Carta clínica
Toxicidad cutánea inducida por bajas dosis de metotrexato en una paciente con psoriasis grave
Cutaneous toxicity induced by low doses of methotrexate in a patient with severe psoriasis
Victoria Catalina Mardon
, Nora Poggio, Florencia Quadrana, Vicenta Neglia, Alejandra Abeldaño
Autor para correspondencia
Unidad de Dermatología, Hospital General de Agudos Dr. Cosme Argerich, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina
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Comunicamos el caso de una paciente con psoriasis que presentó toxicidad cutánea con bajas dosis de MTX.</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una mujer de 44 años con antecedentes de hipertensión arterial, parálisis facial periférica izquierda secundaria a crisis hipertensiva, hipertrigliceridemia y psoriasis en placas de 30 años de evolución con brotes pustulosos en los últimos 10 años seguía tratamiento con atenolol y enalapril. Para la psoriasis había realizado múltiples tratamientos: fototerapia, ciclosporina, MTX (dosis total acumulada mayor a 10 g) y ustekinumab durante varios años de forma intermitente, el cual debió suspender por falta de suministro. Por este motivo se indicó MTX 20 mg/semana asociado a ácido fólico. A las 48 h de la segunda aplicación intramuscular comenzó con fiebre y mal estado general. Durante el examen físico presentó erosiones dolorosas cubiertas por costras impetiginizadas, algunas se asentaban sobre placas de psoriasis preexistentes (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig. 1</a>), localizadas en el abdomen y los miembros. También presentaba erosiones que afectaban el pliegue submamario y la cara posterior del muslo izquierdo; así como pústulas no foliculares sobre una base eritematosa en los muslos y el abdomen. En el interrogatorio dirigido afirmó la correcta aplicación del medicamento y negó la ingesta de cualquier otro fármaco. La paciente fue ingresada en el hospital y se le practicó una analítica que evidenció: anemia leve (hematocrito: 34%, hemoglobina: 11,1 g/dl) y ligera alteración de la función renal (urea: 126 mg/dl y creatinina: 1,23 mg/dl). En el estudio histopatológico de la lesión pustulosa en la cara interna del muslo izquierdo se observaba una epidermis con alteraciones de la maduración en todo su espesor, constituida por células pleomórficas con núcleo vesiculoso y nucléolo conspicuo, así como disqueratocitos aislados. También se observaban hiperqueratosis, paraqueratosis focal con leucocitos, polimorfonucleares (PMN) intracórneos y vacuolización de la capa basal. En la dermis superficial había vasodilatación, infiltrado inflamatorio linfocitario y PMN perivasculares con exocitosis y engrosamiento de los haces de colágeno (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">fig. 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cuadro clínico y la histología se interpretaron como intoxicación por MTX, por lo que se suspendió el fármaco y se indicó tratamiento con leucovorina 15 mg cada 6 h, clindamicina 300 mg, ampicilina 500 mg cada 6 h y curas húmedas diarias de las lesiones. La paciente evolucionó de manera favorable con reepitelización de la mayor parte de las lesiones y sin signos de infección al cuarto día de tratamiento, por lo que fue dada de alta. Cumplió 7 días de leucovorina y reinició tratamiento con ustekinumab 45 mg vía subcutánea, una aplicación cada 3 meses.</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El MTX a dosis de 7,5 a 30 mg/semana es uno de los pilares del tratamiento de la psoriasis de moderada a grave, seleccionado por su eficacia y seguridad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1–5</span></a>. Es un análogo sintético del ácido fólico que interfiere en la división celular por inhibición competitiva e irreversible de la dihidrofolato reductasa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3–8</span></a>. Actúa en la fase S del ciclo celular, por lo que las células de proliferación rápida tienen mayor susceptibilidad; a ello se debe su acción antiproliferativa y efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2,8,9</span></a>.</p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las reacciones adversas del MTX en pacientes con psoriasis tienen una prevalencia cercana al 61%. La más frecuente es la intolerancia gastrointestinal y el evento adverso grave más común es la toxicidad de la médula ósea, presente en el 2,5-10% de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1,4</span></a>. Las manifestaciones mucocutáneas son infrecuentes a bajas dosis e incluyen: urticaria, alopecia, erosiones, fototoxicidad y necrólisis epidérmica tóxica. Las erosiones y/o ulceraciones dolorosas en la piel representan un efecto citotóxico poco frecuente, con menos de 200 casos comunicados, pero característico, que puede anteceder a la supresión medular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1,2,4,5,7–9</span></a>. En la mayoría de los casos se expresan sobre dermatosis previas, principalmente psoriasis, esto puede deberse a que las placas son más vulnerables a los efectos del antagonismo del folato, por la mayor proliferación de queratinocitos en su interior<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1,5,7,8</span></a>.</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lawrence et al. describen 2 patrones de ulceración en pacientes con psoriasis en tratamiento con MTX. El tipo I se caracteriza por erosiones o ulceraciones dolorosas sobre las lesiones en placas, que aparecen a los pocos días de iniciar el tratamiento con resolución rápida del cuadro al disminuir o suspender el fármaco. El tipo II se caracteriza por lesiones sobre piel sana o afectada por otra dermatosis, que pueden aparecer después de un periodo variable de tiempo y cuya curación es más lenta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inicialmente, hay excesivo dolor y puede aparecer eritema, luego se desarrollan erosiones superficiales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1,5,7–9</span></a>. Estos cambios pueden diagnosticarse erróneamente como exacerbación de la enfermedad, lo que puede llevar a un aumento inadecuado de las dosis de MTX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2,5,7–9</span></a>.</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las principales causas de toxicidad de MTX son los errores en la dosificación, el inicio o restablecimiento del fármaco e interacciones medicamentosas (AINE, sulfonamidas, salicilatos, trimetoprima/sulfametoxazol, ciclosporina). Otros factores son: insuficiencia renal, edad mayor de 55 años, infecciones y consumo significativo de alcohol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1,2,4–9</span></a>. Sin embargo, la toxicidad cutánea puede ocurrir en ausencia de cualquiera de los factores de riesgo mencionados, lo que sugiere un polimorfismo de las enzimas dependientes de folato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. En este caso, las posibles causas de intoxicación fueron la reintroducción del MTX y la discreta alteración en la función renal.</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los hallazgos histológicos fueron similares a los comunicados en la literatura. La separación dermo-epidérmica focal con dismaduración y necrosis de queratinocitos son características clásicas y consistentes con un defecto en la maduración relacionado con un efecto tóxico directo sobre la epidermis. Otras características son: células vacuoladas o disqueratósicas, paraqueratosis focal, así como un leve infiltrado inflamatorio mixto perivascular superficial e intersticial. La dermis papilar a menudo está edematosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2,4,5,7,8,10</span></a>.</p><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las concentraciones séricas de MTX son indetectables después de 24 horas de su administración, no reflejan ni se correlacionan con la toxicidad clínica que está mediada principalmente por derivados de poliglutamato intracelulares y estos no pueden medirse. Por lo tanto, no es necesario controlar la concentración sérica de rutina. En la actualidad no existe una prueba de laboratorio específica que confirme el diagnóstico de toxicidad por MTX que se base fundamentalmente en los hallazgos clínicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2,5,8</span></a>.</p><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La administración concomitante de ácido fólico reduce la toxicidad del MTX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1,7</span></a>. Sin embargo, ante la presencia de pancitopenia, mucositis o ulceraciones cutáneas es necesario suspender el fármaco y administrar leucovorina cálcica (ácido folínico) como antídoto dentro de las 12 a 24 horas posteriores a la última dosis. A su vez, para estimular su eliminación renal, se debe alcalinizar la orina y realizar una adecuada hidratación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1,2,5–9</span></a>. La curación es rápida, con una reepitelización completa que ocurre dentro de 10 a 12 días después de la interrupción del MTX, por lo que la efectividad de la terapia de rescate a la toxicidad de dosis baja no está esclarecida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2,3,5,7,8</span></a>. En el caso presentado, el rápido diagnóstico impidió la progresión a un cuadro más grave. Por este motivo remarcamos la importancia de reconocer los signos clínicos tempranos de toxicidad por MTX, descartar el compromiso medular e instaurar una terapéutica oportuna para evitar consecuencias mayores.</p><span id="s0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0015">Conflicto de intereses</span><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las autoras declaran que no existe conflicto de interés.</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0020">Agradecimiento</span><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A Carla Trila por su contribución con el diagnóstico histopatológico.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "s0005" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "s0010" "titulo" => "Agradecimiento" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:2 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "f0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 760 "Ancho" => 1660 "Tamanyo" => 157077 ] ] "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "al0005" "detalle" => "Figura " "rol" => "short" ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A) Erosiones dolorosas cubiertas por costras impetiginizadas en la mama izquierda. 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| 2024 Octubre | 7 | 7 | 14 |
| 2024 Septiembre | 11 | 14 | 25 |
| 2024 Agosto | 13 | 10 | 23 |
| 2024 Julio | 17 | 15 | 32 |
| 2024 Junio | 11 | 11 | 22 |
| 2024 Mayo | 14 | 13 | 27 |
| 2024 Abril | 10 | 12 | 22 |
| 2024 Marzo | 11 | 11 | 22 |
| 2024 Febrero | 11 | 6 | 17 |
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| 2023 Diciembre | 10 | 0 | 10 |
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