Lipodistrofia relacionada con el VIH-1
HIV-1-associated lipodystrophy
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Con la mayor supervivencia de estos enfermos aparece un nuevo síndrome, caracterizado por una redistribución de la grasa corporal junto con anomalías metabólicas, conocido como «lipodistrofia de pacientes con VIH» (LDHIV).</p><p class="elsevierStylePara">El primer caso descrito se relaciona con el tratamiento con indinavir en 1997<span class="elsevierStyleSup">1</span>; más tarde Carr et al<span class="elsevierStyleSup">2</span> definieron de forma detallada el síndrome en el que aparece lipodistrofia periférica junto con dislipemia y resistencia a la insulina en relación con el tratamiento con inhibidores de proteasas.</p><p class="elsevierStylePara">La LDHIV es un proceso variable en frecuencia y severidad. En unos pacientes aparece predominantemente pérdida de grasa periférica, mientras que otros presentan las alteraciones metabólicas antes de que los cambios morfológicos sean aparentes.</p><p class="elsevierStylePara">Dado que la pérdida de grasa ocurre de forma gradual en meses o años, el reconocimiento precoz de la LDHIV es difícil, particularmente en los pacientes obesos y en mujeres. Se han utilizado varios métodos complementarios para detectar los cambios grasos corporales, como la tomografía computarizada, la resonancia magnética, la ultrasonografía o la <span class="elsevierStyleItalic">dual-energy X-ray absorptiometry </span>(DEXA), aunque ninguno de ellos está aceptado universalmente. </p><p class="elsevierStylePara">Si a todo ello sumamos la falta de criterios diagnósticos establecidos o la falta de pruebas complementarias consensuadas, no es de extrañar que la prevalencia de la LDHIV sea tan variable (desde el 8 hasta el 84%, con una media del 42%)<span class="elsevierStyleSup">3</span>. La incidencia aumenta con la duración del tratamiento antirretroviral. En cuanto a la localización, la cara resulta ser la zona afectada con más frecuencia (45%), seguida de las extremidades (42%), el abdomen (39%), los brazos (39%), las nalgas (36%) y la región dorsocervical (4%)<span class="elsevierStyleSup">4</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MANIFESTACIONES CLÍNICAS</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Redistribución de la grasa corporal</span></p><p class="elsevierStylePara">Se produce una pérdida simétrica del tejido adiposo de la cara (fig. 1) y las extremidades. Los pacientes afectos adoptan una falsa apariencia muscular atlética y una facies cadavérica característica. En algunos pacientes tal pérdida de grasa coincide con una acumulación de tejido adiposo alrededor del cuello, en la columna dorsocervical («giba de búfalo») (fig. 2), el tronco superior y la región intraabdominal<span class="elsevierStyleSup">5</span>. La grasa visceral aumenta, con lo que se mantiene el almacén de grasa corporal en respuesta a las alteraciones metabólicas observadas.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="21v24n09-13143197fig1.jpg" alt="Figura 1. Lipoatrofia en la cara."></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 1.</span> Lipoatrofia en la cara.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="21v24n09-13143197fig2.jpg" alt="Figura 2. «Giba de búfalo»."></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 2.</span> «Giba de búfalo».</p><p class="elsevierStylePara">En algunos pacientes, sobre todo mujeres, se ha observado crecimiento de las mamas, aunque no está claro si es a expensas del tejido graso o del glandular.</p><p class="elsevierStylePara">Este cambio fenotípico supone un estigma físico importante para estos pacientes, y puede disminuir la adherencia terapéutica<span class="elsevierStyleSup">6</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Alteraciones metabólicas</span></p><p class="elsevierStylePara">El tejido adiposo, clásicamente considerado como un almacén energético, desempeña unas funciones endocrinas, metabólicas e inmunitarias complejas. El adipocito es la única célula especialmente adaptada para acumular grandes cantidades de ácidos grasos en forma de triacilglicerol (TG). Otros tejidos disponen de otros mecanismos para regular el exceso de ácidos grasos. El hígado es capaz de convertir el TG en lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y el músculo reduce el contenido lipídico aumentando la actividad muscular. El páncreas, en cambio, sólo dispone de la betaoxidación compensatoria y, por lo tanto, es más vulnerable a la lipoapoptosis ante los excesos de ácidos grasos, lo cual explica la aparición de diabetes en los pacientes obesos<span class="elsevierStyleSup">7</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En ausencia de adipocitos como en las lipodistrofias, pequeños excesos calóricos causan el depósito de TG en tejidos no adiposos, con la consecuencia de esteatosis hepática, resistencia a la insulina, diabetes mellitus no insulinodependiente y distintos grados de cardiomiopatía.</p><p class="elsevierStylePara">Un 50-70% de los pacientes tratados con inhibidores de proteasas contraen dislipemia, mientras que la hiperglucemia acontece hasta en un 20% de los pacientes sometidos a tratamiento con inhibidores de proteasas, pero en un 62% se observa alteración de la tolerancia a la glucosa<span class="elsevierStyleSup">8</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El 14% de los pacientes tratados con NRTI presentan hiperglucemia y el 7%, diabetes mellitus. </p><p class="elsevierStylePara">La «giba de búfalo» en pacientes con LDHIV se asocia más a hiperinsulinemia que a dislipemia<span class="elsevierStyleSup">9</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Enfermedad cardiovascular</span></p><p class="elsevierStylePara">Los efectos metabólicos secundarios al tratamiento antirretroviral, como la dislipemia y la resistencia a la insulina, aumentan el daño endotelial y promueven un estado proaterosclerótico<span class="elsevierStyleSup">10,11</span>. Por lo tanto, se debe evitar otros factores de riesgo como el tabaco, controlar la hipertensión y potenciar el ejercicio y una dieta apropiada. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">FACTORES DE RIESGO DE LDHIV</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Inhibidores de proteasas </span></p><p class="elsevierStylePara">La aparición de LDHIV se ha descrito asociada con todos los inhibidores de proteasas, particularmente indinavir, ritonavir y saquinavir. Se ha estimado una probabilidad acumulada de LDHIV del 3,2% a los 6 meses de tratamiento, el 10,7% a los 12 meses, el 62,5% a los 24 meses y el 75% a los 30 meses<span class="elsevierStyleSup">8</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa</span></p><p class="elsevierStylePara">Tanto la lamivudina (3TC) como la estavudina (d4T) se han asociado con la redistribución anormal de grasa corporal indistinguible de la que aparece en pacientes con inhibidores de proteasas. Estos pacientes, sin embargo, también refieren pérdida de peso, fatiga, náuseas, hepatomegalia, disfunción hepática y altas concentraciones de ácido láctico propias de una función mitocondrial dañada<span class="elsevierStyleSup">12</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Infección por el VIH</span></p><p class="elsevierStylePara">El desarrollo y severidad de la LDHIV tienen relación directa con la duración de la infección por el VIH. La severidad de la infección, determinada por un recuento bajo de CD4, se asocia con la aparición de lipoatrofia<span class="elsevierStyleSup">13</span>. El inicio precoz de tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) en estadios menos avanzados de la enfermedad podría minimizar el riesgo de LDHIV. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Estado nutricional, edad, sexo y raza</span></p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con sobrepeso antes de recibir TARGA con inhibidores de proteasas tienen más probabilidad de presentar «giba de búfalo» y aumento mamario, pero menor incidencia de lipoatrofia facial y glútea, en comparación con los sujetos sin sobrepeso. En cambio, un bajo peso antes del inicio del tratamiento determina una lipodistrofia más severa<span class="elsevierStyleSup">14</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes de edad más avanzada tienden a tener mayor masa de grasa corporal, lo cual podría modular los cambios de redistribución grasa observados en la LDHIV. Contrariamente, la asociación entre edad y LDHIV podría estar mediada por el mayor número de deleciones en el ADN mitocondrial (ADNmt) que ocurren de forma natural con el envejecimiento<span class="elsevierStyleSup">15</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Las mujeres con LDHIV adquieren un fenotipo más androide con cocientes cintura:cadera más parecidos a los de los varones, lo cual se asocia con hiperinsulinemia, hiperandrogenemia, con aumento de testosterona y del cociente lutropina:folitropina, e hiperlipemia<span class="elsevierStyleSup">16</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La raza blanca tiene mayor riesgo de LDHIV que los afroamericanos<span class="elsevierStyleSup">17</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PATOGENIA DE LA LDHIV</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Toxicidad mitocondrial</span></p><p class="elsevierStylePara">Se han propuesto varias teorías patogénicas para la LDVIH, aunque la más aceptada es la toxicidad mitocondrial. Los NRTI son derivados de adenosina, histidina, guanosina y timidina que proporcionan sustratos alternativos para las polimerasas. El efecto de los NRTI inhibitorio de las polimerasas es mayor para la transcriptasa inversa del VIH > ADN pol-γ > ADN pol-β > ADN pol-α = ADN pol-ε<span class="elsevierStyleSup">18</span>. La replicación del ADNmt se realiza a través de la polimerasa gamma, por lo que los NRTI también afectarían al ADNmt.</p><p class="elsevierStylePara">Una replicación defectuosa del ADNmt puede resultar en una actividad defectuosa de las enzimas mitocondriales, una alteración de OXPHOS, la cadena fosforilativa, lo que aumenta la producción de lactato, que finaliza en una apoptosis mitocondrial (fig. 3). </p><p class="elsevierStylePara"><img src="21v24n09-13143197fig3.jpg" alt="Figura 3. Toxicidad mitocondrial por NRTI que comporta una alteración en la cadena respiratoria y una depleción del ADN mitocondrial."></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 3. </span>Toxicidad mitocondrial por NRTI que comporta una alteración en la cadena respiratoria y una depleción del ADN mitocondrial.</p><p class="elsevierStylePara">La capacidad para afectar a la ADN polimerasa gamma mitocondrial es mayor para la zalcitabina > didanosina > estavudina > lamivudina > tenofovir > zidovudina > abacavir<span class="elsevierStyleSup">19</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Se ha demostrado que el tratamiento con NRTI se asocia con depleción del ADNmt en adipocitos medido mediante PCR cuantitativa. La depleción media para la zidovudina es del 52,1%, mientras que para la estavudina es del 87,1%<span class="elsevierStyleSup">20</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CITOCINAS, ADIPOCINAS Y LDHIV</span></p><p class="elsevierStylePara">Las concentraciones plasmáticas o la expresión génica de las distintas adipocinas se encuentran alteradas en la LDHIV. El incremento plasmático de citocinas proinflamatorias y la alteración en la expresión y/o la producción de adipocinas por el tejido graso podrían ser cruciales en la remodelación grasa y las alteraciones metabólicas de estos pacientes<span class="elsevierStyleSup">21</span>. La grasa de los pacientes que nunca han recibido tratamiento antirretroviral muestra una expresión génica alterada de las adipocinas leptina y adiponectina, así como las implicadas en la diferenciación adipocitaria, el metabolismo y la función mitocondrial. Ello explicaría que el propio VIH-1 ejercería un primer impacto nocivo en el adipocito y que después, con la introducción del tratamiento antirretroviral, se harían evidentes físicamente las variaciones morfológicas propias del síndrome lipodistrófico<span class="elsevierStyleSup">22</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La cantidad circulante de adiponectina disminuye en los pacientes afectos de redistribución grasa respecto a los pacientes sin lipodistrofia. Es conocida la asociación entre concentraciones de adiponectina bajas y la resistencia a la insulina, aunque no es posible determinar si dicha alteración metabólica es la causa o la consecuencia de la disminución de la adiponectina<span class="elsevierStyleSup">23,24</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La expresión local de ARNm de leptina y adiponectina disminuye en la grasa de los pacientes afectos, mientras que la expresión de ARNm de factor de necrosis tumoral (TNF) alfa, interleucina (IL) 6 e IL-8 se encuentra aumentada<span class="elsevierStyleSup">25,26</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los heterocigotos para la región promotora 238G/A del TNFα tienen mayor probabilidad de progresar a LDHIV que los pacientes no heterocigotos, con un riesgo 1,7 veces mayor<span class="elsevierStyleSup">27</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Es conocida la capacidad estimuladora de la isoforma 1c de SREBP-1 <span class="elsevierStyleItalic">(sterol-regulatory element-binding protein)</span> en la diferenciación adipocitaria. La expresión de ARNm de SREBP-1c se halla significativamente reducida en los pacientes con LDHIV, lo que se correlaciona con una adipogénesis disminuida y resistencia a la insulina<span class="elsevierStyleSup">28</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los inhibidores de proteasas (menos amprenavir) alterarían la maduración de la lamina A/C induciendo una rotura de la arquitectura nuclear, lo cual podría causar la dislocación nuclear del SREBP-1c<span class="elsevierStyleSup">29</span> y, por lo tanto, la disfunción adipocitaria<span class="elsevierStyleSup">30,31</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La expresión génica en la grasa aumentada dorsocervical o «giba de búfalo» es distinta de la grasa de otras localizaciones en el paciente con LDHIV, lo cual indica un mecanismo patogénico distinto para esta acumulación localizada de grasa<span class="elsevierStyleSup">32</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En los pacientes con lipodistrofia se observan concentraciones séricas de IFNα aumentadas, con una correlación positiva con las de colesterol, triglicéridos, VLDL y apolipoproteína B<span class="elsevierStyleSup">33</span>. El IFNα aumenta la lipólisis por un mecanismo directo en las células grasas o indirectamente mediante la estimulación del eje hipotálamo-hipofiso-adrenal, aumentando las concentraciones de cortisol, noradrenalina y glucagón, y disminuye el aclaramiento de triglicéridos. En conjunto, el IFNα contribuye a la dislipemia que se observa en pacientes con LDHIV y aparece como el mejor marcador de las alteraciones lipídicas de estos pacientes. </p><p class="elsevierStylePara">Aunque se ha propuesto la reconstitución inmunitaria como mecanismo patogénico de la LDHIV, la evaluación prospectiva de los cambios corporales en los pacientes tratados evidencia que la pérdida de grasa de las extremidades ocurre después del periodo de mayor restauración inmunitaria, lo que hace poco probable una etiología de la reconstitución inmunitaria en la LDHIV. </p><p class="elsevierStylePara">En resumen, según distintas evidencias, los inhibidores de proteasas se asocian más con la acumulación grasa visceral y las alteraciones metabólicas propias del síndrome lipodistrófico, mientras que los NRTI causan la toxicidad mitocondrial y son más importantes en el desarrollo de la pérdida grasa periférica. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRATAMIENTO</span></p><p class="elsevierStylePara">La suspensión de los inhibidores de proteasas como estrategia terapéutica no se ha mostrado eficaz en la restauración de la grasa corporal, aunque las alteraciones metabólicas pueden mejorar. La sustitución terapéutica por abacavir se asocia con una mejoría, aunque raramente visible, de la pérdida de grasa<span class="elsevierStyleSup">34</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La identificación de algunos antirretrovirales con mayor capacidad de producir lipodistrofia hace que se planteen ya de entrada distintos regímenes terapéuticos, y los estudios actuales van encaminados a desarrollar nuevos fármacos con menor o nulo impacto en el adipocito.</p><p class="elsevierStylePara">Una vez instaurada la lipodistrofia, existen varias opciones de relleno para restaurar la pérdida de volumen subcutáneo propio de la LDVIH.</p><p class="elsevierStylePara">El ácido poliláctico L está aprobado en Europa desde 1999 y por la Food and Drug Administration (FDA) en Estados Unidos desde 2004 para el tratamiento de la lipoatrofia facial asociada al VIH. La persistencia del producto es de 3 años o más y el único efecto secundario observado con 3 años de seguimiento fue la formación de pápulas subcutáneas, más palpables que visibles, en un 11% de los casos<span class="elsevierStyleSup">35</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Otro producto de relleno ampliamente utilizado es un polímero reticulado tridimensional perteneciente a la familia de las polialquilimidas (Bio Alcamid<span class="elsevierStyleSup">®</span>). Se trata de un producto estable físicamente que después de su implante induce la formación de una cápsula biológica permanente, de ahí el concepto de endoprótesis. También se utiliza el <span class="elsevierStyleItalic">lipofilling,</span> que consiste en el trasplante de grasa del propio paciente, lo que a veces es complicado por la severa lipoatrofia de algunos pacientes<span class="elsevierStyleSup">36</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Como tratamiento médico en pacientes con obesidad central, se ha empleado somatotropina por sus propiedades lipolíticas y oxidativas a dosis de 4 mg/día durante 12 semanas. El tratamiento se acompaña de una disminución en la grasa visceral subcutánea abdominal, pero también de una disminución de la grasa de extremidades y de un aumento en la glucosa. Este último efecto supone una limitación importante para el uso de somatotropina en estos pacientes, ya que empeoraría la resistencia a la insulina<span class="elsevierStyleSup">37</span>. </p><p class="elsevierStylePara">El uso de tiazolidinedionas, agonistas del factor adipogénico PPARγ, podría ser beneficioso como tratamiento de la lipoatrofia y mejoraría la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, se acompaña de una disminución del colesterol de las lipoproteínas de alta densidad y un aumento del de las lipoproteínas de baja densidad, lo que empeora la dislipemia propia del síndrome lipodistrófico<span class="elsevierStyleSup">38</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara">Aunque se han propuesto múltiples mecanismos patogénicos en la lipodistrofia asociada al VIH-1, siguen existiendo muchas incógnitas en la patogenia de esta peculiar distribución de la grasa corporal y en la aparición de los trastornos metabólicos. Probablemente múltiples factores genéticos y virológicos, la producción masiva de citocinas que supone la propia infección y/o la reconstitución inmunitaria y el efecto de los distintos tratamientos antirretrovirales intervengan de forma conjunta en el desarrollo de este síndrome lipodistrófico. </p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Correspondencia: Dra. M. Alegre Fernandez.<br></br> Servicio de Dermatología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Mas Casanovas, 90. 08025 Barcelona. España.<br></br> Correo electrónico: <a href="mailto:malegre@santpau.cat" class="elsevierStyleCrossRefs">malegre@santpau.cat</a></p>" "pdfFichero" => "21v24n09a13143197pdf001.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "21v24n09-13143197fig1.jpg" "Alto" => 1087 "Ancho" => 983 "Tamanyo" => 208280 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "a 1. 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| 2024 Octubre | 951 | 5 | 956 |
| 2024 Septiembre | 577 | 3 | 580 |
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