El carcinosarcoma mamario es un tumor infrecuente y compuesto de una mezcla de tejido mesenquimal y zonas carcinomatosas epiteliales sin áreas de transición entre ambos componentes. Característicamente, y a diferencia del resto de carcinomas mamarios, suele expresar el gen EGFR y menos frecuentemente el HER-2. Estas neoplasias no responden al tratamiento hormonal y parcialmente al tratamiento quimioterápico convencional. Con todo, se están proyectando investigaciones para plantear nuevas líneas terapéuticas útiles para el tratamiento de uno de los carcinomas mamarios más agresivos conocidos.
Breast carcinosarcoma is an infrequent tumor composed of a mixture of mesenchymal tissue and epithelial carcinomatous regions without transitional areas between the two components. Unlike other breast carcinomas, these tumors characteristically express the EGFR gene and, less frequently, the HER-2 gene. These neoplasms do not respond to hormone therapy and respond only partially to conventional chemotherapy. Research is being planned to find new and useful therapies for the treatment of carcinosarcoma, which is one of the most aggressive breast carcinomas known.
Dependiendo de su origen (histogénesis topográfica) o de la morfología que el tumor adopta en su desarrollo, el carcinoma mamario se clasifica en lobulillar o ductal. Dependiendo de su circunscripción a las estructuras anatómicas de las que se originó o de la infiltración del estroma vecino, el carcinoma puede ser in situ o infiltrante.
Los tipos de carcinoma mamario pueden ser:
- 1.
Ductal in situ: tipo sólido, comedo, cribiforme, micropapilar y papilar no infiltrante.
- 2.
Lobulillar in situ.
- 3.
Ductal infiltrante: el más frecuente.
- 4.
Lobulillar infiltrante: histiocitoide, carcinoma de células en anillo de sello y carcinoma infiltrante pleomórfico.
- 5.
Otros tipos:
- –
Papilar infiltrante.
- –
Apocrino.
- –
Escamoso
- –
Tubular.
- –
Mucinoso.
- –
Medular.
- –
Juvenil secretor.
- –
Paget.
- –
Inflamatorio.
- –
Metaplásico: peor pronóstico que el carcinoma convencional; carcinoma de células fusiformes, carcinoma sarcomatoide (carcinosarcoma), carcinoma de células escamosas, carcinoma productor de matriz y carcinoma metaplásico con células gigantes osteoclásticas.
- –
- 6.
Tumores malignos del estroma mamario
- –
Tumor phyllodes.
- –
Sarcoma del estroma mamario.
- –
Angiosarcoma.
- –
Fibrosarcoma.
- –
Liposarcoma.
- –
Condrosarcoma.
- –
Osteosarcoma: rabdomiosarcoma y leiomiosarcoma.
- –
El carcinosarcoma mamario representa una tumoración de histogénesis controvertida, cuya incidencia supone menos del 1% de los tumores mamarios. También es conocido como carcinoma metaplásico bifásico, ya que son tumoraciones que entremezclan componente epitelial y mesenquimal. La diferencia con otras neoplasias de estirpe similar radica en su estudio immunohistoquímico o microscópico, que define ambos componentes de forma independiente, es decir, sin áreas de transición entre ellos.
Describimos un caso de carcinosarcoma mamario diagnosticado recientemente, centrándonos en el estudio clínico, las pruebas complementarias y el análisis anatomopatológico que ha requerido nuestra paciente.
CASO CLÍNICOPaciente de 40 años, sin antecedentes personales de interés, que consultó por la aparición de un nódulo de 6 meses de evolución en la mama izquierda. En la historia clínica de la paciente consta un control mamográfico normal 2 meses previos al momento actual.
A la exploración se palpa un nódulo de unos 4cm en el cuadrante superior de la mama izquierda, móvil y con bordes irregulares. En la mama contralateral se delimita una placa de mastopatía fibroquística en el cuadrante superoexterno sin otros hallazgos.
Durante el seguimiento de la paciente, se realizaron diversos estudios complementarios. Primeramente se solicitó un estudio radiológico de la mama, y se objetivó una masa heterogénea e irregular de unos 3cm con zonas de infiltración subyacente sugerente de malignidad y se clasificó como BIRADS-5. Se completó el estudio con una resonancia magnética de ambas mamas (fig. 1) y se objetivó una masa de 32mm en la unión de los intercuadrantes superiores de densidad heterogénea, relativamente bien delimitada, de contorno policíclico y con una curva de captación-tiempo de tipo progresivo, aunque con ascenso inicial rápido.
Con todos estos hallazgos, se practicó tumorectomía de la lesión y se confirmó en el estudio anatomopatológico la presencia de un carcinoma metaplásico bifásico (carcinosarcoma o tumor mixto maligno) con el componente sarcomatoide heterólogo (fig. 2); los bordes de la lesión estaban afectados. En función de ese resultado, se procedió a la realización de una mastectomía con linfadenectomía, que proporcionó la estadificación del tumor (T3N0M0).
Posteriormente, se realizó el análisis immunohistoquímico de la lesión. Se confirmó la presencia de células tumorales con positividad difusa-intensa para la vimentina, S-100, CEA y positividad en menor cuantía para AE1/AE3 (fig. 3), y negativas para el EMA (fig. 4) y la citoqueratina CK20 y CK34. El índice proliferativo (ki-67) era aproximadamente del 20% y se encontró positividad para p53 en un 30%.
Tanto los receptores hormonales (de estrógenos y progesterona) como el HER-2 resultaron negativos. Se realizó un estudio de extensión de la enfermedad, con gammagrafía ósea y ecografía abdominal negativas.
Previa discusión del caso en el comité de tumores de nuestro hospital, se decidió tratar con quimioterapia adyuvante según el esquema FAC (5-FU, adriamicina y ciclofosfamida) durante 6 ciclos.
DISCUSIÓNEl carcinosarcoma mamario es un tipo de neoplasia infrecuente y agresivo. En realidad, se define como un tumor mixto, compuesto por componente carcinomatoso epitelial y tejido mesenquimal sin áreas de transición entre ellos1. Debemos diferenciar este tipo de tumor de otros carcinomas metaplásicos, como el carcinoma de células fusiformes (también conocido erróneamente como carcinosarcoma), el tumor phyllodes maligno y el sarcoma estromal. De este modo, el término carcinosarcoma lo reservaremos para aquellos tumores bifásicos en que, por el estudio immunohistoquímico por microscopia electrónica, se demuestra la independencia del tejido mesenquimatoso de las áreas de carcinoma ductal2.
La incidencia de este tipo de neoplasia mamaria es aproximadamente el 0,1-0,2%3 de los tumores malignos de mama. La mayoría se presenta en mujeres con edades comprendidas entre los 37 y los 53 años4.
Realmente, el origen de este tumor es controvertido. Una de las hipótesis5 surge de la proliferación de células epiteliales o mioepiteliales con elevada angiogénesis; en técnicas immunohistoquímicas se demuestra la positividad para la citoqueratina del componente epitelial del tumor, mientras que el componente sarcomatoide es positivo para la actina del músculo liso. Paralelamente, ambos componentes son positivos para vimentina. Así, el potencial bifásico del tumor puede quedar demostrado. De esta forma, el factor epitelial puede estar constituido por un carcinoma in situ, un carcinoma ductal infiltrante o de células escamosas, mientras que el área mesenquimatosa lo está por células osteoblásticas, condroblásticas o fibroblásticas.
Otro parámetro que se debe considerar es la posibilidad de aparición de ese tumor a partir de fibroadenomas o tumores phyllodes preexistentes en la localización donde posteriormente aparece el tumor. Este punto no ha podido demostrarse de forma significativa, aunque se han detectado células de estirpe phyllodes subyacentes en tumores bifásicos que podrían corresponder al componente epitelial de ese tumor.
La diferenciación entre ellos se basa en la zona de transición entre el componente mesenquimal y epitelial, la cual es inexistente5 en el carcinosarcoma.
La supervivencia de este tipo de tumor es aproximadamente del 49% a los 5 años; el pronóstico de supervivencia del carcinoma de células fusiformes es del 64% y de los tumores productores de matriz, del 68%5.
Estudio molecular del carcinosarcomaRecientemente, y como consecuencia de los avances en ingeniería genética, se han identificado varios genes que codifican proteínas relacionadas con la capacidad proliferativa de los tumores.
En los últimos años, la literatura científica se ha basado en estudiar la familia de los receptores de crecimiento epidermoide para así analizar nuevas terapias disponibles. Esta familia incluye 4 receptores de tirosincinasas: EGFR (HER-1/c-erb B1), HER-2, HER-3 y HER-4.
Todos los miembros de esta familia se caracterizan por una región extracelular de unión al ligando, una zona de spanning y un dominio citoplasmático que contiene una tirosincinasa.
La expresión de estos receptores de membrana se ha estudiado en el contexto de múltiples tumores, pero sólo se ha comprobado que desempeñen un papel importante en los distintos tipos histológicos del cáncer de mama el EGFR y HER-2.
El EGRF (HER-1) es un receptor de membrana que al unirse a su ligando EGF (factor de crecimiento epidermoide) estimula el crecimiento tumoral y su expresión se considera de mal pronóstico.
EGFR ha sido el primer receptor de tirosincinasa unido directamente al cáncer descrito en humanos. El gen de EGFR se encuentra entre 7p11.2-p2 y codifica una proteína transmembrana de 170kDa. El gen de EGFR se ha descrito en oligodendrogliomas, glioblastomas, carcinomas pulmonares, carcinomas gástricos y, recientemente, en carcinomas mamarios.
El HER-2 es un gen que codifica una proteína de membrana que posee actividad tirosincinasa. Se encuentra en 17q21 y codifica para una glucoproteína de 185kDa y es reconocido que existe una sobreexpresión de este gen en diferentes tipos de tumores, entre ellos un 30% de los tumores mamarios. Se estima que las pacientes con amplificación de este protooncogén tienen menor supervivencia6.
En relación con el carcinosarcoma mixto maligno se ha demostrado la sobreexpresión frecuente del gen EGFR y en menor medida de HER-2. En estudios recientes, se ha encontrado en alrededor del 83% de los tumores metaplásicos mamarios la presencia de EGFR. En otros estudios, la frecuencia del hallazgo no llega al 60%; la diferencia estadística radica en los anticuerpos monoclonales usados y los diferentes métodos de recuperación de antígenos. En análisis multicéntricos se ha determinado que la amplificación del gen EGFR es estadísticamente más prevalente en el carcinoma metaplásico maligno que en otros tipos de cáncer de mama.
En conclusión, podemos decir que, a pesar de que existen datos que sugieren que únicamente los tumores que albergan mutaciones de EGFR son sensibles al tratamiento con tirosincinasa, se han publicado nuevas referencias que demuestran que los tumores que contienen amplificaciones de EGFR también pueden responder adecuadamente6.
Este subtipo tumoral se trata con mastectomía habitual con linfadenectomía axilar, aunque algunos autores proponen la mastectomía como único tratamiento5.
El carcinosarcoma metastatiza en el sistema linfático primariamente, y de forma secundaria produce metástasis hematógenas, de ahí que se aconseje de forma rutinaria la linfadenectomía axilar. Se han descrito otras localizaciones sistémicas de diseminación tumoral, como la pleural y la pulmonar, y, con menos frecuencia, esqueléticas, hepáticas y cerebrales. Las recurrencias locales pueden presentarse a corto o a largo plazo, y su resolución es básicamente quirúrgica5. Se han sugerido varios esquemas de quimio y radioterapia, aunque ninguno de ellos han demostrado ser claramente efectivos. Entre ellos, podemos destacar la pauta de adriamicina y ciclofosfamida como tratamiento adyuvante.
CONCLUSIONESA pesar de los intentos terapéuticos y de las pautas de investigación propuestas, nos encontramos frente a un tumor de mal pronóstico, sobre todo a expensas del tamaño del tumor, la presencia de metástasis en el momento del diagnóstico y la limitación del componente mesenquimal del tumor. Todo ello en conjunto nos hace permanecer expectantes a nuevas líneas de tratamiento futuras, que permitan aumentar la supervivencia de uno de los carcinomas de mama más agresivos que se conoce.
La baja incidencia de esta clase de tumoraciones no permite establecer la presentación clínica más frecuente, aunque podríamos concluir que, de la bibliografía consultada, la forma de aparición más frecuente es tras el hallazgo de un nódulo mamario.
Teniendo en cuenta que los tumores carcinomatosos son negativos para receptores de estrógenos y progesterona, son insensibles al tratamiento hormonal. Además, al ser mayoritariamente negativos para HER-2, el tratamiento con anticuerpos monoclonales tipo trastuzumab tampoco es una opción terapéutica efectiva.
Todo ello limita las posibilidades de tratamiento adyuvante en pacientes con enfermedad avanzada. De ahí la necesidad de encontrar nuevas líneas terapéuticas. Actualmente se investiga en el beneficio que los inhibidores del receptor de tirosincinasa (gefitinib, cetuximab) puedan aportar en el tratamiento de esta neoplasia.