La piel en el contexto de la medicina y sus especialidades
Leishmaniasis y fármacos anti-TNF
Leishmaniasis and anti-TNF drugs
Guillermo Sánchez-Rodríguez
, Lluís Puig
Autor para correspondencia
Servicio de Dermatología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau Barcelona, Barcelona, España
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En el centro observamos el ciclo natural zoonótico mediado por el vector <span class="elsevierStyleItalic">Phlebotomus o Lutzomyia</span>; añadido a la derecha, el ciclo artificial antroponótico en el contexto de punciones parenterales o relaciones sexuales. En cada punto del ciclo se indica la forma del parásito, siendo el amastigote redondeado y el promastigote alargado y con flagelo externo.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="s0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0015">Introducción</span><p id="p0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La leishmaniasis es un espectro de enfermedades zoonóticas causadas por el género de protozoos <span class="elsevierStyleItalic">Leishmania spp</span>. Se trata de parásitos generalmente transmitidos por la picadura de un vector que presentan especial tropismo por las células del sistema retículo-endotelial de los mamíferos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>. Aunque están ampliamente distribuidos por el globo, estos microbios son endémicos de múltiples regiones, entre las que cabe destacar la cuenca del mar Mediterráneo, siendo Cataluña, Islas Baleares y Comunidad Valenciana, las zonas que concentran el groso de la casuística española<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>, siendo tampoco despreciable su incidencia en la Comunidad de Madrid o Aragón.</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La introducción de los fármacos biológicos inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF) ha revolucionado el tratamiento y el pronóstico de múltiples enfermedades autoinflamatorias, como la psoriasis, la artritis reumatoide o la enfermedad inflamatoria intestinal. Sin embargo, no están exentos de riesgos como la inmunosupresión, la reactivación de infecciones latentes o las reacciones paradójicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4–6</span></a>. En las zonas endémicas se debe considerar el riesgo de reactivaciones o manifestaciones atípicas de leishmaniasis en los pacientes tratados con anti-TNF, lo que justifica la presente revisión.</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0020">Epidemiología</span><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Leishmania spp</span> es un género de protozoos flagelados descrito por primera vez en 1903 por Leishman, Donovan y Wright que incluye más de 24 especies, siendo la mayoría parásitos humanos. Sus principales vectores son las moscas hematófagas de los géneros <span class="elsevierStyleItalic">Phlebotomu</span>s y <span class="elsevierStyleItalic">Lutzomyia</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>.</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se ilustra en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">figura 1</a>, el ciclo vital de <span class="elsevierStyleItalic">Leishmania spp</span> es variable, presentando una forma zoonótica (más frecuente) que requiere del vector transmisor, así como una forma artificial, antroponótica, generalmente en el contexto del uso de material de administración parenteral (jeringuillas contaminadas, hemoderivados, etc.), aunque también hay casos anecdóticos descritos por las relaciones sexuales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El microorganismo se presenta en 2 formas: como promastigote, su forma infectiva y que realiza reproducción sexual, en el tubo digestivo del vector y en sus medios de cultivo; y como amastigote, en los tejidos infectados de los huéspedes. Los primeros tienen forma alargada con un flagelo externo, mientras que los segundos son redondos y presentan flagelo interno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>.</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La leishmaniasis es una enfermedad endémica, concentrando el 95% de los casos en América del Sur, la cuenca del Mediterráneo, el Oriente Medio, Asia Central y África Oriental. En dichas regiones la prevalencia evaluada mediante pruebas serológicas y la detección de ADN del protozoo mediante PCR sanguínea, puede llegar al 60%. Por ejemplo, en la provincia de Alicante el 10% de la población infantil y el 50% de la adulta tienen un resultado positivo para la prueba cutánea de hipersensibilidad retardada y, de estos individuos, cerca del 25% presentan parasitemia asintomática<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>.</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Históricamente se ha clasificado a la leishmaniasis según la región del globo en la que se origina: <span class="elsevierStyleItalic">del viejo mundo</span> (Europa, Asia y África) o <span class="elsevierStyleItalic">del nuevo mundo</span> (América). En función de la geografía, encontramos diferentes especies y huéspedes predominantes, con virulencias y tropismos también diferentes. Esta clasificación es arbitraria y, debido a la globalización y el incremento de las migraciones, cada vez se describen más casos de especies importadas a territorios no clásicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>.</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aparte de esta histórica clasificación, encontramos también formas clínicas clásicas como la cutánea (lesiones limitadas a la piel resultantes de la picadura inicial), mucocutánea (limitadas a piel y mucosas) y la visceral (resultado de la diseminación del parásito), que se desarrollarán más adelante. De nuevo, esta diferenciación también se puede desdibujar y solapar, por ejemplo, en el caso de los pacientes inmunodeprimidos por fármacos antagonistas del TNF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En España la especie más frecuente es la <span class="elsevierStyleItalic">Leishmania infantum (L. infantum)</span>, siendo su reservorio más habitual el perro doméstico y sus vectores los <span class="elsevierStyleItalic">Phlebotomus perniciosus</span>, <span class="elsevierStyleItalic">ariasi</span>, <span class="elsevierStyleItalic">papatasi</span> y <span class="elsevierStyleItalic">sergenti</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0025">Patogenia</span><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">Phlebotomus</span> hembra infectado inyecta promastigotes con su picadura al huésped humano, que son fagocitados por macrófagos, transformándose en amastigotes. En su interior se multiplican de forma asexual hasta provocar la muerte celular, siendo liberados a los tejidos. El vector adquiere la infección cuando ingiere las células sanguíneas parasitadas de los huéspedes de los que se alimenta, perpetuando así el ciclo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cada especie presenta una virulencia y un tropismo tisular particulares, así como riesgos de diseminación visceral diferentes. A grosso modo, este riesgo y la ulterior expresión clínica se podrían simplificar en 2 factores determinantes: la virulencia específica de la especie y la inmunidad del huésped<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En lo referente a la respuesta inmune, el protagonismo lo adquiere la inmunidad celular, con un predominio de la vía Th1 y sus consecuentes citocinas y elementos celulares: interferón (IFN) gamma, TNF, interleucina (IL)-2, macrófagos y linfocitos T-CD8; la respuesta humoral generalmente es inefectiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los factores que otorgan supervivencia y virulencia a <span class="elsevierStyleItalic">Leishmania spp</span> podemos encontrar: glucoconjugados y proteínas de membrana (como los lipofosfoglucanos), ectoenzimas, la capacidad de inhibir la síntesis de óxido nítrico o la de inducir una intensa producción de interleucina-10 (que provoca cierta insensibilidad en los macrófagos al IFN-gamma, con una consecuente disminución de IL-12 y de TNF-alfa), anulando la capacidad leishmanicida de la inmunidad celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Todo ello no implica necesariamente una diseminación visceral, aunque sí es determinante en la supervivencia del parásito y en la cronicidad de la infección. En el supuesto de que se produjera la diseminación visceral, que puede ocurrir tanto por vía linfática como hematógena, los tejidos clásicamente afectos son: el hígado, el bazo y la médula ósea, aunque también se puede producir una afectación cutánea generalizada, por ejemplo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0030">Fármacos anti-TNF</span><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta clase farmacológica, y en particular los correspondientes fármacos biológicos, se emplea ampliamente y ha supuesto un cambio de paradigma en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias inmunomediadas (IMID). Su mecanismo de acción radica en bloquear la acción del TNF. Esta molécula interviene en la activación de la inmunidad celular, siendo fundamental en el control de la respuesta inflamatoria, junto con otras citocinas como el IFN-gamma, la IL-2 y la IL-12<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5–7</span></a>. Dado el protagonismo de la inmunidad celular en la protección frente a la infección por <span class="elsevierStyleItalic">Leishmania spp</span>, se ha propuesto que el bloqueo de esta molécula en los pacientes con IMID podría aumentar su susceptibilidad frente a la adquisición de la enfermedad o a la reactivación de una infección latente, especialmente en las zonas de alta endemicidad y seroprevalencia. Aunque no se dispone de evidencia basada en estudios prospectivos que permitan calcular un riesgo relativo, la robusta plausibilidad biológica y el aumento de casos reportados entre la población tratada con fármacos anti-TNF en los últimos años apoyan dicha teoría<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5–7</span></a>.</p><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo, se ha observado un cambio en la presentación clínica, en la evolución natural y en la respuesta terapéutica de las leishmaniasis en estos pacientes. En su meta-análisis, Arens et al. demuestran que el bloqueo de la fracción soluble del TNF disminuye significativamente la activación linfocitaria inducida por las leishmanias y aumenta el número de macrófagos parasitados, pudiendo aumentar el riesgo de reactivación o adquisición de la enfermedad. Añaden además, que el fármaco anti-TNF que menos degrada la actividad leishmanicida es el certolizumab, probablemente por su carácter pegilado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado, Liao et al. realizaron otro meta-análisis en el que comparan los riesgos de infecciones entre distintos fármacos anti-TNF, demostrando un menor riesgo entre los usuarios de etanercept. En su trabajo explican que, mientras que adalimumab, infliximab y certolizumab son anticuerpos que bloquean tanto al TNF soluble como a la transmembrana (tras lo que se produce una activación del complemento y una lisis celular), etanercept únicamente bloquea su forma soluble sin producir lisis celular por activación del complemento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0035">Formas clínicas</span><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como ya se adelantaba, la infección comienza con la picadura del vector parasitado y evoluciona hacia diferentes formas clínicas en función de factores como la virulencia específica de la especie o el estado inmunitario del huésped, pudiendo limitarse a la piel, afectar las mucosas o incluso diseminarse al sistema retículo-endotelial.</p><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0040">Leishmaniasis visceral</span><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta forma ocurre como resultado de la diseminación del parásito por vía hematógena y/o linfática desde la lesión inicial (más adelante) hacia el sistema retículo-endotelial, afectando a la médula ósea, el bazo y el hígado. Se caracteriza por un curso larvado con síndrome constitucional, (pan)citopenia, hipergammaglobulinemia policlonal y/o hipertransaminasemia.</p><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este apartado cabe destacar la coinfección por <span class="elsevierStyleItalic">Leishmania spp</span> y VIH, que suele producirse como consecuencia de compartir material parenteral con personas infectadas por ambos microorganismos, adoptando un patrón antroponótico y siendo de especial relevancia entre los usuarios de drogas por vía parenteral. En este supuesto, la diseminación visceral y la alta morbimortalidad están prácticamente aseguradas, dada la fuerte sinergia inmunosupresora de ambos especímenes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p></span><span id="s0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0045">Leishmaniasis cutánea</span><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la picadura de <span class="elsevierStyleItalic">Phlebotomus</span>, se forma una pápula que puede evolucionar hacia una placa o nódulo con una posible ulceración o costra sobreañadida. Estas lesiones se suelen producir sobre la piel expuesta, pudiendo ser únicas o múltiples, o incluso diseminarse con un patrón esporotricoide por vía linfática. Si la respuesta inmunitaria vence, estas lesiones regresan espontáneamente, curándose con una cicatriz central<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rara vez en nuestro medio, también pueden observarse formas cutáneas diseminadas, pudiendo incluso asemejarse a la lepra dada su importante afectación facial, en forma de numerosas pápulas, placas o nódulos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p></span><span id="s0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0050">Leishmaniasis mucosa primaria</span><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de una forma infrarreportada e infrecuente que ocurre cuando la picadura del <span class="elsevierStyleItalic">Phlebotomus</span> tiene lugar sobre mucosas expuestas, como la nasal, la lingual o la labial. Las lesiones pueden simular furúnculos, angioedema labial, queilitis granulomatosa, pólipo laríngeo o leucoplasia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El pronóstico y la evolución en esta forma son más próximos a la forma cutánea que a la mucocutánea.</p></span><span id="s0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0055">Leishmaniasis mucocutánea</span><p id="p0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de una forma clínica clásicamente descrita como propia de la leishmaniasis del nuevo mundo, producida por especies autóctonas del mismo (<span class="elsevierStyleItalic">Leishmania braziliensis, Leishmania panamensis, Leishmania guyanensis o Leishmania amazonensis</span>). La afectación mucosa puede ser coetánea de la cutánea o aparecer tiempo después. Suele afectarse la mucosa oral y/o nasal, aunque puede alcanzar la faringe y laringe, llegando a generar importantes deformidades y alteraciones funcionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p></span><span id="s0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0060">Leishmaniasis dérmica post-kala-azar</span><p id="p0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Producida por <span class="elsevierStyleItalic">Leishmania donovani</span>, aparece en los pacientes aparentemente curados, años después del tratamiento. Se caracteriza por máculas, pápulas o nódulos diseminados, generalmente asintomáticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p></span><span id="s0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0065">Leishmaniasis en los pacientes en tratamiento con agentes biológicos anti-TNF</span><p id="p0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los trabajos de Marcoval y Penin, de Bosch-Nicolau et al. y de Martínez-Doménech et al. nos muestran las características clínicas, así como la evolución de sus pacientes en tratamiento anti-TNF que presentaron leishmaniasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Los puntos comunes que destacan estos autores son un mayor número de lesiones, la afectación de más de un área anatómica (diseminación cutánea), la falta de involución espontánea de las lesiones, un mayor número de lesiones ulceradas y/o costrosas, el carácter más recalcitrante de las lesiones, así como una menor tasa de curación y una mayor tasa de recidivas con tratamientos locales (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#f0010">figs. 2-5</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0025"></elsevierMultimedia><p id="p0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además, encontramos casos atípicos en los que coexisten formas cutáneas con afectación visceral, formas de leishmaniasis mucocutánea por especies no típicas, como la <span class="elsevierStyleItalic">Leishmania infantum</span>, es decir, se desdibuja la clasificación histórica del espectro clínico de la leishmaniasis y se nos plantea si estos pacientes tienen mayor riesgo de diseminación visceral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p></span></span><span id="s0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0070">Diagnóstico</span><p id="p0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La leishmaniasis se diagnostica cuando se prueba la presencia del protozoo en el organismo ante un cuadro clínico compatible. Esta confirmación microbiológica se puede conseguir mediante una biopsia cutánea, un frotis lesional o una biopsia de médula ósea, bazo o hígado, pudiendo poner de manifiesto los protozoos mediante tinciones (hematoxilina-eosina, Giemsa, etc.), técnicas de inmunohistoquímica como el CD1a, o pruebas más sensibles como la PCR. También se puede cultivar el microorganismo a partir de dichas muestras biológicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="p0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La serología y la prueba de inyección intradérmica (prueba de Montenegro, homóloga a la prueba del PPD/Mantoux de la tuberculosis, y en desuso) se emplean para valorar la exposición pasada al protozoo. Como valor añadido, la primera nos puede dar indicios de una diseminación visceral si es positiva a títulos altos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="p0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros datos que deben hacernos plantear una diseminación visceral son: la presencia de citopenias, hipertransaminasemia y/o hipergammaglobulinemia policlonal en la analítica sanguínea, o una hepatoesplenomegalia en la exploración física, que se puede confirmar mediante pruebas de imagen no invasivas, como la ecografía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="p0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Más recientemente se han implementado la PCR sanguínea y la antigenuria como pruebas diagnósticas para valorar la afectación visceral.</p><p id="p0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cabe resaltar que en los pacientes tratados con agentes anti-TNF la sensibilidad de los cultivos, de la anatomía patológica y de las biopsias de médula ósea, entre otros, se ve disminuida, pudiendo arrojar falsos negativos con mayor frecuencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p></span><span id="s0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0075">Tratamiento</span><p id="p0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La leishmaniasis cutánea en los pacientes inmunocompetentes se puede curar mediante tratamientos centrados en la piel, como la crioterapia/cirugía y la inyección intralesional de antimoniatos pentavalentes (antimoniato de meglumina), aunque las mayores tasas de respuesta se obtienen al combinarlas.</p><p id="p0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes en tratamiento anti-TNF el procedimiento es más controvertido, pues generalmente se ha de emplear el tratamiento sistémico en cualquier forma de presentación clínica. Esta necesidad nace de la posibilidad de un riesgo de diseminación visceral aumentado, del menor rendimiento de las pruebas diagnósticas, y de la menor tasa de curación con tratamiento centrado en la piel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="p0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta línea, la mayoría de los autores coincide en la necesidad de detener el tratamiento anti-TNF y de asumir el riesgo de que se produzca un brote de la enfermedad de base cuando se confirme la leishmaniasis. Esta propuesta se basa en estudios observacionales donde se objetivó una mayor tasa de recidiva y de fracaso terapéutico en los sujetos en quienes no se indicó la retirada del inmunomodulador. Este último puede reintroducirse una vez terminado el tratamiento leishmanicida y normalizadas las pruebas complementarias, siempre bajo un estrecho seguimiento clínico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="p0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sería interesante, en aquellas enfermedades que lo permitan, valorar realizar un «switch» a certolizumab o etanercept (como se expuso previamente), o incluso fármacos antiinterleucinas, como en la psoriasis, con tal de minimizar el riesgo de una enfermedad infecciosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4–6</span></a>.</p><p id="p0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por último, el fármaco leishmanicida de elección es la amfotericina B liposomal intravenosa. Relegado a segundo puesto queda el antimoniato de glutamida intravenoso, medicamento clásico de elección, debido a las crecientes resistencias y a unos efectos secundarios más graves (cardiotoxicidad, frente a la nefrotoxicidad de la anfotericina)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p></span><span id="s0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0080">Conclusiones</span><p id="p0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El número de casos de leishmaniasis publicado en los pacientes que reciben tratamientos anti-TNF está en aumento, ya sea por una mayor susceptibilidad a infecciones de novo o a la reactivación de infecciones latentes. El bloqueo del TNF produce un detrimento en la actividad leishmanicida del sistema inmune. Certolizumab y etanercept parecen ser los medicamentos más seguros de la familia por lo que respecta al riesgo de infecciones oportunistas. El bloqueo del TNF produce cuadros de leishmaniasis atípicos, con mayor número, extensión y cronicidad de lesiones, y probablemente con mayor riesgo de afectación visceral. La interrupción de la terapia inmunomoduladora, el estudio exhaustivo de una posible afectación visceral y el tratamiento sistémico con anfotericina B liposomal parecen ser el tratamiento más eficaz a nuestra disposición.</p></span><span id="s0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0085">Conflicto de intereses</span><p id="p0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "s0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "s0010" "titulo" => "Epidemiología" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "s0015" "titulo" => "Patogenia" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "s0020" "titulo" => "Fármacos anti-TNF" ] 4 => array:3 [ "identificador" => "s0025" "titulo" => "Formas clínicas" "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "s0030" "titulo" => "Leishmaniasis visceral" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "s0035" "titulo" => "Leishmaniasis cutánea" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "s0040" "titulo" => "Leishmaniasis mucosa primaria" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "s0045" "titulo" => "Leishmaniasis mucocutánea" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "s0050" "titulo" => "Leishmaniasis dérmica post-kala-azar" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "s0055" "titulo" => "Leishmaniasis en los pacientes en tratamiento con agentes biológicos anti-TNF" ] ] ] 5 => array:2 [ "identificador" => "s0060" "titulo" => "Diagnóstico" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "s0065" "titulo" => "Tratamiento" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "s0070" "titulo" => "Conclusiones" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "s0075" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:5 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "f0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 768 "Ancho" => 928 "Tamanyo" => 60550 ] ] "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "al0005" "detalle" => "Figura " "rol" => "short" ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Ciclo vital de <span class="elsevierStyleItalic">Leishmania spp</span>. 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