Terapéutica dermatológica
Terapia fotodinámica en onicomicosis
Photodynamic therapy in onychomycosis
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Es una enfermedad frecuente, representando un tercio de las micosis superficiales que afectan al hombre y cerca de la mitad de las enfermedades de la uña. Afecta principalmente a las uñas de los dedos de los pies y puede afectar a varias estructuras de la uña. Existen 5 subtipos de onicomicosis, siendo la subungueal lateral distal o <span class="elsevierStyleItalic">distal and lateral subungual onychomycosis</span> (DLSO) la más común<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Se presenta clínicamente con decoloración de las uñas (amarillo, blanco o, donde el hongo es denso, marrón), separación de la uña del lecho ungueal (onicólisis), fragilidad, engrosamiento de las uñas y acumulación subungueal de escamas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Puede ocurrir a cualquier edad, aunque se vuelve cada vez más común en los ancianos, en quienes la prevalencia continúa aumentando con la edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Existen también factores predisponentes como traumatismos locales, práctica de ciertos deportes o determinadas enfermedades sistémicas como la diabetes. Además, algunas enfermedades que afectan al sistema circulatorio o al sistema inmune implican mayor riesgo al reducir la oxigenación de la uña y alterar la defensa del organismo contra los hongos, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Su diagnóstico se basa en el aspecto de las uñas, el examen microscópico directo con KOH al 20%, el cultivo micológico empleando el medio Sabouraud, PCR (reacción de la cadena de la polimerasa) o biopsia de la uña para su estudio histopatológico empleando tinción de PAS (periodic acid-Schiff)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Es recomendable el uso de varios métodos diagnósticos para descartar falsos negativos.</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los agentes antifúngicos más comúnmente empleados en el tratamiento de la onicomicosis se dividen en 3 categorías: polienos (anfotericina B y nistatina), azoles (itraconazol, miconazol y fluconazol) y alilamina y tiocarbamatos (terbinafina y tolnaftato).</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para conseguir la curación completa, generalmente se requiere un tratamiento con un antifúngico oral, pero hay que destacar que los agentes antifúngicos tópicos también son eficaces por sí solos en algunos casos: onicomicosis blanca superficial, afectación menor del 50% de la lámina, sin afectación de la matriz, engrosamiento < 2 mm, hasta 3-4 láminas afectadas, prevención de las recurrencias y contraindicación del tratamiento oral (enfermedad hepática crónica o activa, insuficiencia cardiaca congestiva y disfunción renal). Sin embargo, una desventaja de los agentes tópicos es que su cumplimiento es problemático, ya que los tratamientos deben aplicarse durante al menos 48 semanas (para las uñas de los pies) y pueden ser difíciles de usar para aquellas personas con movilidad y destreza limitadas. Para llevar a cabo la terapia tópica, existen diferentes presentaciones comerciales en forma de cremas, ungüentos y soluciones con agentes como bifonazol, econazol, miconazol, tioconazol, amorolfina, ciclopirox y terbinafina. Los más comunes son amorolfina al 5% y ciclopirox al 8% en forma de laca y la solución de tioconazol al 28%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como ya se ha comentado, lo más habitual es optar por la terapia oral puesto que es más efectiva, estando indicada en el tratamiento de la onicomicosis subungueal proximal, afectación de más del 50% de la lámina, más de 3 o 4 uñas afectadas, factores relacionados con un peor pronóstico en la respuesta al tratamiento y la no respuesta al tratamiento tópico. Los 2 fármacos más comúnmente empleados son la terbinafina y el itraconazol, viniendo a ser la duración del tratamiento de unas 12 semanas para tratar la infección en las uñas de los pies<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. En aquellos pacientes candidatos a realizar el tratamiento sistémico con comorbilidad y por ello polimedicados, se deben tener en cuenta las posibles interacciones medicamentosas y los potenciales efectos adversos.</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0010">Alternativas terapéuticas</span><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de la onicomicosis supone un desafío terapéutico debido al lento crecimiento de las uñas y la necesidad de aplicar a largo plazo (algo más de un año), agentes tópicos, sistémicos o ambos.</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es necesaria la búsqueda de otras opciones terapéuticas en aquellos pacientes en los que la medicación oral está contraindicada por los posibles efectos adversos que les puede desencadenar y también en aquellos pacientes donde el tratamiento convencional bien oral o bien tópico ha fracasado.</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La avulsión química o quirúrgica de la uña puede ser otra opción, principalmente en los casos de onicólisis grave, dermatofitoma, estrías amarillas longitudinales y afectación del surco ungueal lateral. La avulsión química mediante la aplicación de urea al 40% sobre la placa y posterior oclusión durante una semana resulta ser una opción fácil y no dolorosa. La avulsión quirúrgica requiere anestesia local y permite la extracción parcial o total de la placa de la uña<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente, los tratamientos emergentes se basan en el empleo de láser o luz, con la ventaja de presentar un tratamiento seguro sin la aparición de efectos sistémicos adversos, especialmente indicado entre sujetos de edad avanzada, inmunodeprimidos y aquellos con disfunción hepática y/o renal. Hasta el momento existe un número limitado de estudios que emplean láseres de diodo y Nd:YAG como métodos terapéuticos para tratar la onicomicosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Por otra parte, los láseres ablativos de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> y Er:YAG pueden emplearse para generar microcanales para facilitar la penetración de los agentes antifúngicos tópicos a través de la uña. Tanto en su uso como agente terapéutico como método de pretratamiento, se necesita un mayor número de ensayos clínicos para delimitar un óptimo protocolo de aplicación de la radiación láser<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. La terapia fotodinámica (TFD) es otro tratamiento alternativo emergente para el tratamiento de la onicomicosis.</p></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0015">Tratamiento con terapia fotodinámica</span><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La combinación de sustancias químicas y luz se atribuye a Oscar Raab en 1900, que accidentalmente promovió la muerte de protozoos después de una reacción fotobiológica que más tarde se descubrió que era un fenómeno dependiente del oxígeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Sin embargo, las investigaciones sobre la eficacia antimicrobiana de la llamada TFD disminuyeron progresivamente con la llegada de los antibióticos en 1928<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Posteriormente, en distintos periodos del siglo pasado fue evolucionando como tratamiento antineoplásico y como terapia antimicrobiana.</p><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el creciente desarrollo de resistencia a los agentes antimicrobianos, la TFD desde 1990 recuperó la atención, ya que representa una alternativa potencial para la erradicación microbiana sin que se hayan descrito por el momento la aparición de resistencias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0020">Mecanismo de acción</span><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La TFD precisa la presencia de 3 elementos básicos: 1) un agente fotosensibilizador (FS) no tóxico; 2) una fuente de luz, bien sea una lámpara, láser, LED, con una longitud de onda y potencia adecuadas para ser absorbida y causar la fotoexcitación del FS y 3) la presencia de oxígeno molecular intracelular disuelto en el tejido tratado. La TFD se basa en la interacción entre estos componentes y su efectividad depende de su cooperación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. La tasa de éxito de la TFD puede verse afectada por el oxígeno presente en el tejido, la concentración de FS, el tiempo de incubación del FS, el tiempo de aplicación de la luz y la cantidad (sesiones) de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen 2 tipos de reacciones diferentes que se dan dentro de la TFD en función de una baja o alta concentración de oxígeno en el tejido donde se aplica (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig. 1</a>). En la reacción de tipo I (predominante cuando la concentración de oxígeno en el tejido examinado es baja), el estado triplete excitado del FS interacciona con las moléculas del tejido enfermo generándose radicales que en presencia del oxígeno circundante originan las especies reactivas del oxígeno (ERO). Las ERO pueden oxidar gran variedad de biomoléculas. En la reacción de tipo II, el estado triplete excitado del FS interacciona con el oxígeno formándose el oxígeno singlete (oxígeno en el estado singlete excitado), que es una molécula altamente reactiva que fácilmente daña a las células. Este tipo de reacciones predominan en el organismo humano debido al alto nivel de oxígeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha propuesto que las ERO generadas durante el proceso fotodinámico, pueden desencadenar el daño o la muerte de la célula fúngica a través de 3 mecanismos: el daño a la membrana celular, la inactivación de enzimas y proteínas esenciales, y/o el daño al ADN o al ARN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. El fotodaño inducido por la TFD puede resultar en unos cambios considerables respecto a la morfología y la funcionalidad de las estructuras microbianas. El daño funcional resulta de la pérdida de actividades enzimáticas, oxidación de proteínas y formación de enlaces cruzados proteína-proteína e inhibición de los procesos metabólicos (por ejemplo, síntesis de ADN, transporte de glucosa)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. El daño directo a la membrana celular conduce a fugas de contenido celular y a la inactivación del sistema de transporte de membrana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>.</p><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los hongos presentan objetivos celulares mucho más complejos que las bacterias o los virus. Las levaduras y los hongos patógenos son variables en sus envolturas celulares y en sus paredes celulares externas, las cuales están compuestas básicamente de polisacáridos y proteínas. Entre los polisacáridos destacan la quitina, el glucano y el manano. Las proteínas generalmente están asociadas a polisacáridos formando glicoproteínas. Esta estructura los hace más permeables a las sustancias externas en comparación con las bacterias gramnegativas, pero menos permeables que las bacterias grampositivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Las esporas son las responsables del inicio de la infección, y con frecuencia sobreviven a los tratamientos favoreciendo las reinfecciones. Los estudios demuestran que la TFD destruye las hifas e inactiva las esporas del hongo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. También se ha demostrado que tras la fotoexcitación de FS capaces de acumularse en la membrana, esta se hace más permeable, causando la muerte del hongo. El oxígeno singlete generado destruye la membrana celular y aumenta su permeabilidad, lo que resulta en la destrucción de la estructura fúngica, acelerando así la lisis y la muerte celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los parámetros importantes que influyen en la interacción del microorganismo FS son: la solubilidad relativa del FS en agua y lípidos, su constante ionización y otros factores más específicos, como la absorción de luz y la eficiencia en la formación del estado triplete de oxígeno excitado y la producción del oxígeno singlete<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>.</p><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> que avalan el potencial antifúngico de la TFD en onicomicosis han sido llevados a cabo con FS cuya banda de absorción cae en la región del rojo del espectro visible (600-750 nm), como es el caso del Photogem® (derivado de hematoporfirina), ácido 5-aminolevulínico (ALA), metil aminolevulinato (MAL) (derivado metil-éster del ALA) y azul de metileno (AM)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0110"><span class="elsevierStyleSup">22–25</span></a>.</p><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tanto el ALA como el MAL, precursores de la protoporfirina IX, aplicados sobre la uña en oclusión durante 2-5 h y fotoactivados con una fuente de luz roja a 630 nm y una fluencia de 37 J/cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>, han demostrado efectividad en el tratamiento fotodinámico de la onicomicosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. Dentro de los FS de origen sintético no derivados de la porfirina, un grupo cada vez más empleado en la onicomicosis son fenotiazinas, como es el caso del AM. Absorbe en la región de 550-700 nm, registrándose el máximo de absorción a 664 nm. Puede inducir la formación de radicales tipo I o ERO y tipo II (oxígeno singlete), lo que extiende su aplicación en la TFD, y su fácil disponibilidad lo convierte en un FS muy utilizado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>.</p><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La irradiación con luz roja no es absorbida significativamente por cromóforos endógenos tisulares como la hemoglobina y, muestra gran poder de penetración en la mayoría de los tejidos humanos. Además, la fluencia empleada en los estudios para tratar onicomicosis está en el orden de decenas de J/cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>, valores que apenas generan efectos térmicos y que se obtienen mediante láseres continuos de baja potencia, generalmente láseres de diodo (632 y 670 nm) y fuentes de luz no coherente como LED (diodos emisores de luz). El láser emite una luz monocromática, lo cual le permite la máxima efectividad en la longitud de onda correspondiente, la irradiación es intensa y ello minimiza el tiempo de exposición. Además, se puede ajustar al máximo la precisión del foco y tratar áreas muy pequeñas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. Empleando LED, aunque la dosimetría es menos precisa, se pueden tratar con eficacia lesiones extensas, su tratamiento es muy sencillo y su menor complejidad tecnológica facilita una mayor disponibilidad y menor coste que el láser<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>.</p><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el tratamiento de infecciones cutáneas micóticas localizadas, la TFD presenta como ventajas su coste relativamente bajo, no es invasiva, daña de manera selectiva solo las estructuras impregnadas con FS manteniendo el tejido circundante a salvo, se puede aplicar a nivel local y superficial, no se observan apenas efectos secundarios severos, es un tratamiento seguro y hasta la fecha no se ha descrito la aparición de resistencias, además de presentar un amplio espectro de acción, la capacidad de promover actividad fototóxica contra una amplia variedad de microorganismos y un bajo potencial mutagénico en las células expuestas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>.</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0025">Resultados clínicos</span><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios publicados en la literatura vienen a confirmar la efectividad de la TFD en la erradicación de numerosas especies de hongos, incluido el causante más común de onicomicosis, el <span class="elsevierStyleItalic">Trichophyton rubrum</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> y, también su seguridad en cuanto a la ausencia de efectos sistémicos, con solo una baja probabilidad de efectos adversos locales como dolor transitorio, ardor y eritema<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>.</p><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una desventaja importante en el tratamiento de la onicomicosis con TFD es que aún no se conoce cuál es el FS más efectivo según el agente infectivo causante, ni su concentración más adecuada para lograr una buena penetración a través de la uña y, así eliminar eficazmente los hongos de la uña y de la lámina ungueal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. Esto trae consigo que, hasta la fecha, la manera de obtener buenos resultados y evitar recurrencias, es mediante la aplicación de múltiples sesiones de TFD, lo cual puede inferir en el cumplimiento del paciente.</p><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El bagaje de conocimientos adquiridos hasta la fecha indica de manera consensuada que el pretratamiento de la uña, principalmente con urea al 40% para su ablandamiento y en algunos casos con láser fraccionado ablativo de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> y Er:YAG, es necesario para facilitar la penetración de FS y de la luz a través de la uña y reducir el periodo de incubación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. Desde un punto de vista práctico, aunque las investigaciones, comparando la eficacia de AM/MAL, no muestran diferencias significativas en cuanto a la eficacia de su acción, el reducido tiempo de incubación del AM frente a las 2-3 h del MAL o 4 h del ALA, hace que el AM sea más ventajoso.</p><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las tasas de curación de la TFD cuando la DLSO es leve-moderada, afectando entre un 20-50% de la totalidad de la uña, están comprendidas entre el 40 y 70%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. Estos valores son superiores a los observados tras el tratamiento con los agentes fúngicos tópicos habituales, cuyas tasas de curación está comprendidas entre el 20 y 30%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>.</p><p id="p0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando la afectación es importante (> 60% de la uña), la onicomicosis puede resultar en una enfermedad crónica refractaria asociada con la formación de biopelículas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>. En estos casos el tratamiento oral es necesario (incluso combinado con el tratamiento tópico). Recientemente se ha observado que la combinación de TFD con la terapia oral para tratar la onicomicosis grave, trae consigo buenas tasas de curación, mejorando el efecto de la terapia convencional, por lo que se podría hablar de un efecto sinérgico entre ellas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. Mientras que el fármaco oral llega a la uña a través del lecho ungueal por difusión desde los vasos dérmicos y a través de la matriz por incorporación a los onicocitos en crecimiento, la TFD llega al borde lateral de la uña, complementando y mejorando los efectos de la terapia sistémica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. En la TFD hay que tener en cuenta que la propia fuente de luz además de fotoexcitar al FS, ejerce una acción fotobiomodulatoria en el tejido donde se aplica, contribuyendo a la curación y a una incrementada respuesta estética en las uñas contaminadas con onicomicosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>. Si la tasa media de completa curación de la terbinafina aplicada en onicomicosis grave causada por dermatofitos está comprendida entre el 40-50% a los 12-18 meses del tratamiento, para pacientes mayores de 60 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>, esta se ha visto aumentada hasta el 70% cuando la terbinafina se ha complementado con TFD mediada por MB y MAL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p><p id="p0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la onicomicosis causada por hongos no dermatofitos no es frecuente en el mundo occidental, el tratamiento de estos hongos es mucho más difícil que el de la <span class="elsevierStyleItalic">tinea ungium,</span> causada por dermatofitos. Varios grupos han ensayado en estos casos la TFD obteniendo resultados aceptables, lo que apoyaría su empleo ante la escasa respuesta de la terapia convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>.</p></span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0030">Conclusiones</span><p id="p0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos hasta la fecha muestran que la TFD es eficaz en el tratamiento de la DLSO, es una alternativa para los pacientes que padecen enfermedades crónicas y puede usarse en los pacientes que han fracasado en el tratamiento tópico. Aun así, todavía los estudios publicados son limitados para poder establecer conclusiones con precisión. Son necesarios estudios prospectivos amplios que empleen ensayos controlados aleatorios para evaluar la eficacia de los tratamientos con TFD utilizando una variedad de FS y modalidades de pretratamiento en comparación con los antifúngicos orales y tópicos convencionales. Además, de estos estudios se podrá delimitar un protocolo estándar con respecto a los parámetros óptimos para la aplicación de la TFD: fotosensibilizador adecuado para el agente infeccioso a tratar (tipo, concentración), tiempo de incubación, forma de administración, fuente de luz (potencia, irradianza, tamaño del pulso o del área irradiada), número de sesiones de TFD e intervalo entre ellas…, para obtener el mejor efecto terapéutico según el grado y tipo de onicomicosis.</p></span><span id="s0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0035">Agradecimientos</span><p id="p0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores quieren agradecer a Georg Schuele (Portola Valley, CA, EE. UU.) por aportar su punto de vista desde su perspectiva del desarrollo tecnológico.</p></span><span id="s0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0040">Financiación</span><p id="p0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente trabajo ha sido financiado por el Proyecto del Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica del Ministerio de Ciencia e Innovación de España (Ref.: PID 2020-1147-55GB-C31) y por una ayuda de la Fundación Eugenio Rodríguez Pascual.</p></span><span id="s0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0045">Conflicto de intereses</span><p id="p0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.<elsevierMultimedia ident="tb0005"></elsevierMultimedia></p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "s0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "s0010" "titulo" => "Alternativas terapéuticas" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "s0015" "titulo" => "Tratamiento con terapia fotodinámica" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "s0020" "titulo" => "Mecanismo de acción" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "s0025" "titulo" => "Resultados clínicos" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "s0030" "titulo" => "Conclusiones" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "s0035" "titulo" => "Agradecimientos" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "s0040" "titulo" => "Financiación" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "s0045" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:2 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "f0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 511 "Ancho" => 1890 "Tamanyo" => 99494 ] ] "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "al0005" "detalle" => "Figura " "rol" => "short" ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Mecanismo de acción de la terapia fotodinámica. 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 2 | 2 | 4 |
| 2024 Octubre | 9 | 8 | 17 |
| 2024 Septiembre | 11 | 12 | 23 |
| 2024 Agosto | 11 | 10 | 21 |
| 2024 Julio | 16 | 15 | 31 |
| 2024 Junio | 12 | 11 | 23 |
| 2024 Mayo | 12 | 12 | 24 |
| 2024 Abril | 10 | 10 | 20 |
| 2024 Marzo | 11 | 12 | 23 |
| 2024 Febrero | 11 | 6 | 17 |
| 2024 Enero | 8 | 0 | 8 |
| 2023 Diciembre | 10 | 0 | 10 |
| 2023 Noviembre | 8 | 0 | 8 |
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