoclonales contra el receptor PD-1, como el pembrolizumab, bloquean la unión de PD-1 a su ligando PDL-1, presente en células tumorales, de tal manera que se genera una respuesta inmunológica efectiva contra las células tumorales. Asimismo, este mecanismo genera una inhibición de la función autoprotectora de la vía PD-1, induciendo una pérdida de la tolerancia inmune, pudiendo desenmascarar patologías autoinmunes como el liquen plano o las reacciones liquenoides.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la patogenia no está del todo clara se especula que la inhibición de la vía PD-1 induciría una respuesta autoinmune no específica mediada por células T, que desencadenaría la apoptosis de las células epiteliales y alteraciones de la membrana basal en individuos susceptibles. Esta teoría es avalada por el estudio de Zhou et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, en el cual se demostró que el bloqueo de la vía PD-1 conduce a un aumento de la proliferación de células T helper 1, de interferón gamma e interleucina 2, generando un microambiente inflamatorio, el cual propiciaría la generación de liquen plano oral frente a un antígeno preexistente anteriormente tolerado por el sistema inmune.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Clínicamente las reacciones liquenoides orales vistas con el uso de la terapia anti-PD-1 consisten en estriaciones blanquecinas bilaterales con un patrón reticulado, compatible con estrías de Wickham, ubicadas en la mucosa bucal, lengua, paladar y mucosas de los labios internos y encías<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Existen casos en los que predomina la presencia de múltiples úlceras, generalmente dolorosas, que característicamente se distribuyen tanto en mucosa oral queratinizada y no queratinizada, como también paladar duro y blando, comprometiendo además labios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Comúnmente estas lesiones se han descrito como autolimitadas y de bajo grado según los criterios de CTCAE V4.0. El tiempo de latencia entre el uso del fármaco y las manifestaciones mucocutáneas es variable, señalándose la aparición lesiones orales en un rango que va desde los 2 a los 23 ciclos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Histopatológicamente, el hallazgo principal es una dermatitis de interfase liquenoide, la cual puede ser acompañada por cambios vacuolares y queratinocitos necróticos en la membrana basal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">8,10</span></a>, u otros hallazgos atípicos como hipergranulosis y paraqueratosis marcada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>, o dermatitis espongiótica,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> siendo el estudio inmunohistoquímico del infiltrado liquenoide predominantemente CD4 positivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayoría de los pacientes responden favorablemente a varias semanas de tratamiento conservador, basado en colutorios con dexametasona o prednisolona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Solo en algunos casos es necesario el uso de corticoides orales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. En la gran mayoría de los casos no es necesario interrumpir la terapia oncológica debido al bajo grado de estas afecciones basado en la clasificación CTCAE V4.0 y a la buena respuesta a medidas conservadoras.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido al uso cada vez más frecuente de la inmunoterapia para el tratamiento de cánceres avanzados, es primordial tener en cuenta las reacciones liquenoides asociadas a la terapia anti-PD-1. El reconocimiento y manejo temprano de esta patología evita la progresión de estos cuadros, mejorando la calidad de vida de los pacientes y evitando interrumpir la inmunoterapia contra el cáncer.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Financiación</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se requirió apoyo financiero.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Conflicto de intereses</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ninguno.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Caso clínico" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Comentario" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Financiación" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 885 "Ancho" => 805 "Tamanyo" => 110168 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Múltiples úlceras irregulares y de diferentes tamaños localizadas en la mucosa yugal, paladar duro y blando con algunas líneas simétricas en patrón reticular compatibles con estrías de Wickham.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 604 "Ancho" => 805 "Tamanyo" => 136715 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">H&E, magnificación 4x. 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| 2024 Agosto | 12 | 11 | 23 |
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