ARTÍCULOS ORIGINALES
Obstetricia
Biopsia corial transcervical versus amniocentesis: evaluación de la pérdida fetal en un estudio randomizado
Transcervical chorial biopsy versus amniocentesis: evaluation of fetal loss in a randomized study
A. Borrell1
A. Fortuny1
L. Lazaro1
A. Serés1
S. Papa1
D. Costa2
A. Soler2
Unitat de Diagnòstic Prenatal
1 Institut Clínic de Ginecologia, Obstetrícia i Neonatologia (ICGON)
2 Servei de Genètica Hospital Clínic Universitat de Barcelona IDIBAPS (Institut d''lnvestigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer) Barcelona
Correspondencia:
Dr. A. Borrell
Unitat Diagnòstic Prenatal
Institut Clínic de Ginecologia Obstetricia i Neonatologia
Hospital Clínic
Villarroel, 170
08036 Barcelona
e-mail: aborrell@medicina.ub.es
Fecha de recepción: 28/12/99
Aceptado para publicación: 11/2/00
RESUMEN
Objetivo: Evaluar el riesgo de pérdida fetal después de la biopsia corial transcervical.
Sujetos y métodos: Se randomizó una serie consecutiva de 1.011 gestantes que consultaron antes de las 12 semanas para estudio citogenético en base a su edad materna avanzada, en dos grupos: amniocentesis convencional de segundo trimestre y biopsia corial (BC) de primer trimestre mediante pinza transcervical.
Resultados: En las 672 gestantes que completaron el estudio (tratadas según la asignación y con seguimiento completo) las tasas de pérdida fetal espontánea post-procedimiento hasta la primera semana post-parto en ambos grupos no difirieron significativamente, con unos valores de 2,7 por 100 (10/365) para la amniocentesis y 2,2 por 100 (8/357) para la BC.
Conclusión: La biopsia corial mediante pinza transcervical presenta un riesgo de pérdida fetal post-procedimiento no superior a la obtenida en el grupo randomizado de amniocentesis en el segundo trimestre.
PALABRAS CLAVE
Estudio aleatorio; Diagnóstico prenatal; Amniocentesis; Biopsia corial; Pérdida fetal; Anomalía cromosómica; Éxito diagnóstico.
ABSTRACT
Objective: To assess the risk of fetal loss after transcervical chorionic villus sampling (CVS).
Subjects and methods: A series of 1,011 consecutive pregnancies referred to our unit before 12 weeks of pregnancy for cytogenetic analysis due to advanced maternal age, were randomised into midtrimester amniocentesis and first-trimester chorionic villi sampling (CVS) with the use of a transcervical forceps.
Results: In the 672 women that completed the trial (treated as assigned with complete follow-up), postprocedure spontaneous fetal loss rates up to the first week after delivery were not significantly different between the two groups, accounting for 2.7% (10/365) in the amniocentesis group and 2.2% (8/357) in the CVS group.
Conclusion: There is no excess in fetal loss after CVS performed by means of transcervical forceps as compared to midtrimester amniocentesis.
KEY WORDS
Randomised trial; Prenatal diagnosis; Amniocentesis; Chorion villus sampling; Fetal loss; Chromosomal anomaly; Diagnostic success.
Borrell A, Fortuny A, Lázaro L, Serés A, Papa S, Costa D, et al. Biopsia corial transcervical versus amniocentesis: evaluación de la pérdida fetal en un estudio randomizado. Prog Obstet Ginecol 2000;43:169-175.
INTRODUCCIÓN
Amniocentesis y biopsia corial (BC) son dos procedimientos invasivos de diagnóstico prenatal bien establecidos para estudio del cariotipo fetal. Los estudios comparativos iniciales de ambos procedimientos mostraron un 0,5-0,6 por 100 de pérdida fetal adicional en la biopsia corial transcervical(1,2). En los estudios randomizados europeos esta diferencia se mostró significativamente mayor, especialmente para la BC por vía transcervical(3,4). Sin embargo, en series más recientes no se detectan diferencias significativas en pérdida fetal entre ambos procedimientos(5), o son significativamente superiores para la amniocentesis cuando ésta se realiza en el primer trimestre («early amniocentesis»)(6,7).
Al no existir datos publicados de estudios randomizados en que la biopsia corial se practicara mediante pinza por vía transcervical, y dada la creciente utilización de este instrumento para BC, diseñamos en nuestro centro un estudio controlado randomizado (aleatorio), comparándola con la amniocentesis de segundo trimestre. La hipótesis del trabajo fue que no existían diferencias significativas en la tasa de pérdida fetal entre ambos procedimientos, ya que el análisis previo de las diferencias observadas en nuestra unidad en la tasa de pérdida fetal post-procedimiento (3,3 por 100 vs 3,7 por 100) podían explicarse exclusivamente por la distinta pérdida fetal de base atribuible a distintos períodos de la gestación(8).
MATERIAL Y MÉTODOS
Nuestra población de estudio incluyó todas las gestaciones únicas referidas a nuestra unidad antes de las 12 semanas de gestación para determinación del cariotipo fetal, indicada exclusivamente por una edad materna avanzada (>= 35 años). Se excluyeron los casos de gestación múltiple, edad gestacional superior a 11 semanas y seis días, y las indicaciones de estudio citogenético distintas a la de edad materna avanzada. Todas las gestantes «elegibles» que aceptaron el estudio fueron distribuidas aleatoriamente para realización de: amniocentesis en segundo trimestre (grupo A) o BC en primer trimestre (grupo B). El objetivo primario del estudio fue determinar la tasa de pérdida fetal. Se calculó que eran necesarias 2.311 gestantes por grupo para detectar una diferencia entre el 5 por 100 y el 7 por 100 en la tasa de pérdida fetal, con un poder estadístico del 80 por 100 y una * = 0,05 en una cola. Se acordó prospectivamente la cancelación del estudio en caso de observarse diferencias del 3 por 100 entre los dos procedimientos.
La randomización se llevó a cabo a nivel individual, utilizando una tabla de números aleatorios en bloques de 16, como método para la generación de la secuencia de randomización. Se realizó la asignación mediante llamada telefónica, por ser éste el método habitual en nuestra unidad de programación de pacientes para procedimiento invasivo. La paciente era informada de la posibilidad de participar en el estudio randomizado y si daba su consentimiento, se asignaba a uno de los dos grupos, y se citaba para consulta con el genetista clínico. No se consideraron pertinentes los procedimientos de enmascaramiento o de «doble ciego».
La BC transcervical se realizó entre las semanas nueve y 13 como ha sido descrito en estudios previos(9,10). Después de la exploración ecográfica por vía transvaginal, se realizó asepsia con solución acuosa de povidona yodada de los genitales externos y cérvix una vez colocado un espéculo vaginal. Bajo control ecográfico continuo (Hitachi EUB 415, Hitachi, Tokyo, Japan) se introdujo una pinza metálica de punta roma de 1,9 mm de diámetro y 25 cm de longitud (De Elles lnstruments, Surrey, UK), descrita por Rodeck(11). Las muestras fueron transportadas en medio RPMI, inspeccionadas al microscopio de disección y procesadas por el método semi-directo para análisis citogenético(12). La amniocentesis se realizó entre las 15 y 18 semanas, utilizando aguja espinal 22G y control ecográfico continuo. El líquido amniótico obtenido fue procesado mediante método in situ(13).
Todas las gestantes sometidas a BC fueron citadas para ecografía dos semanas después del procedimiento, en el momento de la entrega del resultado citogenético, y posteriormente a las 20 semanas. En el grupo de amniocentesis el informe fue comunicado por el genetista clínico de la unidad. Se entregó un cuestionario a todas las gestantes para que fuese completado con los datos obstétricos y neonatales más relevantes, puesto que en su mayoría, se trataba de embarazadas referidas de otros centros para diagnóstico prenatal. En caso de no recibir el cuestionario, los datos se solicitaron por vía telefónica o postal, y en último término se contactó con su obstetra.
La tasa de pérdida fetal se calculó con tres criterios distintos: a) excluyendo las gestantes que se cambiaron de grupo («treated as assigned»); b) según el procedimiento asignado («by intention to treat»); c) según el procedimiento realizado («by actual treatment»). Para las tasas de pérdida fetal se calcularon los intervalos de confianza del 95 por 100 para proporciones. Para la edad materna y edad gestacional se calcularon los intervalos de confianza del 95 por 100 de las medias.
RESULTADOS
Durante los primeros 13 meses del estudio, 1.562 gestantes solicitaron la realización de un procedimiento invasivo en base exclusivamente a su edad avanzada (>= 35 años), pero sólo en 1.313 (84 por 100) la edad gestacional por amenorrea era inferior a las 12 semanas. De éstas, 302 (23 por 100) no aceptaron participar en la randomización. Así pues, finalmente 1.011 gestantes fueron randomizadas a uno de los dos grupos: amniocentesis (n = 508) y BC (n = 503) (tabla 1). El estudio fue cancelado antes de su finalización en el momento en que se implementó el programa de cribaje bioquímico de segundo trimestre («triple screening») que afectaba a todas las gestantes con edades inferiores a 38 años. Ello impedía la randomización en el primer trimestre de las gestantes con edades comprendidas entre los 35 y 37 años.
Tabla 1 Perfil del estudio randomizado | |||||
| |||||
Intervención estándar | 363 | 318 | |||
Descartadas | 138 | 142 | |||
| No acuden a la primera cita | 56 | 35 | |||
| No acuden al procedimiento | 34 | 34 | |||
| Aborto (pre-procedimiento) | 42 | 68 | |||
| Gestación múltiple | 6 | 5 | |||
| Cambio de grupo | 7 | 43 | |||
Pérdida de seguimiento | |||||
| Intervención estándar | 5 | 4 | |||
| Cambio de grupo | 0 | 0 | |||
Estudio completo | 358 | 314 | |||
La intervención asignada fue realizada en 363 gestantes del grupo A y en 318 del grupo B, después de haber sido descartadas 138 en el grupo A y 142 en el grupo B por los motivos que figuran en la tabla 1. El cambio de grupo fue más frecuente en las gestaciones asignadas a BC (n = 43) que a amniocentesis (n = 7). No se obtuvo seguimiento perinatal en nueve (1,3 por 100) gestaciones, resultando en un total de 672 gestantes, en las que se practicó el procedimiento asignado con seguimiento completo (358 en el grupo A y 314 en el grupo B).
La media de la edad materna en las 672 gestaciones que completaron el estudio fue de 36,8 años (IC 95 por 100: 36,7-37,1) en el grupo A y de 37,3 (IC 95 por 100: 37,0-37,5) en el grupo B. La edad gestacional media en el momento de la randomización fue de 9,1 (IC 95 por 100: 8,9-9,3) y 8,0 semanas (IC 95 por 100: 7,9-8,2) para los grupos A y B, respectivamente. La edad gestacional media en el momento del procedimiento fue de 11,2 (IC 95 por 100: 11,1-11,4) para la BC y 15,9 semanas (IC 95 por 100: 15,8-16,0) para la amniocentesis. Se obtuvo resultado citogenético en el 100 por 100 (358/358) de los casos del grupo A y en el 98 por 100 (IC 95 por 100: 96-99) (306/314) del grupo B. En 21 gestaciones se detectó una cromosomopatía, 10 en el grupo A y 11 en el grupo B.
Se constató pérdida fetal antes de la realización del procedimiento en 110 gestaciones, siendo más frecuente en casos asignados para BC [68 (14 por 100; IC 95 por 100: 11-17)] que para amniocentesis [42 (8 por 100; IC 95 por 100: 6-11)] (tabla 1). La tasa de pérdida fetal espontánea durante las dos semanas post-procedimiento en las gestaciones que completaron el estudio fue del 0,8 por 100 (IC 95 por 100: 0-1,8) (3/363) en el grupo A y del 1,6 por 100 (IC 95 por 100: 0,2-2,9) (5/318) en el grupo B. La pérdida fetal espontánea total post-procedimiento hasta la primera semana de vida fue del 2,8 por 100 (IC 95 por 100: 1,1-4,5) (10/358) en el grupo A y 2,2 por 100 (IC 95 por 100: 0,6-3,9) (7/301) en el grupo B (tablas 2 y 3). De manera alternativa, se calcularon las tasas de pérdida fetal espontánea para los dos grupos según el procedimiento asignado: 2,7 por 100 (10/365) y 2,2 por 100 (8/357), y según el procedimiento realizado: 2,7 por 100 (11/401) y 2,2 por 100 (7/321). Se practicó la interrupción voluntaria de la gestación en cinco casos de aneuploidía del grupo A y en siete del B (seis aneuploidías y una por motivo social) (tabla 3). Se detectó una malformación fetal en cinco fetos del grupo A (hipoplasia del corazón izquierdo, megauréter, pies equinovaros, enfermedad de Hirschsprung, luxación de cadera) y en dos del grupo B (estenosis aórtica, riñón multiquístico).
Tabla 2 Tasas de pérdida fetal post-procedimiento en gestaciones con estudio completo | |||
| Amniocentesis (grupo A) (n = 358) | Biopsia corial (grupo B) (n = 314) | ||
Pérdida espontánea post-procedimiento: | |||
| En 2 semanas después del procedimiento | 3 (0,8%) | 5 (1,6%) | |
| Desde 2 s. hasta las 20 s. de gestación | 2 (0,6%) | 1 (0,3%) | |
| De 21 a 28 s. | 1 (0,3%) | 1 (0,3%) | |
| Desde 29 s. al nacimiento | 4 (1,1%) | 0 | |
| Muerte neonatal en la primera semana de vida | 0 | 0 | |
| Total | 10 (2,8%) | 7 (2,2%) | |
| Interrupciones de la gestación | 5 (1,4%) | 7 (2,2%) | |
| Tabla 3 Los casos de pérdida fetal post-procedimiento (espontánea e inducida) | |||||||
| Caso núm. | Edad materna | E. G. asignación | Procedim. asignado | Procedim. realizado | E. G. procedim. | Cariotipo | Resultado |
| 1 | 40 | 9 | A | A | 17 | t(16;20) | Corioamnionitis post-amniocentesis |
| 2 | 35 | 5 | A | A | 16 | N | Aborto post-amniocentesis |
| 3 | 35 | 8 | A | A | 16 | N | Aborto post-amniocentesis |
| 4 | 35 | 9 | A | A | 15 | N | Aborto 19 s. |
| 5 | 37 | 10 | A | A | 14 | N | Aborto 20 s. |
| 6 | 36 | 11 | A | A | 17 | N | Exitus 27 s. |
| 7 | 40 | 12 | A | A | 17 | N | Exitus 30 s. |
| 8 | 39 | 9 | A | A | 15 | N | Exitus 30 s. (toxemia) |
| 9 | 41 | 10 | A | A | 16 | N | Exitus 33 s. |
| 10 | 37 | 10 | A | A | 16 | N | Exitus 36 s. |
| 11 | 35 | 7 | A | A | 16 | 47,XXY | IVE |
| 12 | 38 | 10 | A | A | 16 | 7p+ | IVE |
| 13 | 39 | 10 | A | A | 14 | T21 | IVE |
| 14 | 36 | 9 | A | A | 15 | T21 | IVE |
| 15 | 40 | 12 | A | A | 14 | T18 | IVE |
| 16 | 36 | 6 | B | B | 9 | N | Aborto post-biopsia |
| 17 | 41 | 5 | B | B | 11 | N | Aborto post-biopsia |
| 18 | 35 | 8 | B | B | 12 | N | Aborto post-biopsia |
| 19 | 46 | 8 | B | B | 11 | N | Aborto post-biopsia |
| 20 | 34 | 5 | B | B | 9 | N | Aborto 9 d. post-biopsia |
| 21 | 39 | 9 | B | B | 10 | N | Aborto 17 s. |
| 22 | 42 | 9 | B | B | 11 | N | Exitus 21 s. |
| 23 | 39 | 9 | B | B | 10 | T21 | IVE |
| 24 | 41 | 7 | B | B | 12 | T21 | IVE |
| 25 | 37 | 8 | B | B | 11 | N | IVE (motivo social) |
| 26 | 38 | 8 | B | B | 10 | T18* | IVE |
| 27 | 39 | 10 | B | B | 11 | T21 | IVE |
| 28 | 38 | 11 | B | B | 12 | T21 | IVE |
| 2<9 | 39 | 9 | B | B | 12 | T21 | IVE |
| 30 | 37 | 9 | B | A | 15 | N | Aborto 19 s. |
| 31 | 40 | 10 | B | A | 16 | T21 | IVE |
| 32 | 38 | 10 | B | A | 15 | T21 | IVE |
| 33 | 35 | 7 | B | A | 16 | NR | IVE (acráneo) |
| * Confirmada en líquido amniótico. | |||||||
| E.G.: Edad gestacional; Procedim.: Procedimiento; A: Amniocentesis; B: Biopsia corial; N: Normal; | |||||||
| T21: Trisomía 21; TI8: Trisomía 18; NR: no-resultado; IVE: interrupción voluntaria del embarazo. | |||||||
DISCUSIÓN
Este proyecto de estudio randomizado entre BC en el primer trimestre mediante pinza transcervical y amniocentesis de segundo trimestre no se completó tal como se había programado, debido al inicio del programa de cribaje bioquímico de segundo trimestre, 13 meses después de comenzar el presente estudio. Aunque la consiguiente reducción en el tamaño de la muestra reduce el poder estadístico para establecer las diferencias, en el presente estudio los resultados no se ven sensiblemente afectados por este hecho.
Las tasas de pérdida fetal observadas antes de ambos procedimientos entre el momento de la randomización (en el primer trimestre) y el día de su realización, parecen paradójicos, ya que son superiores antes de la BC de primer trimestre (14 por 100) que antes de la amniocentesis de segundo trimestre (8 por 100). Dos razones podrían explicar esta situación. En primer lugar, una mayor frecuencia de no acudir a la primera visita en el grupo de amniocentesis (56 vs. 35 gestantes), que podría incluir una proporción importante de abortos acontecidos entre el momento de la randomización y el de la amniocentesis. A diferencia del grupo de BC, en que la gran mayoría de abortos diferidos fueron detectados en nuestro centro durante la ecografía previa al procedimiento, en el grupo de amniocentesis la mayoría fueron detectados en su centro, y por tanto su notificación más dificultosa. En segundo lugar, la edad gestacional media en el momento de la randomización de las gestantes con estudio completo (tratados según asignación, con seguimiento completo) fue 1,1 semanas menor para el grupo de BC (9,1 vs. 8,0). La no presentación a la primera visita en este grupo (aunque menos frecuente que en el grupo de amniocentesis, como hemos comentado) podría afectar específicamente a las gestantes que contactaron tardíamente (cerca de las 12 semanas) y que por tanto tendrían un reducido lapso de tiempo para consultar con su obstetra y decidirse.
En referencia a la tasa de pérdida fetal espontánea durante el período de dos semanas post-procedimiento, se observó un aumento no significativo del 0,8 por 100 en el grupo de BC (0,8 por 100 vs. 1,6 por 100), tal como era de esperar debido a la mayor pérdida fetal de base en edades gestacionales más precoces. La pérdida fetal espontánea total (todas las pérdidas fetales espontáneas post-procedimiento hasta la primera semana post-parto) presentó tasas similares para ambos grupos, independientemente del criterio utilizado. Los resultados no difieren si se analizan sólo los casos de estudio completo (2,8 por 100 vs. 2,2 por 100) (tablas 2 y 3), como en los grupos definidos por la «intención de tratamiento» (2,7 por 100 vs. 2,2 por 100) o por «tratamiento realizado» (2,7 por 100 vs. 2,2). Es de destacar que en el grupo de amniocentesis hay cuatro muertes fetales en el tercer trimestre (entre las 30 y 36 semanas) (tabla 3) que difícilmente pueden ser atribuibles al procedimiento invasivo, pero que deben ser incluidas en la valoración de la pérdida fetal total o lo que es lo mismo, en la «tasa de niños que se traen a casa».
En los primeros estudios controlados comparando BC transcervical y amniocentesis, las tasa de pérdida fetal en el grupo de BC osciló entre el 7 por 100 y 10 por 100, con amplias variaciones en sus diferencias con la amniocentesis, del orden del 0,5 por 100 al 4,5 por 100(1-4). En los estudios randomizados más recientes la pérdida fetal espontánea disminuyó a valores inferiores al 5 por 100(6,7), y por tanto más cercanos a los hallados en nuestra serie (2,3 por 100). En una revisión muy reciente, se sugiere que en la biopsia corial las «tasas de pérdida fetal serán similares a las de la amniocentesis en la mayoría de los centros una vez se adquiera una experiencia similar»(14). El uso de la pinza transcervical en lugar de cánula podría explicar también en parte esta reducción en la pérdida fetal de nuestra serie.
Cuando se sugirió la posible asociación entre la práctica de biopsia corial y aparición de defectos de reducción en las extremidades fetales(15), en diversos centros se impulsó la realización de amniocentesis en un período más precoz de la gestación, es decir, antes de las 15 semanas («early amniocentesis»). Existen cuatro estudios randomizados, presentados recientemente, en que se evalúa la inocuidad de la amniocentesis muy precoz con resultados coincidentes. Los tres trabajos que comparan la amniocentesis muy precoz con la biopsia corial se interrumpieron antes de su finalización, porque los resultados preliminares ya mostraban fehacientemente mayores riesgos asociados a la práctica de la amniocentesis muy precoz(6,7) (De la Cruz, comunicación personal). El cuarto estudio, que compara la amniocentesis en primer y segundo trimestre, concluyó igualmente con la recomendación de abandonar su práctica en el período más precoz(16). En todos estos estudios se observó un exceso en la pérdida fetal (entre un 0,8-4,7 por 100) en el grupo de la amniocentesis muy precoz, así como un aumento en la incidencia de pies equinovaros (1,1-1,5 por 100). Así pues, parece fundamentada sólidamente la recomendación de abandonar la práctica de la amniocentesis muy precoz, en base a los estudios controlados randomizados, considerados como de máxima evidencia científica.
Por otro lado, un dictamen del Registro de la OMS ha establecido que no se muestra relación entre defectos de reducción de extremidades y práctica de biopsia corial, concluyendo con ello otra controversia(17). Así pues, en el momento actual, en que hay una creciente demanda de diagnóstico prenatal de los desórdenes genéticos y cromosómicos en el primer trimestre, con la introducción de estrategias de cribaje en el primer trimestre, puede considerarse la BC como el procedimiento diagnóstico de elección. Los resultados del estudio presentado confirman que la BC transcervical mediante pinza presenta una inocuidad similar a la amniocentesis de segundo trimestre.
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