La piel en el contexto de la medicina y sus especialidades
Manifestaciones cutaneomucosas en pacientes en tratamiento con hidroxiurea
Cutaneous side effects associated with hydroxyurea therapy
Celia Requena
, Beatriz Llombart, Eduardo Nagore, Onofre Sanmartín
Autor para correspondencia
Servicio de Dermatología, Instituto Valenciano de Oncología, Valencia, España
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La selección de los fármacos para ser incluidos en este grupo viene dada por su pertinencia para la salud pública, la prueba de su eficacia y seguridad, y la eficacia comparativa en relación a su precio.</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La HU inhibe a la ribonucleótido reductasa, impidiendo la conversión de ribonucleótidos en desoxirribonucleótidos, de modo que se dificulta la síntesis del ADN, lo cual, secuestra las células en el ciclo celular en la fase G1/S. Este efecto también reduce la capacidad de reparación del ADN dañado por la radiación UV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Por otro lado, la HU también causa hipometilación, lo que induce diferenciación celular que se supone que es lo que justifica su efecto antipsoriásico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La HU se emplea sobre todo como antineoplásico en las enfermedades mieloproliferativas, especialmente cuando es necesario un descenso rápido de la leucocitosis, pero también se usa en la anemia de células falciformes, así como también se ha utilizado en la combinación para el tratamiento de tumores cerebrales y otros tipos de cáncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. En la dermatología, la HU ha demostrado eficacia en la psoriasis y en el síndrome hipereosinofílico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. En ratones con Alzheimer tratados con HU se ha encontrado una mejoría en la memoria espacial. Por último, debido a su capacidad de frenar el ciclo celular en una fase muy concreta y que dicho efecto se puede revertir con facilidad, la HU se emplea mucho en la investigación para sincronizar líneas celulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque en general la HU es un fármaco antineoplásico bastante bien tolerado, también es capaz de inducir varios efectos secundarios cutáneos entre un 5 y un 35% de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. La frecuencia real de aparición de estos efectos secundarios de la HU en la piel es difícil de calcular, ya que es muy variable en los diferentes estudios, de forma que en unos se considera infraestimada porque muchos de estos efectos pasan desapercibidos para el médico y el paciente, mientras que en otros trabajos se consideran que están sobreestimados por un sesgo de comunicación de los pacientes seleccionados con la clínica.</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los efectos secundarios inespecíficos inducidos por la HU en la piel y los anejos y/o mucosas se describen: la xerosis (que al parecer es constante y aparece hasta en el 100% de los pacientes, aunque muchos no consultan por ella), la hiperpigmentación, el eritema facial, la atrofia cutánea, la alopecia, la estomatitis y las úlceras orales, y, más raramente, las vasculitis leucocitoclásticas y las paniculitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Con menor frecuencia, pero con mucha mayor importancia en cuanto a la morbimortalidad del paciente aparecen también tumores cutáneos y úlceras crónicas muy dolorosas. En un punto intermedio entre los primeros efectos secundarios considerados en general leves y estos últimos de mayor gravedad, se colocaría la erupción similar a dermatomiositis por HU, que actualmente es considerada en gran medida como una erupción con capacidad premaligna.</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se calcula que un 3% de los pacientes tratados con HU desarrollan algún tipo de hiperpigmentación. Todas las pigmentaciones requieren un tiempo mínimo de tratamiento de 2 a 3 meses, y no siempre desaparecen si se suspende la HU, aunque suelen hacerlo. No se conoce bien el mecanismo por el que la HU induce hiperpigmentación, parece que de algún modo estimula la melanogénesis en unos casos y/o el depósito de hierro en otros. La hiperpigmentación no es dosis dependiente, ni se relaciona con la duración de la terapia, aunque requiere de un mínimo de tiempo para su aparición. La hiperpigmentación no implica cambios en el tratamiento pues solo tiene repercusiones estéticas para el paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. La hiperpigmentación ungueal es la más frecuente, de forma que representa el 50% de los casos de hiperpigmentación y puede afectar a una o varias uñas, ser parcial o total, disponerse en bandas o afectar solo a la lúnula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. La hiperpigmentación cutánea es la segunda forma de hiperpigmentación por HU más frecuente (25%) y puede ser grisácea o marronácea y en manchas o difusa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. El aspecto grisáceo difuso o moteado es lo más común, pero hay formas por depósito de hierro más ocres y localizadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. La hiperpigmentación menos frecuente de las inducidas por HU es la de mucosas (15%). De estas, la más detectable es la oral, donde se pueden apreciar manchas grisáceas en las encías, el paladar y la lengua, sobre todo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Más importancia tiene la erupción similar a dermatomiosis inducida por HU, que típicamente aparece tras los tratamientos largos con HU (50-60 meses) y se resuelve al retirarla. Se caracteriza por una erupción poiquilodérmica con eritema, descamación y telangiectasias, así como pápulas liquenoides en las áreas fotoexpuestas que pueden simular pápulas de Gottron cuando asientan en el dorso de las manos y los nudillos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. También pueden tener afectación pericuticular de los dedos, igual que en la dermatomiositis (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig. 1</a>). Se dice que simula una dermatomiositis clínica e histológicamente, pero presenta una serie de diferencias muy importantes con respecto a la auténtica dermatomiositis. En primer lugar, no es de naturaleza autoinmune, lo que explica su desaparición al retirar la HU<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Por otro lado, nunca se acompaña de afectación muscular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Y, por último, y quizás lo más importante, se le atribuye potencial premaligno. En efecto, aunque se considera que esta erupción similar a dermatomiositis de la HU es indistinguible de la auténtica dermatomiositis, varios autores han demostrado la sobreexpresión de la p-53 en la epidermis de dichas biopsias cutáneas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Incluso, en ocasiones con rasgos histológicos de displasia.</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se describió la erupción similar a dermatomiositis en los pacientes tratados crónicamente con HU se consideró como una erupción indolente y sin vínculo con los tumores cutáneos no melanoma que también se habían descrito en estos pacientes. Sin embargo, esto ha cambiado a la luz de diversas publicaciones más recientes, mostrando la sobreexpresión de la p-53, la displasia e incluso casos de carcinomas epidermoides desarrollados sobre la erupción similar a dermatomiositis previa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. En la actualidad, parece que es más correcto considerar esta erupción como parte de un espectro de daño cutáneo inducido por la radiación ultravioleta en los pacientes en tratamiento con HU, y que por tanto no tienen capacidad de hacer una buena reparación del ADN dañado por la radiación ultravioleta.</p><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2004 Joan Guitar y Carla Sánchez propusieron el término de displasia escamosa inducida por HU y relacionaron la aparición de cáncer de piel no melanoma en 2 pacientes tratados crónicamente con HU con una erupción previa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Estos autores consideraron erróneo el diagnóstico previo de sus 2 pacientes de erupción pseudoDM por HU. Probablemente, llamar a la erupción precursora de sus pacientes « erupción seudoDM» no deba ser considerado un error, sino que lo importante es conocer el significado biológico de dicha erupción y su potencial maligno. Por todo lo expuesto, ante este tipo de erupción en un paciente tratado crónicamente con HU se debe siempre considerar si es posible cambiar la HU por otro medicamento, o en su defecto bajar la dosis y añadir acitretina. Además, se recomienda seguir estrechamente a estos pacientes para tratar precozmente sus tumores cuando estos se desarrollen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es bien conocido que la HU se asocia al cáncer cutáneo no melanoma: sobre todo a la aparición de queratosis actínicas, enfermedad de Bowen y carcinoma epidermoide, aunque también carcinoma basocelular. Estos tumores se desarrollan en áreas fotoexpuestas tras tratamientos largos con HU, de media tras 6 a 7 años, como erupción pseudoDM o liquenoide y/o como áreas extensas de queratosis actínicas o de displasia por HU. Los tumores predominan en el cuero cabelludo, los pabellones auriculares, el cuello, las manos y los pies<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. Los casos ilustrados en la literatura muestran carcinomas epidermoides de predominio en áreas fotoexpuestas similares a los carcinomas epidermoides en la población en general, con la particularidad, en algunos casos, de desarrollarse sobre las lesiones pseudoDM como ya hemos comentado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>, y también hay algunos casos descritos sobre úlceras crónicas por HU<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Muchas veces la aparición de estos tumores obliga a suspender el tratamiento con HU. También hay casos descritos de carcinomas desarrollados en la mucosa oral por HU, pero después de tratamientos mucho más largos, como si al faltar el daño solar, la HU requiriera mucha más dosis acumulada para ser capaz de inducir cáncer. Si no es factible suspender la HU puede plantearse bajar la dosis, bajar los días de administración y/o administrar acitretina.</p><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este último año se ha publicado una revisión sistemática sobre el cáncer cutáneo desarrollado en los pacientes tratados crónicamente con HU<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. Pese a que exigen un filtro previo de calidad para incluir los trabajos revisados en su análisis, todos resultan ser trabajos retrospectivos o descriptivos. Por ello su validez estadística no es muy potente, de modo que encuentran cifras dispares de incidencia de cáncer de piel no melanoma desarrollados en los pacientes tratados con HU registrados en las diferentes publicaciones. Además, en muchos de los artículos no se sabe la duración ni las dosis de tratamiento con HU, lo cual puede explicar la alta variabilidad. Escogen para su revisión sistemática enfermedades mieloproliferativas porque son las que exigen dosis más elevadas de HU y tratamientos más largos, y por tanto son el grupo de pacientes con más riesgo de desarrollar cáncer de piel no melanoma. Lo contrario ocurre en los pacientes tratados con HU por anemia de células falciformes, que apenas muestran esta complicación porque son tratamientos más cortos y a dosis más bajas. De los 10 trabajos que finalmente aceptan en su revisión, en 8 de ellos se encuentra una asociación significativa entre el aumento de incidencia del cáncer de piel no melanoma y el tratamiento con HU.</p><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Terminaremos esta revisión con las úlceras cutáneas por HU. Se trata de un efecto secundario frecuente, con una incidencia de alrededor del 9% en los síndromes mieloproliferativos crónicos y del 29% en el caso de la anemia de células falciformes. Son típicamente úlceras múltiples y bilaterales, desarrolladas en áreas distales de las extremidades inferiores, especialmente en las zonas perimaleolares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. No obstante, pueden también desarrollarse en otras localizaciones. Son úlceras pequeñas, bien definidas, de base amarillenta con aspecto fibrótico-necrótico, típicamente muy dolorosas, persistentes y que responden mal a los tratamientos habituales que empleamos en las úlceras varicosas. En realidad, estas úlceras solo se resuelven al retirar la HU, hecho que se hace imprescindible por el dolor que las acompaña. Tras la supresión de la HU, la evolución habitual es a la mejoría de las úlceras, con curación completa en casi todos los casos. El tiempo medio de cicatrización completa está en torno a los 3 meses. En algunas ocasiones se ha referido la eficacia de diversos tratamientos dirigidos a acelerar la curación de estas úlceras, entre ellos el factor de crecimiento de fibroblastos en aerosol tópico, el factor estimulador de colonias granulocíticas y macrofágicas tópico, la prostaglandina E1 y la pentoxifilina.</p><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la etiopatogenia de las úlceras por HU se implican distintos factores que incluyen pequeños traumatismos (de ahí su frecuente localización perimaleolar), dificultad para la reparación celular e hipoxia inducida por la macrocitosis asociada al tratamiento con HU<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. Parece que la hiperviscosidad sanguínea secundaria a la enfermedad hematológica de base no influye en el desarrollo de las úlceras por HU. De hecho, la aparición de las primeras manifestaciones clínicas ocurre generalmente con parámetros analíticos normales. Posteriormente, cuando se diagnostican las úlceras y se retira la HU, se suele producir un empeoramiento de la enfermedad sanguínea de base, con elevación de las series hematológicas y aumento de la viscosidad de la sangre, lo cual no parece obstaculizar la buena evolución de las úlceras tras la suspensión de la HU<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. Algunos autores postulan un papel de otros factores predisponentes clásicos para úlceras, como la diabetes mellitus o la insuficiencia venosa, sin embargo, en la mayoría de los casos comunicados en la literatura, los pacientes no presentaban factores de riesgo vascular (diabetes, insuficiencia arterial o venosa) asociados a su enfermedad hematológica de base. Se calcula que la duración media del tratamiento con HU previo al desarrollo de las úlceras es de unos 5 años, con un retraso medio de 10 meses en el diagnóstico. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">figura 2</a> ilustramos el caso de una paciente de 76 años tratada con HU por una trombocitemia esencial que desarrolló unas úlceras necróticas espectaculares en todas las zonas golpeadas en su pierna derecha, tras una caída fortuita por las escaleras (esta paciente fue publicada antes de la caída con úlceras convencionales pequeñas perimaleolares por la HU<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>). Este caso apoyaría el papel etiológico de los traumatismos en las úlceras por HU.</p><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para finalizar y a modo de conclusiones, queremos destacar que la erupción liquenoide o similar a dermatomiositis por HU debe ser evaluada con precaución y ser considerada como un precursor de displasia y cáncer cutáneo. Los pacientes de fototipos bajos que vayan a recibir tratamientos crónicos con HU deben llevar una pauta de fotoprotección cuidadosa y seguir revisiones dermatológicas por su riesgo de desarrollo de cáncer de piel no melanoma en las áreas expuestas. Y, por último, que el manejo de los pacientes con úlceras dolorosas perimaleolares inducidas por HU requiere la retirada de este fármaco para lograr la curación de dichas úlceras.</p><span id="s0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0005">Conflicto de intereses</span><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ninguno.<elsevierMultimedia ident="tb0005"></elsevierMultimedia></p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "s0005" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:3 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "f0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 706 "Ancho" => 969 "Tamanyo" => 139876 ] ] "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "al0005" "detalle" => "Figura " "rol" => "short" ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="sp0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Erupción tipo dermatomiositis en una paciente tratada con hidroxiurea. 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Aparte de las úlceras desarrolladas tras la caída, se pueden apreciar las úlceras previas perimaleolares, más típicas de los tratamientos con hidroxiurea.</p>" ] ] 2 => array:5 [ "identificador" => "tb0005" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0010">Puntos clave</span><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="l0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="li0005"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hidroxiurea es un medicamento clásico que aún se emplea ampliamente en el tratamiento de los síndromes mieloproliferativos y de la anemia de células falciformes.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0010"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque es un antineoplásico de los considerados como bien tolerados, es capaz de inducir un amplio abanico de efectos secundarios cutáneos.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0015"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los efectos secundarios cutáneos leves por hidroxiurea los más comunes son la hiperpigmentación en uñas, piel o mucosas, la xerosis, el eritema facial, la alopecia y la estomatitis. Estos efectos secundarios no suelen interferir en el curso del tratamiento con hidroxiurea.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0020"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe una erupción tipo dermatomiositis propia de los pacientes tras tratamientos crónicos con hidroxiurea, que simula en su aspecto clínico cutáneo una dermatomiositis, pero que nunca se acompaña de afectación muscular, no es de naturaleza autoinmune y se resuelve al retirar la hidroxiurea.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0025"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta erupción tipo dermatomiositis de la hidroxiurea muestra sobreexpresión de la p53 y en ocasiones displasia epidérmica y se considera actualmente como un precursor de cáncer cutáneo no melanoma.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0030"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hidroxiurea induce el desarrollo de cáncer cutáneo no melanoma especialmente en las áreas fotoexpuestas y tras tratamientos crónicos.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="li0035"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="p0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las úlceras cutáneas por tratamientos largos con hidroxiurea asientan típicamente en las extremidades inferiores, suelen ser múltiples y en sacabocados, de color amarillento y muy dolorosas. 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 2 | 2 | 4 |
| 2024 Octubre | 8 | 8 | 16 |
| 2024 Septiembre | 13 | 13 | 26 |
| 2024 Agosto | 13 | 9 | 22 |
| 2024 Julio | 15 | 13 | 28 |
| 2024 Junio | 11 | 11 | 22 |
| 2024 Mayo | 14 | 13 | 27 |
| 2024 Abril | 11 | 11 | 22 |
| 2024 Marzo | 12 | 11 | 23 |
| 2024 Febrero | 11 | 6 | 17 |
| 2024 Enero | 8 | 0 | 8 |
| 2023 Diciembre | 11 | 3 | 14 |
| 2023 Noviembre | 8 | 0 | 8 |
| 2023 Octubre | 25 | 0 | 25 |
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| 2023 Junio | 20 | 2 | 22 |
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| 2023 Abril | 4 | 2 | 6 |
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