Actualización en el diagnóstico clínico de la neurofibromatosis tipo 1 | Piel. Formación continuada en dermatología

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El algoritmo fue elaborado con pacientes que cumplieron criterios clínicos y/o tuvieron un diagnóstico mutacional de NF1 no segmentaria. Se han añadido los porcentajes aproximados en cada grupo de riesgo, así como adaptado a la edad > 14 meses en lugar de > 12 meses del algoritmo original para poder aportar porcentajes en cada una de las ramas subordinadas." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónLa neurofibromatosis tipo 1 (NF1) o enfermedad de Von Recklinghausen es una facomatosis con herencia autosómica dominante, ocasionada por mutaciones en el gen de la neurofibromina (17q11.2). Se estima una incidencia de 1 caso por cada 3.000-3.500 nacimientos y se calcula que en Europa conviven con esta enfermedad más de 247.000 personas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005">1</a>. Se trata del trastorno neurológico más frecuente debido a la alteración de un único gen. La pérdida de función de la neurofibromina (proteína con actividad supresora de tumores) predispone al desarrollo de neurofibromas, gliomas del nervio óptico, máculas café con leche (MCCL), efélides axilares, nódulos de Lisch, tumores malignos y alteraciones esqueléticas típicas como la displasia del esfenoides<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005">1,2</a>.La aparición de alguna de estas manifestaciones será clave para establecer el diagnóstico de NF1, que sigue siendo eminentemente clínico, según los criterios propuestos por los National Institutes of Health (NIH) en el año 1987<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0015">3–5</a>. No obstante, la mayoría de estos signos clínicos no estarán presentes en el momento del nacimiento, lo que dificultará su diagnóstico en edades tempranas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005">1,3</a>.En los últimos años varios autores han propuesto la actualización de estos criterios con base en el descubrimiento de nuevas manifestaciones que podrían mejorar la precisión diagnóstica en pacientes de menos de 2 años de edad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0015">3,4,6–8</a>. El objetivo de este trabajo es revisar las fortalezas y debilidades de los criterios diagnósticos aceptados hoy día y ofrecer una visión actualizada de otros posibles criterios como el nevo anémico (NA) o el xantogranuloma juvenil (XGJ), entre otros.Material y métodoSe ha realizado una búsqueda de la literatura científica disponible, ya fueran trabajos de revisión o estudios originales relacionados con el diagnóstico clínico de la NF1 en las bases de datos PubMed Central® (PMC) y MEDLINE®. La búsqueda utilizada fue «(neurofibromatosis type 1) AND (diagnos* OR NIH OR criter*) AND (juvenile xanthogranuloma OR nevus anemicus OR (café-au-lait AND (spots OR macules)))». Obtuvimos un total de 433 artículos de los que leímos los abstracts con objeto de identificar artículos relacionados con el diagnóstico clínico de la NF1, las MCCL, el NA o el XGJ. Para asegurar la identificación del máximo número de artículos relevantes no se excluyeron trabajos por cuestión de fecha de publicación, tipo de estudio o tamaño muestral y se incluyeron algunos artículos citados por los trabajos seleccionados. Del total inicial de 433 artículos, seleccionamos 73 trabajos entre los que identificamos 7 series de casos en relación con las MCCL y su utilidad diagnóstica y 5 series más en relación con el NA. Estos artículos se leyeron en detalle, se incluyeron las principales conclusiones en el texto y aparecen citados en el apartado de bibliografía. La búsqueda bibliográfica se realizó durante el mes de junio de 2019 y antes del envío del manuscrito se comprobó que no hubiera ningún nuevo artículo de interés para la revisión. Para la elaboración de las figuras incluidas en el artículo se han utilizado el software de ofimática Microsoft® Excel® Office 365 y el software XMind® 6 (v3.5.3) para Windows 10®.Criterios diagnósticos de los National Institutes of Health (1987)Los actuales criterios diagnósticos de la NF1 fueron propuestos durante el «Development Conference Statement: Neurofibromatosis» de los NIH en julio de 1987 en la ciudad de Bethesda, Maryland, EE. UU.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025">5</a>.En los más de 30 años que llevan vigentes no han sufrido revisión alguna, pues han demostrado una muy buena sensibilidad y especificidad en la población adulta (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a> y <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig. 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005">1,9</a>. En población pediátrica, concretamente en los menores de 6-8 años, los criterios de los NIH ya no resultan tan sensibles. Se estima que la probabilidad de cumplir criterios teniendo una NF1 que debuta con 6 o más MCCL es aproximadamente del 10% al año y medio, del 50% a los 2 años, del 76% a los 4 años y del 100% a los 8 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050">10</a>. Esta baja sensibilidad por debajo de los 6 años justifica que el seguimiento clínico de estos pacientes con 6 o más MCCL se prolongue hasta los 10 años de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055">11</a>.<elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia>Con relación a la especificidad, los criterios clínicos pueden llevar a diagnosticar erróneamente otras entidades que presenten MCCL entre sus manifestaciones clínicas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0010">tabla 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0055">11,12</a>. La entidad con la que se suelen plantear más dudas diagnósticas es el síndrome de Legius, pues se presenta con MCCL idénticas a las de la NF1 y a veces también con efélides axilares. Se calcula que el 2% de los pacientes que cumplen criterios de NF1 presentan en realidad un síndrome de Legius<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065">13</a>.<elsevierMultimedia ident="t0010"></elsevierMultimedia>Diagnóstico genéticoEl diagnóstico mutacional de la NF1 puede ser de utilidad en pacientes sin antecedentes familiares que no llegan a cumplir 2 criterios clínicos de NF1, en el contexto de un diagnóstico preimplantacional y en casos de dudas diagnósticas con otras entidades<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0065">13,14</a>. A pesar de su utilidad, el diagnóstico genético no suele realizarse de rutina en la NF1. El estudio del gen de la neurofibromina es muy laborioso, fundamentalmente por su gran tamaño, la ausencia de sitios específicos de mutación (hotspots) y la existencia de seudogenes. Se han descrito más de 2.000 mutaciones distintas y muy pocas tienen correlación fenotípica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010">2</a>. La sensibilidad para el diagnóstico mutacional de la NF1 depende del protocolo utilizado por cada laboratorio. Con técnicas de análisis basadas en ARN y multiplex ligation-dependent probe amplification se describen sensibilidades entre el 95% y el 97% para el diagnóstico de NF1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075">15</a>.Manifestaciones cutáneas en los pacientes con NF1Máculas café con lecheLas MCCL son la manifestación cutánea más frecuente de la NF1 y también la más precoz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050">10</a>. En el contexto de la NF1 son lesiones maculares, hiperpigmentadas, de color marrón claro homogéneo, simétricas, de forma ovalada y bordes regulares (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig. 1</a>C)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080">16</a>. El tamaño es variable, pueden llegar a tener más de 20 cm de diámetro y aparecer en cualquier región del tegumento. La evolución habitual es la aparición progresiva de MCCL durante la infancia hasta la edad adulta, momento a partir del cual se van aclarando hasta que algunas desaparecen por completo, hecho a menudo referido por pacientes de edad avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050">10</a>.Las MCCL de la NF1 (MCCL típicas) se deben diferenciar de las MCCL atípicas que suelen tener bordes irregulares, una pigmentación más heterogénea y pueden tener un tamaño mayor que las MCCL de la NF1. Estas últimas pueden estar presentes en otras entidades como el síndrome de McCune-Albright o el síndrome de Bloom<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055">11</a>.El sustrato histopatológico de las MCCL es similar al de las efélides. Se observa un aumento de pigmentación en la membrana basal con un sutil aumento del número de melanocitos en las crestas epidérmicas focalmente elongadas. Mediante microscopía electrónica se pueden observar acúmulos de gránulos de melanina de gran tamaño llamados macromelanosomas, si bien no son patognomónicos de las MCCL.Por ser el criterio clínico más precoz, es frecuente que se deriven al dermatólogo niños con MCCL sin otras manifestaciones añadidas. Sin embargo, no todos los sujetos acabarán teniendo una NF1. Hasta el 15-25% de los niños sanos pueden tener una MCCL de forma aislada. Por el contrario, la presencia de más de 3 MCCL en la población pediátrica sana es del 0,2 al 0,3%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0050">10,11</a>.Se han llevado a cabo diversos estudios para tratar de predecir cuál es la probabilidad de que un paciente con 6 o más MCCL acabe cumpliendo criterios de NF1 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">fig. 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0050">10,11,13,16–19</a>. Aquellos que emplean diagnóstico mutacional como criterio para establecer el diagnóstico de NF1 parecen encontrar una probabilidad cercana al 50%. Estudios que se basaron en los criterios de los NIH indican una probabilidad de desarrollar NF1 cercana al 65%. Esta diferencia probablemente se deba a la menor sensibilidad del análisis mutacional empleado para detectar casos de NF1.<elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia>En este contexto, Ben-Shachar et al. proponen el uso de un algoritmo clínico para estimar la probabilidad de que un paciente con MCCL acabe cumpliendo criterios de NF1 no segmentaria en función de la edad, el número de MCCL y la apariencia de éstas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0015">fig. 3</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055">11</a>. Por la baja probabilidad de desarrollar NF1 proponen no realizar un seguimiento especializado de aquellos pacientes con menos de 6 MCCL típicas y más de 2 años y medio de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055">11</a>.<elsevierMultimedia ident="f0015"></elsevierMultimedia>Nevo anémicoEl NA o nevus anemicus es otra lesión dermatológica que se encuentra con mayor frecuencia en pacientes con NF1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030">6</a>. La asociación entre el NA y la NF1 fue propuesta inicialmente por Naegeli en el año 1915 y corroborada posteriormente por otros autores. Sin embargo, no ha sido hasta la segunda década del siglo XXI que esta asociación ha despertado interés por la posibilidad de ser un predictor de NF1 en pacientes menores de 2 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0030">6,20</a>.El NA aparece en forma de mácula hipocrómica, que desaparece con la diascopia, de tamaño muy variable (0,5-10 cm) y bordes policíclicos, bien delimitados, que se hace más evidente con la fricción e hiperemia reactiva de la piel circundante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0105">21</a>. Su localización más habitual es la región cervical y la parte superior del tronco. Pueden aparecer como lesiones múltiples agrupadas o bien como una lesión única (menos frecuente) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0020">fig. 4</a>A). Se considera una lesión congénita, si bien puede pasar inadvertida hasta la realización de una exploración dirigida por parte del pediatra o dermatólogo. Se han publicado casos de NA adyacentes a un nevus flammeus y también sobre neurofibromas plexiformes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020">4</a>.<elsevierMultimedia ident="f0020"></elsevierMultimedia>Microscópicamente se observa igual que la piel normal, sin alteraciones de la pigmentación o en los capilares, que presentan un tamaño, número y disposición normales. Por este motivo, se ha sugerido como causa del NA una hipersensibilidad local a estímulos adrenérgicos en los capilares de la dermis superficial. A favor de esta teoría encontramos la resolución de la vasoconstricción de dichos capilares al inyectar bloqueadores adrenérgicos. La evolución de esta lesión es indolente, habiéndose descrito la regresión espontánea de algunas lesiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040">8</a>.En referencia a su prevalencia, se han publicado diversos estudios tratando de determinar la frecuencia de aparición del NA en pacientes con NF1 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0025">fig. 5</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0020">4,6,8,20,22</a>. Debido a la dificultad para detectar las lesiones, los estudios retrospectivos aportan porcentajes bastante inferiores a aquellos en los que se buscaron de forma prospectiva. Es probable que la frecuencia del NA en pacientes con NF1 sea algo inferior al 50%, sin una preferencia clara por ningún sexo. La prevalencia del NA es claramente inferior en la población general (~1%), si bien no se disponen de buenos estudios. A partir de las publicaciones analizadas se podría concluir que el NA es una lesión relativamente frecuente en la NF1 y que está presente a edades tempranas, cuando los criterios clásicos aún no permiten diagnosticar la NF1.<elsevierMultimedia ident="f0025"></elsevierMultimedia>Xantogranuloma juvenilEl XGJ se considera la histiocitosis de células no Langerhans más frecuente y, al igual que el NA, aparece con más frecuencia en niños con NF1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100">20</a>. Su aspecto macroscópico suele ser el de una pápula o nódulo amarillo-marronáceo. Se localiza predominantemente en la cabeza o el cuello y con menor frecuencia aparece en la parte superior del tronco y las extremidades superiores o inferiores (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0020">fig. 4</a>B). Suele tratarse de una lesión solitaria, a veces eritematosa cuando aparece, y que se va volviendo más amarillenta a medida que madura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115">23</a>. Se ha sugerido que la presencia de múltiples lesiones y la localización genital puedan ser sugestivas de que el paciente tenga una NF1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100">20</a>. El XGJ suele aparecer en los primeros años, especialmente en niños menores de 2 años, e involucionar por completo antes de los 10 años. No se conoce con certeza la incidencia del XGJ en la población general.En la histología observamos un infiltrado dérmico compuesto por histiocitos sin gránulos de Birbeck, linfocitos y células gigantes de Touton. Estas últimas células pueden presentar una disposición de sus núcleos en forma de guirnalda o «wreath-like». Es característico que los histiocitos proliferantes muestren positividad para HAM56, CD68 y factor XIIIa y negatividad para S-100 y CD1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115">23</a>. Algunos estudios han relacionado la presencia de XGJ con el desarrollo de una leucemia mielomonocítica juvenil, hasta 20-32 veces superior que la población general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0120">24</a>. Sin embargo, esta asociación es actualmente muy cuestionada, pues no ha podido ser corroborada en otros estudios más recientes.La utilidad del XGJ en el diagnóstico de la NF1 es que suele aparecer a edades muy tempranas, cuando los pacientes únicamente cumplen un único criterio diagnóstico. En un estudio de Ferrari et al. se vio que en pacientes con NF1 menores de 2 años, el 30% tenía un XGJ y hasta el 55% tenía o bien un XGJ o bien un NA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100">20</a>. Por este motivo, varios autores abogan por incluir el XGJ como un criterio útil para el diagnóstico de NF1 por debajo de los 2 años.Otros posibles criteriosAdemás del NA y el XGJ, se han propuesto otros hallazgos cutáneos que podrían hacer más probable el diagnóstico de NF1 en el probando (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0015">tabla 3</a>). Entre estos destacan los neurofibromas atróficos, caracterizados clínicamente por máculas rojo-azuladas (denominadas también máculas cerúleas) o bien como máculas ovaladas ligeramente deprimidas de color piel normal pero más blandas y fácilmente depresibles en la palpación (denominadas también máculas seudoatróficas) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0020">fig. 4</a>C). Estos neurofibromas atróficos predominan en el tronco y aparecen antes de la pubertad. Microscópicamente se observa una reducción del colágeno en la dermis reticular así como un agregado celular de disposición perivascular formado por fibroblastos y células de Schwann<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005">1,21</a>. Algunos autores sostienen que pueden considerarse una forma infrecuente de neurofibroma y por tanto lo contabilizan como un criterio diagnóstico de los NIH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0105">21</a>. Además, también se han descrito en pacientes con NF1 una hiperpigmentación cutánea difusa, una mayor incidencia de tumores glómicos, hemangiomas capilares, nódulos coroideos, así como una piel más blanda al tacto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005">1</a>.<elsevierMultimedia ident="t0015"></elsevierMultimedia>La resonancia magnética (RM) es útil para identificar unos hallazgos que parecen ser muy específicos de NF1 y son los denominados UBO (Unidentified Bright Objects). Se trata de imágenes hiperintensas en secuencias T2 de la RM cerebral, que no condicionan un efecto masa, no producen sintomatología y tampoco se realzan con la administración de contraste (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0020">fig. 4</a>D). La localización de estas lesiones suele ser en el cerebelo, el tronco encefálico y los núcleos de la base. Se calcula que los UBO están presentes entre el 43-93% de los niños con NF1, si bien no suelen aparecer antes de los 2 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0125">25</a>.ConclusionesLa NF1 es una enfermedad neurocutánea que se ve con relativa frecuencia en la consulta dermatológica y que suele suponer un reto diagnóstico a edades tempranas. El retraso en el diagnóstico, así como la dificultad para acceder al test genético, hacen que varios autores hayan propuesto actualizar los criterios de los NIH. Si bien aún no se han llegado a incluir, lesiones como el NA, el XGJ y los UBO son hallazgos muy característicos de los pacientes con NF1. El tiempo dirá si finalmente estas lesiones se incluyen como nuevos criterios diagnósticos o si la mejora del diagnóstico mutacional acabará siendo de elección frente a los ya clásicos criterios diagnósticos de los NIH.<elsevierMultimedia ident="tb0005"></elsevierMultimedia>FinanciaciónLa presente investigación no ha recibido ninguna beca específica de agencias de los sectores público, comercial, o sin ánimo de lucro.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:9 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "s0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "s0010" "titulo" => "Material y método" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "s0015" "titulo" => "Criterios diagnósticos de los National Institutes of Health (1987)" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "s0020" "titulo" => "Diagnóstico genético" ] 4 => array:3 [ "identificador" => "s0025" "titulo" => "Manifestaciones cutáneas en los pacientes con NF1" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "s0030" "titulo" => "Máculas café con leche" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "s0035" "titulo" => "Nevo anémico" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "s0040" "titulo" => "Xantogranuloma juvenil" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "s0045" "titulo" => "Otros posibles criterios" ] ] ] 5 => array:2 [ "identificador" => "s0050" "titulo" => "Conclusiones" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "s0065" "titulo" => "Financiación" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "s0060" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:9 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "f0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 872 "Ancho" => 1890 "Tamanyo" => 169532 ] ] "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "al0005" "detalle" => "Figura " "rol" => "short" ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "A) Neurofibroma plexiforme en el talón de la pierna izquierda en un paciente que cumple criterios de neurofibromatosis tipo 1. B) Imagen de resonancia magnética del neurofibroma plexiforme. C) Imagen clínica de una mancha café con leche típica rodeada de neurofibromas en la región lumbar del mismo paciente." ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "f0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1707 "Ancho" => 1772 "Tamanyo" => 170699 ] ] "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "al0010" "detalle" => "Figura " "rol" => "short" ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Resumen de las series de casos de pacientes con ≥ 6 máculas café con leche (MCCL) con o sin efélides axilares y que posteriormente son diagnosticados de neurofibromatosis tipo 1 (NF1) ya sea por criterios clínicos o bien por un estudio mutacional. En azul se muestran estudios que contemplan el posterior diagnóstico de NF1 basándose en los criterios de los National Institutes of Health (NIH) y en naranja aquellos que lo hacen por estudio genético. Se muestra el porcentaje para cada estudio, así como el número de sujetos con ≥ 6 MCCL con o sin efélides axilares que acaban desarrollando NF1. El diamante negro indica el porcentaje que resulta de sumar todos los pacientes de las series de casos incluidas en esta revisión. Los bigotes indican el rango de porcentajes. Por razón de escala el tamaño muestral de los estudios no se corresponde con el del marcador en el gráfico. Las poblaciones de los estudios incluidos son muy heterogéneas, incluyendo población pediátrica y población adulta." ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "f0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1122 "Ancho" => 1949 "Tamanyo" => 164659 ] ] "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "al0015" "detalle" => "Figura " "rol" => "short" ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Algoritmo clínico adaptado con permiso de Ben-Shachar et al. que intenta predecir la probabilidad de que un niño con máculas café con leche (MCCL) aisladas sea posteriormente diagnosticado con neurofibromatosis tipo 1 (NF1) no segmentaria. El algoritmo fue elaborado con pacientes que cumplieron criterios clínicos y/o tuvieron un diagnóstico mutacional de NF1 no segmentaria. Se han añadido los porcentajes aproximados en cada grupo de riesgo, así como adaptado a la edad > 14 meses en lugar de > 12 meses del algoritmo original para poder aportar porcentajes en cada una de las ramas subordinadas." ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "f0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 1423 "Ancho" => 1423 "Tamanyo" => 209621 ] ] "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "al0020" "detalle" => "Figura " "rol" => "short" ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "A) Imagen clínica de un gran nevo anémico en el tórax de un lactante más evidente tras la fricción. B) Pápulas anaranjadas que se corresponden con xantogranuloma juvenil y máculas café con leche típicas. C) Máculas rojo-azuladas o neurofibromas atróficos. D) Imagen de resonancia magnética en secuencia T2 que muestra la presencia de un Unidentified Bright Object (UBO) a nivel periventricular izquierdo. La imagen corresponde al mismo paciente de la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">figura 1</a>." ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "f0025" "etiqueta" => "Figura 5" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr5.jpeg" "Alto" => 1448 "Ancho" => 1772 "Tamanyo" => 128331 ] ] "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "al0025" "detalle" => "Figura " "rol" => "short" ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Resumen de las series de casos de pacientes con neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y nevo anémico (NA). En naranja se muestran estudios de carácter prospectivo y en azul aquellos de carácter retrospectivo. Se muestra el porcentaje para cada estudio, así como el número de pacientes con NA del total de pacientes con NF1. El diamante negro indica el porcentaje que resulta de sumar todos los pacientes de las series de casos incluidas en esta revisión. Los bigotes indican el rango de porcentajes. El tamaño muestral de los estudios es proporcional al del marcador en el gráfico." ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "t0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "al0030" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "National Institutes of Health<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025">5</a>." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Manifestaciones clínicas características (se requieren 2 o más de las siguientes para el diagnóstico) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0005">•Seis o más máculas café con leche con diámetro mayor de 5 mm en individuos en edad prepuberal y superiores a los 15 mm de diámetro mayor en pacientes o individuos en edad postpuberal</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0010">•Dos o más neurofibromas de cualquier tipo o 1 neurofibroma plexiforme</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0015">•Efélides en axilas o en región inguinal (signo de Crowe)</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0020">•Glioma óptico</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0025">•Dos o más nódulos de Lisch (hamartomas del iris)</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0030"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0030">•Una lesión ósea característica como la displasia del esfenoides o el adelgazamiento de la cortical de huesos largos con o sin seudoartrosis</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0035"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0035">•Un familiar de primer grado (padre, hermano o descendencia) con diagnóstico de neurofibromatosis cumpliendo los criterios anteriores</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2488373.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Criterios diagnósticos clásicos para la neurofibromatosis tipo 1" ] ] 6 => array:8 [ "identificador" => "t0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "al0035" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Adaptada de Radtke et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060">12</a>.MCCL: máculas café con leche; NF1: neurofibromatosis tipo 1." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Entidad y gen/es implicado/s \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Manifestaciones similares \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Manifestaciones diferenciales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MCCL familiares múltiples \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0040"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0040">•MCCL</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0045">•Autosómica dominante</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0045"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0050">•Ausencia de otras manifestaciones diagnósticas de NF1</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome de Legius (SPRED1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0050"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0055">•MCCL</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0060">•Efélides intertriginosas (signo de Crowe)</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0065">•Alteraciones del aprendizaje</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0070">•Autosómico dominante</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0055"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0075">•Ausencia de otras manifestaciones diagnósticas de NF1</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Piebaldismo (KIT, SNAI2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0060"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0080">•MCCL</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0085">•Autosómico dominante</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0065"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0090">•Leucodermia y poliosis</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome de Bloom (BLM) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0070"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0095">•MCCL</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0100">•Talla baja</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0075"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0105">•Eritema telangiectásico facial fotosensible</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0110">•Autosómico recesivo</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0115">•Retraso del crecimiento pre-y posnatal</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anemia de Fanconi (> 15 genes implicados en la reparación del ADN) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0080"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0120">•MCCL</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0125">•Talla baja</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0085"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0130">•Pigmentación e hipoplasia de eminencia tenar</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0135">•Malformaciones óticas</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0140">•Insuficiencia medular</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Neurofibromatosis tipo 2 (NF2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0090"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0145">•MCCL</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0150">•Tumores neurales</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0155">•Autosómica dominante</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0095"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0160">•Las MCCL no cumplen criterios de NF1</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0165">•La histología refleja tumores de tipo schwannoma y meningioma que pueden dar lugar a sordera en edades medias de la vida</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0170">•Catarata subcapsular posterior juvenil</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome de Noonan con léntigos múltiples y síndrome de LEOPARD (PTPN11, BRAF) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0100"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0175">•MCCL</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0180">•Estenosis pulmonar</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0185">•Autosómico dominante</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0105"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0190">•Lentiginosis múltiple</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0195">•Sordera</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome de McCune-Albright (GNAS1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0110"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0200">•MCCL</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0205">•Pubertad precoz</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0115"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0210">•MCCL menos numerosas, más grandes y de bordes más irregulares</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0215">•Displasia fibrosa poliostótica</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0220">•Alteraciones endocrinológicas</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0225">•Esporádica se presenta como mosaico</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba (PTEN) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0120"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0230">•MCCL</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0235">•Tumores subcutáneos múltiples</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0240">•Alteraciones del aprendizaje</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0245">•Autosómico dominante</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0125"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0250">•Los tumores suelen ser lipomas o hemangiomas</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0255">•Alteraciones de la pigmentación en genitales masculinos</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome de Proteus (PTEN, AKT1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0130"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0260">•MCCL</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0265">•Tumores subcutáneos</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0270">•Alteraciones del aprendizaje</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0135"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0275">•Nevus epidérmicos</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0280">•Tumores con histología de lipomas, linfangiomas y hemangiomas</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Esclerosis tuberosa (TSC1, TSC2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0140"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0285">•MCCL</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0290">•Epilepsia</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0295">•Alteraciones del aprendizaje</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0300">•Autosómico dominante</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0145"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0305">•Manifestaciones dermatológicas típicas como las placas de Shagreen y las máculas hipopigmentadas en hoja de fresno</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0310">•Pitting en esmalte dental</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0315">•Rabdomioma cardíaco y angiomiolipoma renal</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Neoplasia endocrina múltiple, tipo IIB (RET) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0150"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0320">•MCCL</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0325">•Feocromocitomas</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0330">•Autosómica dominante</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0155"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0335">•Hábito marfanoide</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0340">•Neuromas mucosos</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2488375.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Principales entidades a considerar en el diagnóstico diferencial de la neurofibromatosis tipo 1" ] ] 7 => array:8 [ "identificador" => "t0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "al0040" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Adaptada de Tadini et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015">3</a>.GIST: tumor del estroma gastrointestinal; MCCL: máculas café con leche; UBO: Unidentified Bright Objects." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Nacimiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Infancia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Adolescencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Edad adulta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cutáneos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0160"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0345">•Nevo anémico</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0350">•Piel blanda al tacto</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0165"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0355">•Xantogranuloma juvenil</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0360">•Signo de Crowe (efélides en pliegues)</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0365">•MCCL</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0370">•Nevo anémico</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0170"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0375">•Neurofibromas</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0380">•Hemangiomas capilares</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0385">•MCCL</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0175"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0390">•Neurofibromas</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0395">•Tumores glómicos</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Otros aparatos y sistemas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0180"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0400">•Neurofibromas plexiformes</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0405">•Macrocefalia</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0410">•Hipertelorismo</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0415">•Pectus excavatum</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0420">•Seudoartrosis tibial</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0185"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0425">•Gliomas ópticos</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0430">•Nódulos de Lisch</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0435">•Nódulos coroideos</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0440">•Hipertensión arterial</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0445">•Escoliosis y lordosis</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0450">•Talla baja</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0455">•Frente y arcos superciliares prominentes</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0460">•Displasia fibrosa del esfenoides</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0465">•UBO</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0470">•Epilepsia</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0475">•Alteraciones del aprendizaje y de la conducta</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0480">•Astrocitoma</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0485">•Pubertad precoz</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0490">•Rabdomiosarcoma</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0495">•Leucemia mielomonocítica juvenil</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0190"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0500">•Tumores malignos de la vaina nerviosa</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0505">•Escoliosis y lordosis</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0510">•Nódulos de Lisch</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0515">•Nódulos coroideos</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0520">•Hipertensión arterial</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0525">•Displasia vascular</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0530">•UBO</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0195"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0535">•Hipertensión arterial</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0540">•Displasia vascular</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0545">•Tumores malignos de la vaina nerviosa</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0550">•Tumores carcinoides y feocromocitoma</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0555">•Tumores tipo GIST</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2488374.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Criterios diagnósticos aceptados y posibles nuevos criterios para el diagnóstico clínico de la neurofibromatosis tipo 1 según la edad del probando" ] ] 8 => array:5 [ "identificador" => "tb0005" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "Puntos clave<ul class="elsevierStyleList" id="l0200"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0560">•La NF1 es una enfermedad genética frecuente que se diagnostica mediante los criterios de los NIH.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0565">•El diagnóstico clínico de la NF1 es dificultoso a edades tempranas.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0570">•La presencia de 6 o más MCCL típicas sin otro criterio en un niño menor de 2 años es altamente sugestiva de NF1 (> 70% de probabilidad de NF1).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0575">•Se han propuesto otras lesiones dermatológicas como posibles nuevos criterios diagnósticos.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0580">•El NA es una mácula hipocrómica a la fricción presente a edades tempranas en hasta el 50% de los pacientes con NF1.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0585">•El XGJ es una lesión que puede estar presente hasta en el 30% de los pacientes con NF1 menores de 2 años.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="li9585">•Otros posibles criterios son los neurofibromas atróficos y la presencia de hallazgos característicos (UBO) en la RM cerebral.</li></ul>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bs0005" "bibliografiaReferencia" => array:25 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bb0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Neurofibromatosis type 1" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "K.P. Boyd" 1 => "B.R. Korf" 2 => "A. Theos" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.jaad.2008.12.051" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Am Acad Dermatol." "fecha" => "2009" "volumen" => "61" "paginaInicial" => "1" "paginaFinal" => "16" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19539839" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bb0010" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Neurofibromatosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "B.R. Korf" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/B978-0-444-52891-9.00039-7" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Handb Clin Neurol." 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La piel en el contexto de la medicina y sus especialidades

Actualización en el diagnóstico clínico de la neurofibromatosis tipo 1

Clinical diagnosis in type I neurofibromatosis: An update

Álvaro Gómez-Tomás

Autor para correspondencia

alvaro_gomez@vhebron.net

Autor para correspondencia.

, Carla Ferrándiz-Pulido, Gloria Aparicio-Español, Vicente García-Patos

Servicio de Dermatología Médico-Quirúrgica y Venereología, Hospital Universitario Vall d'Hebron, Barcelona, España

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gliomas del nervio &#243;ptico&#44; m&#225;culas caf&#233; con leche &#40;MCCL&#41;&#44; ef&#233;lides axilares&#44; n&#243;dulos de Lisch&#44; tumores malignos y alteraciones esquel&#233;ticas t&#237;picas como la displasia del esfenoides<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46;</p><p id="p0565" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aparici&#243;n de alguna de estas manifestaciones ser&#225; clave para establecer el diagn&#243;stico de NF1&#44; que sigue siendo eminentemente cl&#237;nico&#44; seg&#250;n los criterios propuestos por los <span class="elsevierStyleItalic">National Institutes of Health</span> &#40;NIH&#41; en el a&#241;o 1987<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;5</span></a>&#46; No obstante&#44; la mayor&#237;a de estos signos cl&#237;nicos no estar&#225;n presentes en el momento del nacimiento&#44; lo que dificultar&#225; su diagn&#243;stico en edades tempranas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3</span></a>&#46;</p><p id="p0570" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os varios autores han propuesto la actualizaci&#243;n de estos criterios con base en el descubrimiento de nuevas manifestaciones que podr&#237;an mejorar la precisi&#243;n diagn&#243;stica en pacientes de menos de 2&#8239;a&#241;os de edad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4&#44;6&#8211;8</span></a>&#46; El objetivo de este trabajo es revisar las fortalezas y debilidades de los criterios diagn&#243;sticos aceptados hoy d&#237;a y ofrecer una visi&#243;n actualizada de otros posibles criterios como el nevo an&#233;mico &#40;NA&#41; o el xantogranuloma juvenil &#40;XGJ&#41;&#44; entre otros&#46;</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0020">Material y m&#233;todo</span><p id="p0575" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha realizado una b&#250;squeda de la literatura cient&#237;fica disponible&#44; ya fueran trabajos de revisi&#243;n o estudios originales relacionados con el diagn&#243;stico cl&#237;nico de la NF1 en las bases de datos PubMed Central&#174; &#40;PMC&#41; y MEDLINE&#174;&#46; La b&#250;squeda utilizada fue &#171;&#40;neurofibromatosis type 1&#41; AND &#40;diagnos&#42; OR NIH OR criter&#42;&#41; AND &#40;juvenile xanthogranuloma OR nevus anemicus OR &#40;caf&#233;-au-lait AND &#40;spots OR macules&#41;&#41;&#41;&#187;&#46; Obtuvimos un total de 433 art&#237;culos de los que le&#237;mos los <span class="elsevierStyleItalic">abstracts</span> con objeto de identificar art&#237;culos relacionados con el diagn&#243;stico cl&#237;nico de la NF1&#44; las MCCL&#44; el NA o el XGJ&#46; Para asegurar la identificaci&#243;n del m&#225;ximo n&#250;mero de art&#237;culos relevantes no se excluyeron trabajos por cuesti&#243;n de fecha de publicaci&#243;n&#44; tipo de estudio o tama&#241;o muestral y se incluyeron algunos art&#237;culos citados por los trabajos seleccionados&#46; Del total inicial de 433 art&#237;culos&#44; seleccionamos 73 trabajos entre los que identificamos 7 series de casos en relaci&#243;n con las MCCL y su utilidad diagn&#243;stica y 5 series m&#225;s en relaci&#243;n con el NA&#46; Estos art&#237;culos se leyeron en detalle&#44; se incluyeron las principales conclusiones en el texto y aparecen citados en el apartado de bibliograf&#237;a&#46; La b&#250;squeda bibliogr&#225;fica se realiz&#243; durante el mes de junio de 2019 y antes del env&#237;o del manuscrito se comprob&#243; que no hubiera ning&#250;n nuevo art&#237;culo de inter&#233;s para la revisi&#243;n&#46; Para la elaboraci&#243;n de las figuras incluidas en el art&#237;culo se han utilizado el software de ofim&#225;tica Microsoft&#174; Excel&#174; Office 365 y el software XMind&#174; 6 &#40;v3&#46;5&#46;3&#41; para Windows 10&#174;&#46;</p></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0025">Criterios diagn&#243;sticos de los National Institutes of Health &#40;1987&#41;</span><p id="p0580" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los actuales criterios diagn&#243;sticos de la NF1 fueron propuestos durante el &#171;<span class="elsevierStyleItalic">Development Conference Statement&#58; Neurofibromatosis</span>&#187; de los NIH en julio de 1987 en la ciudad de Bethesda&#44; Maryland&#44; EE&#46; UU&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="p0585" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los m&#225;s de 30&#8239;a&#241;os que llevan vigentes no han sufrido revisi&#243;n alguna&#44; pues han demostrado una muy buena sensibilidad y especificidad en la poblaci&#243;n adulta &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a> y <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;9</span></a>&#46; En poblaci&#243;n pedi&#225;trica&#44; concretamente en los menores de 6-8&#8239;a&#241;os&#44; los criterios de los NIH ya no resultan tan sensibles&#46; Se estima que la probabilidad de cumplir criterios teniendo una NF1 que debuta con 6 o m&#225;s MCCL es aproximadamente del 10&#37; al a&#241;o y medio&#44; del 50&#37; a los 2&#8239;a&#241;os&#44; del 76&#37; a los 4&#8239;a&#241;os y del 100&#37; a los 8&#8239;a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Esta baja sensibilidad por debajo de los 6&#8239;a&#241;os justifica que el seguimiento cl&#237;nico de estos pacientes con 6 o m&#225;s MCCL se prolongue hasta los 10&#8239;a&#241;os de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><p id="p0590" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con relaci&#243;n a la especificidad&#44; los criterios cl&#237;nicos pueden llevar a diagnosticar err&#243;neamente otras entidades que presenten MCCL entre sus manifestaciones cl&#237;nicas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0010">tabla 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; La entidad con la que se suelen plantear m&#225;s dudas diagn&#243;sticas es el s&#237;ndrome de Legius&#44; pues se presenta con MCCL id&#233;nticas a las de la NF1 y a veces tambi&#233;n con ef&#233;lides axilares&#46; Se calcula que el 2&#37; de los pacientes que cumplen criterios de NF1 presentan en realidad un s&#237;ndrome de Legius<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0010"></elsevierMultimedia></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0030">Diagn&#243;stico gen&#233;tico</span><p id="p0595" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico mutacional de la NF1 puede ser de utilidad en pacientes sin antecedentes familiares que no llegan a cumplir 2 criterios cl&#237;nicos de NF1&#44; en el contexto de un diagn&#243;stico preimplantacional y en casos de dudas diagn&#243;sticas con otras entidades<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; A pesar de su utilidad&#44; el diagn&#243;stico gen&#233;tico no suele realizarse de rutina en la NF1&#46; El estudio del gen de la neurofibromina es muy laborioso&#44; fundamentalmente por su gran tama&#241;o&#44; la ausencia de sitios espec&#237;ficos de mutaci&#243;n &#40;<span class="elsevierStyleItalic">hotspots</span>&#41; y la existencia de seudogenes&#46; Se han descrito m&#225;s de 2&#46;000 mutaciones distintas y muy pocas tienen correlaci&#243;n fenot&#237;pica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La sensibilidad para el diagn&#243;stico mutacional de la NF1 depende del protocolo utilizado por cada laboratorio&#46; Con t&#233;cnicas de an&#225;lisis basadas en ARN y <span class="elsevierStyleItalic">multiplex ligation-dependent probe amplification</span> se describen sensibilidades entre el 95&#37; y el 97&#37; para el diagn&#243;stico de NF1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0035">Manifestaciones cut&#225;neas en los pacientes con NF1</span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0040">M&#225;culas caf&#233; con leche</span><p id="p0600" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las MCCL son la manifestaci&#243;n cut&#225;nea m&#225;s frecuente de la NF1 y tambi&#233;n la m&#225;s precoz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; En el contexto de la NF1 son lesiones maculares&#44; hiperpigmentadas&#44; de color marr&#243;n claro homog&#233;neo&#44; sim&#233;tricas&#44; de forma ovalada y bordes regulares &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig&#46; 1</a>C&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; El tama&#241;o es variable&#44; pueden llegar a tener m&#225;s de 20&#8239;cm de di&#225;metro y aparecer en cualquier regi&#243;n del tegumento&#46; La evoluci&#243;n habitual es la aparici&#243;n progresiva de MCCL durante la infancia hasta la edad adulta&#44; momento a partir del cual se van aclarando hasta que algunas desaparecen por completo&#44; hecho a menudo referido por pacientes de edad avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="p0605" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las MCCL de la NF1 &#40;MCCL t&#237;picas&#41; se deben diferenciar de las MCCL at&#237;picas que suelen tener bordes irregulares&#44; una pigmentaci&#243;n m&#225;s heterog&#233;nea y pueden tener un tama&#241;o mayor que las MCCL de la NF1&#46; Estas &#250;ltimas pueden estar presentes en otras entidades como el s&#237;ndrome de McCune-Albright o el s&#237;ndrome de Bloom<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="p0610" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sustrato histopatol&#243;gico de las MCCL es similar al de las ef&#233;lides&#46; Se observa un aumento de pigmentaci&#243;n en la membrana basal con un sutil aumento del n&#250;mero de melanocitos en las crestas epid&#233;rmicas focalmente elongadas&#46; Mediante microscop&#237;a electr&#243;nica se pueden observar ac&#250;mulos de gr&#225;nulos de melanina de gran tama&#241;o llamados macromelanosomas&#44; si bien no son patognom&#243;nicos de las MCCL&#46;</p><p id="p0615" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por ser el criterio cl&#237;nico m&#225;s precoz&#44; es frecuente que se deriven al dermat&#243;logo ni&#241;os con MCCL sin otras manifestaciones a&#241;adidas&#46; Sin embargo&#44; no todos los sujetos acabar&#225;n teniendo una NF1&#46; Hasta el 15-25&#37; de los ni&#241;os sanos pueden tener una MCCL de forma aislada&#46; Por el contrario&#44; la presencia de m&#225;s de 3 MCCL en la poblaci&#243;n pedi&#225;trica sana es del 0&#44;2 al 0&#44;3&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46;</p><p id="p0620" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han llevado a cabo diversos estudios para tratar de predecir cu&#225;l es la probabilidad de que un paciente con 6 o m&#225;s MCCL acabe cumpliendo criterios de NF1 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">fig&#46; 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11&#44;13&#44;16&#8211;19</span></a>&#46; Aquellos que emplean diagn&#243;stico mutacional como criterio para establecer el diagn&#243;stico de NF1 parecen encontrar una probabilidad cercana al 50&#37;&#46; Estudios que se basaron en los criterios de los NIH indican una probabilidad de desarrollar NF1 cercana al 65&#37;&#46; Esta diferencia probablemente se deba a la menor sensibilidad del an&#225;lisis mutacional empleado para detectar casos de NF1&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia><p id="p0625" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este contexto&#44; Ben-Shachar et al&#46; proponen el uso de un algoritmo cl&#237;nico para estimar la probabilidad de que un paciente con MCCL acabe cumpliendo criterios de NF1 no segmentaria en funci&#243;n de la edad&#44; el n&#250;mero de MCCL y la apariencia de &#233;stas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0015">fig&#46; 3</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Por la baja probabilidad de desarrollar NF1 proponen no realizar un seguimiento especializado de aquellos pacientes con menos de 6 MCCL t&#237;picas y m&#225;s de 2&#8239;a&#241;os y medio de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0015"></elsevierMultimedia></span><span id="s0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0045">Nevo an&#233;mico</span><p id="p0630" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El NA o <span class="elsevierStyleItalic">nevus anemicus</span> es otra lesi&#243;n dermatol&#243;gica que se encuentra con mayor frecuencia en pacientes con NF1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; La asociaci&#243;n entre el NA y la NF1 fue propuesta inicialmente por Naegeli en el a&#241;o 1915 y corroborada posteriormente por otros autores&#46; Sin embargo&#44; no ha sido hasta la segunda d&#233;cada del siglo XXI que esta asociaci&#243;n ha despertado inter&#233;s por la posibilidad de ser un predictor de NF1 en pacientes menores de 2&#8239;a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;20</span></a>&#46;</p><p id="p0635" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El NA aparece en forma de m&#225;cula hipocr&#243;mica&#44; que desaparece con la diascopia&#44; de tama&#241;o muy variable &#40;0&#44;5-10&#8239;cm&#41; y bordes polic&#237;clicos&#44; bien delimitados&#44; que se hace m&#225;s evidente con la fricci&#243;n e hiperemia reactiva de la piel circundante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Su localizaci&#243;n m&#225;s habitual es la regi&#243;n cervical y la parte superior del tronco&#46; Pueden aparecer como lesiones m&#250;ltiples agrupadas o bien como una lesi&#243;n &#250;nica &#40;menos frecuente&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0020">fig&#46; 4</a>A&#41;&#46; Se considera una lesi&#243;n cong&#233;nita&#44; si bien puede pasar inadvertida hasta la realizaci&#243;n de una exploraci&#243;n dirigida por parte del pediatra o dermat&#243;logo&#46; Se han publicado casos de NA adyacentes a un <span class="elsevierStyleItalic">nevus flammeus</span> y tambi&#233;n sobre neurofibromas plexiformes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0020"></elsevierMultimedia><p id="p0640" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Microsc&#243;picamente se observa igual que la piel normal&#44; sin alteraciones de la pigmentaci&#243;n o en los capilares&#44; que presentan un tama&#241;o&#44; n&#250;mero y disposici&#243;n normales&#46; Por este motivo&#44; se ha sugerido como causa del NA una hipersensibilidad local a est&#237;mulos adren&#233;rgicos en los capilares de la dermis superficial&#46; A favor de esta teor&#237;a encontramos la resoluci&#243;n de la vasoconstricci&#243;n de dichos capilares al inyectar bloqueadores adren&#233;rgicos&#46; La evoluci&#243;n de esta lesi&#243;n es indolente&#44; habi&#233;ndose descrito la regresi&#243;n espont&#225;nea de algunas lesiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="p0645" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En referencia a su prevalencia&#44; se han publicado diversos estudios tratando de determinar la frecuencia de aparici&#243;n del NA en pacientes con NF1 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0025">fig&#46; 5</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;6&#44;8&#44;20&#44;22</span></a>&#46; Debido a la dificultad para detectar las lesiones&#44; los estudios retrospectivos aportan porcentajes bastante inferiores a aquellos en los que se buscaron de forma prospectiva&#46; Es probable que la frecuencia del NA en pacientes con NF1 sea algo inferior al 50&#37;&#44; sin una preferencia clara por ning&#250;n sexo&#46; La prevalencia del NA es claramente inferior en la poblaci&#243;n general &#40;~<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#37;&#41;&#44; si bien no se disponen de buenos estudios&#46; A partir de las publicaciones analizadas se podr&#237;a concluir que el NA es una lesi&#243;n relativamente frecuente en la NF1 y que est&#225; presente a edades tempranas&#44; cuando los criterios cl&#225;sicos a&#250;n no permiten diagnosticar la NF1&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0025"></elsevierMultimedia></span><span id="s0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0050">Xantogranuloma juvenil</span><p id="p0650" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El XGJ se considera la histiocitosis de c&#233;lulas no Langerhans m&#225;s frecuente y&#44; al igual que el NA&#44; aparece con m&#225;s frecuencia en ni&#241;os con NF1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Su aspecto macrosc&#243;pico suele ser el de una p&#225;pula o n&#243;dulo amarillo-marron&#225;ceo&#46; Se localiza predominantemente en la cabeza o el cuello y con menor frecuencia aparece en la parte superior del tronco y las extremidades superiores o inferiores &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0020">fig&#46; 4</a>B&#41;&#46; Suele tratarse de una lesi&#243;n solitaria&#44; a veces eritematosa cuando aparece&#44; y que se va volviendo m&#225;s amarillenta a medida que madura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Se ha sugerido que la presencia de m&#250;ltiples lesiones y la localizaci&#243;n genital puedan ser sugestivas de que el paciente tenga una NF1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; El XGJ suele aparecer en los primeros a&#241;os&#44; especialmente en ni&#241;os menores de 2&#8239;a&#241;os&#44; e involucionar por completo antes de los 10&#8239;a&#241;os&#46; No se conoce con certeza la incidencia del XGJ en la poblaci&#243;n general&#46;</p><p id="p0655" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la histolog&#237;a observamos un infiltrado d&#233;rmico compuesto por histiocitos sin gr&#225;nulos de Birbeck&#44; linfocitos y c&#233;lulas gigantes de Touton&#46; Estas &#250;ltimas c&#233;lulas pueden presentar una disposici&#243;n de sus n&#250;cleos en forma de guirnalda o &#171;<span class="elsevierStyleItalic">wreath-like</span>&#187;<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Es caracter&#237;stico que los histiocitos proliferantes muestren positividad para HAM56&#44; CD68 y factor XIIIa y negatividad para S-100 y CD1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Algunos estudios han relacionado la presencia de XGJ con el desarrollo de una leucemia mielomonoc&#237;tica juvenil&#44; hasta 20-32 veces superior que la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Sin embargo&#44; esta asociaci&#243;n es actualmente muy cuestionada&#44; pues no ha podido ser corroborada en otros estudios m&#225;s recientes&#46;</p><p id="p0660" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilidad del XGJ en el diagn&#243;stico de la NF1 es que suele aparecer a edades muy tempranas&#44; cuando los pacientes &#250;nicamente cumplen un &#250;nico criterio diagn&#243;stico&#46; En un estudio de Ferrari et al&#46; se vio que en pacientes con NF1 menores de 2&#8239;a&#241;os&#44; el 30&#37; ten&#237;a un XGJ y hasta el 55&#37; ten&#237;a o bien un XGJ o bien un NA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Por este motivo&#44; varios autores abogan por incluir el XGJ como un criterio &#250;til para el diagn&#243;stico de NF1 por debajo de los 2&#8239;a&#241;os&#46;</p></span><span id="s0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0055">Otros posibles criterios</span><p id="p0665" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s del NA y el XGJ&#44; se han propuesto otros hallazgos cut&#225;neos que podr&#237;an hacer m&#225;s probable el diagn&#243;stico de NF1 en el probando &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0015">tabla 3</a>&#41;&#46; Entre estos destacan los neurofibromas atr&#243;ficos&#44; caracterizados cl&#237;nicamente por m&#225;culas rojo-azuladas &#40;denominadas tambi&#233;n m&#225;culas cer&#250;leas&#41; o bien como m&#225;culas ovaladas ligeramente deprimidas de color piel normal pero m&#225;s blandas y f&#225;cilmente depresibles en la palpaci&#243;n &#40;denominadas tambi&#233;n m&#225;culas seudoatr&#243;ficas&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0020">fig&#46; 4</a>C&#41;&#46; Estos neurofibromas atr&#243;ficos predominan en el tronco y aparecen antes de la pubertad&#46; Microsc&#243;picamente se observa una reducci&#243;n del col&#225;geno en la dermis reticular as&#237; como un agregado celular de disposici&#243;n perivascular formado por fibroblastos y c&#233;lulas de Schwann<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;21</span></a>&#46; Algunos autores sostienen que pueden considerarse una forma infrecuente de neurofibroma y por tanto lo contabilizan como un criterio diagn&#243;stico de los NIH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; tambi&#233;n se han descrito en pacientes con NF1 una hiperpigmentaci&#243;n cut&#225;nea difusa&#44; una mayor incidencia de tumores gl&#243;micos&#44; hemangiomas capilares&#44; n&#243;dulos coroideos&#44; as&#237; como una piel m&#225;s blanda al tacto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0015"></elsevierMultimedia><p id="p0670" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41; es &#250;til para identificar unos hallazgos que parecen ser muy espec&#237;ficos de NF1 y son los denominados UBO &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Unidentified Bright Objects</span>&#41;&#46; Se trata de im&#225;genes hiperintensas en secuencias T2 de la RM cerebral&#44; que no condicionan un efecto masa&#44; no producen sintomatolog&#237;a y tampoco se realzan con la administraci&#243;n de contraste &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0020">fig&#46; 4</a>D&#41;&#46; La localizaci&#243;n de estas lesiones suele ser en el cerebelo&#44; el tronco encef&#225;lico y los n&#250;cleos de la base&#46; Se calcula que los UBO est&#225;n presentes entre el 43-93&#37; de los ni&#241;os con NF1&#44; si bien no suelen aparecer antes de los 2&#8239;a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p></span></span><span id="s0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0060">Conclusiones</span><p id="p0675" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La NF1 es una enfermedad neurocut&#225;nea que se ve con relativa frecuencia en la consulta dermatol&#243;gica y que suele suponer un reto diagn&#243;stico a edades tempranas&#46; El retraso en el diagn&#243;stico&#44; as&#237; como la dificultad para acceder al test gen&#233;tico&#44; hacen que varios autores hayan propuesto actualizar los criterios de los NIH&#46; Si bien a&#250;n no se han llegado a incluir&#44; lesiones como el NA&#44; el XGJ y los UBO son hallazgos muy caracter&#237;sticos de los pacientes con NF1&#46; El tiempo dir&#225; si finalmente estas lesiones se incluyen como nuevos criterios diagn&#243;sticos o si la mejora del diagn&#243;stico mutacional acabar&#225; siendo de elecci&#243;n frente a los ya cl&#225;sicos criterios diagn&#243;sticos de los NIH&#46;<elsevierMultimedia ident="tb0005"></elsevierMultimedia></p></span><span id="s0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0075">Financiaci&#243;n</span><p id="p0720" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presente investigaci&#243;n no ha recibido ninguna beca espec&#237;fica de agencias de los sectores p&#250;blico&#44; comercial&#44; o sin &#225;nimo de lucro&#46;</p></span><span id="s0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0070">Conflicto de intereses</span><p id="p0715" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">Manifestaciones cl&#237;nicas caracter&#237;sticas &#40;se requieren 2 o m&#225;s de las siguientes para el diagn&#243;stico&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ef&#233;lides en axilas o en regi&#243;n inguinal &#40;signo de Crowe&#41;</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Glioma &#243;ptico</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos o m&#225;s n&#243;dulos de Lisch &#40;hamartomas del iris&#41;</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0030"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0030"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una lesi&#243;n &#243;sea caracter&#237;stica como la displasia del esfenoides o el adelgazamiento de la cortical de huesos largos con o sin seudoartrosis</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0035"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0035"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un familiar de primer grado &#40;padre&#44; hermano o descendencia&#41; con diagn&#243;stico de neurofibromatosis cumpliendo los criterios anteriores</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Entidad y gen&#47;es implicado&#47;s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Manifestaciones similares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Manifestaciones diferenciales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">MCCL familiares m&#250;ltiples&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0040"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0040"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">MCCL</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0045"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Autos&#243;mica dominante</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0045"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0050"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ausencia de otras manifestaciones diagn&#243;sticas de NF1</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome de Legius &#40;<span class="elsevierStyleItalic">SPRED1</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0050"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0055"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">MCCL</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0060"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ef&#233;lides intertriginosas &#40;signo de Crowe&#41;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0065"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alteraciones del aprendizaje</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0070"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Autos&#243;mico dominante</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0055"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0075"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ausencia de otras manifestaciones diagn&#243;sticas de NF1</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Piebaldismo &#40;<span class="elsevierStyleItalic">KIT&#44; SNAI2</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0060"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0080"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">MCCL</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0085"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Autos&#243;mico dominante</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0065"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0090"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Leucodermia y poliosis</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome de Bloom &#40;<span class="elsevierStyleItalic">BLM</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0070"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0095"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">MCCL</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0100"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Talla baja</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0075"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0105"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Eritema telangiect&#225;sico facial fotosensible</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0110"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Autos&#243;mico recesivo</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0115"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Retraso del crecimiento pre-y posnatal</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anemia de Fanconi &#40;&#62; 15 genes implicados en la reparaci&#243;n del ADN&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0080"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0120"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">MCCL</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0125"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Talla baja</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0085"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0130"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pigmentaci&#243;n e hipoplasia de eminencia tenar</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0135"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Malformaciones &#243;ticas</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0140"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Insuficiencia medular</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Neurofibromatosis tipo 2 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">NF2</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0090"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0145"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">MCCL</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0150"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tumores neurales</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0155"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Autos&#243;mica dominante</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0095"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0160"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las MCCL no cumplen criterios de NF1</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0165"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La histolog&#237;a refleja tumores de tipo schwannoma y meningioma que pueden dar lugar a sordera en edades medias de la vida</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0170"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Catarata subcapsular posterior juvenil</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome de Noonan con l&#233;ntigos m&#250;ltiples y s&#237;ndrome de LEOPARD &#40;<span class="elsevierStyleItalic">PTPN11&#44; BRAF</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0100"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0175"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">MCCL</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0180"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estenosis pulmonar</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0185"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Autos&#243;mico dominante</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0105"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0190"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lentiginosis m&#250;ltiple</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0195"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sordera</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome de McCune-Albright &#40;<span class="elsevierStyleItalic">GNAS1</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0110"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0200"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">MCCL</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0205"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pubertad precoz</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0115"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0210"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">MCCL menos numerosas&#44; m&#225;s grandes y de bordes m&#225;s irregulares</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0215"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Displasia fibrosa poliost&#243;tica</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0220"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alteraciones endocrinol&#243;gicas</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0225"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Espor&#225;dica se presenta como mosaico</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba &#40;<span class="elsevierStyleItalic">PTEN</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0120"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0230"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">MCCL</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0235"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tumores subcut&#225;neos m&#250;ltiples</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0240"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alteraciones del aprendizaje</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0245"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Autos&#243;mico dominante</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0125"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0250"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los tumores suelen ser lipomas o hemangiomas</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0255"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alteraciones de la pigmentaci&#243;n en genitales masculinos</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome de Proteus &#40;<span class="elsevierStyleItalic">PTEN&#44; AKT1</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0130"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0260"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">MCCL</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0265"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tumores subcut&#225;neos</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0270"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alteraciones del aprendizaje</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0135"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0275"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nevus epid&#233;rmicos</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0280"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tumores con histolog&#237;a de lipomas&#44; linfangiomas y hemangiomas</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Esclerosis tuberosa &#40;<span class="elsevierStyleItalic">TSC1&#44; TSC2</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0140"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0285"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">MCCL</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0290"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Epilepsia</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0295"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alteraciones del aprendizaje</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0300"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Autos&#243;mico dominante</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0145"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0305"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Manifestaciones dermatol&#243;gicas t&#237;picas como las placas de Shagreen y las m&#225;culas hipopigmentadas en hoja de fresno</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0310"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pitting en esmalte dental</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0315"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rabdomioma card&#237;aco y angiomiolipoma renal</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Neoplasia endocrina m&#250;ltiple&#44; tipo IIB &#40;<span class="elsevierStyleItalic">RET</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0150"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0320"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">MCCL</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0325"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Feocromocitomas</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0330"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Autos&#243;mica dominante</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Infancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Adolescencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Edad adulta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cut&#225;neos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Otros aparatos y sistemas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><ul class="elsevierStyleList" id="l0185"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0425"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0425" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gliomas &#243;pticos</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0430"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0430" class="elsevierStylePara elsevierViewall">N&#243;dulos de Lisch</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0435"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0435" class="elsevierStylePara elsevierViewall">N&#243;dulos coroideos</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0440"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0440" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hipertensi&#243;n arterial</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0445"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0445" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Escoliosis y lordosis</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0450"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0450" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Talla baja</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0455"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0455" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Frente y arcos superciliares prominentes</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0460"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0460" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Displasia fibrosa del esfenoides</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0465"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0465" class="elsevierStylePara elsevierViewall">UBO</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0470"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0470" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Epilepsia</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0475"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0475" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alteraciones del aprendizaje y de la conducta</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0480"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0480" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Astrocitoma</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0485"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0485" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pubertad precoz</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0490"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0490" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rabdomiosarcoma</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0495"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="p0495" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Leucemia mielomonoc&#237;tica juvenil</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 02139251
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.piel.2020.05.006

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