Presentamos un caso de trisomía 9 en mosaico, diagnosticada de forma prenatal en una mujer de 39 años a la que se practicó una amniocentesis por edad materna avanzada.
En el análisis citogenético se observó un rango entre un 15 y un 30% de la línea celular con trisomía 9 en los diferentes tejidos analizados; esta infrecuente alteración cromosómica suele presentar diversas anomalías morfológicas que se traducen en signos ecográficos que, aun no siendo específicos de la afección, pueden ser útiles para llegar a una sospecha prenatal de la trisomía 9.
Describimos nuestros hallazgos citogenéticos y ecográficos, así como las alteraciones encontradas en la autopsia fetal.
We present a case of trisomy 9 in mosaic, diagnosed during prenatal period in a 39 year-old woman, who had amniocentesis for maternal advanced age.
By cytogenetic analysis, we found between 15-30% aneuploidy in different fetal tissues. This chromosomal rare alteration usually presents diverse morphological anomalies that are translated in ultrasound signs that, although not specific of this pathology, can be useful to arrive to a prenatal suspicion of trisomy 9.
We describe our cytogenetic and ultrasound diagnosis, as well as the alterations found in fetal autopsy.
La trisomía 9 es una aneuploidía de muy baja frecuencia y una escasa supervivencia por los múltiples defectos que presenta.
Se trata de un síndrome descrito por primera vez en un recién nacido en 1973, por Haslam et al1; desde entonces se han publicado diferentes casos, tanto de trisomía 9 completa como en mosaico2–8; fue descrito de forma prenatal por primera vez en 1984 (Purvis-Smith et al9).
La trisomía completa se encuentra con relativa frecuencia en abortos espontáneos y los que llegan a término mueren en el posparto inmediato. Dependiendo del grado del mosaicismo y de las posibles malformaciones observadas, estos individuos pueden morir en las primeras semanas de vida y presentar un retraso en el desarrollo psicomotor.
Las características clínicas son variables, pero fundamentalmente encontramos alteraciones craneofaciales, esqueléticas, renales y cardíacas3. Presentan una facies típica con micrognatia y microcefalia, huesos hipoplásicos y anomalías en manos y pies; la comunicación interventricular (CIV) o comunicación interauricular (CIA) suelen ser frecuentes y provocan por lo general crecimiento intrauterino retardado.
En el período prenatal, habitualmente existe una relación entre cada alteración cromosómica y sus manifestaciones fenotípicas correspondientes, de tal manera que se establecen grupos de alteraciones y conjuntos de signos ecográficos que son de gran ayuda para el diagnóstico ecográfico prenatal5.
Gracias a los hallazgos de sospecha ecográficos y la confirmación con el estudio citogenético fetal, podemos obtener información de gran ayuda en el diagnóstico prenatal de esta afección8.
CASO CLÍNICOPaciente de 39 años, primigesta, sin antecedentes familiares ni personales de interés con gestación controlada de curso normal, que acudió a nuestro servicio a la edad gestacional de 15 semanas para realizar amniocentesis, indicada por edad materna avanzada, sin alteraciones en el pliegue nucal.
En la evaluación ecográfica previa a la realización de la prueba observamos una gestación única, con placenta en la cara anterior, líquido amniótico en cantidad normal y una biometría acorde con la edad gestacional, sin alteraciones morfológicas objetivables. Se realizó una amniocentesis que transcurre sin incidencias.
En el análisis citogenético del líquido amniótico, se objetivaron dos líneas celulares. Identificadas por técnica de bandas GTC, una de ellas presentaba una fórmula 46,XY [16] y otra presentaba 47,XY+9 [6]. El estudio de FISH realizado con la sonda de Oncor para el cromosoma 9, sobre núcleos interfásicos del cultivo, reveló un 19% de núcleos con tres señales.
En el control ecográfico posterior realizado a las 20 semanas de edad gestacional se describieron como hallazgos morfológicos dolicocefalia discreta, con dimensiones de la fosa posterior del sistema nervioso central en el límite alto de la normalidad, un quiste unilateral pequeño alojado en un plexo coroideo, de aspecto ligeramente hipoplásico (fig. 1), un perfil facial que sugería micrognatia y cámara gástrica de morfología normal, discretamente aumentada de tamaño. El perfil biofísico era anormal, con significativa atonía de extremidades y escasos movimientos tronculares. El resto de la exploración detallada era normal en cuanto al crecimiento, líquido amniótico, placenta y el resto de morfología fetal. El conjunto de hallazgos ecográficos, en el límite de la normalidad y sin llegar a ser diagnósticos para ninguna patología prenatal concreta, podía sugerir la conveniencia de recomendar un estudio citogenético.
Como exploración complementaria de confirmación se realizó también una ecografía tridimensional en tiempo real (de alta resolución, a 16 imágenes por segundo); se describió el fenotipo facial característico propio de la trisomía 9 con micrognatia, implantación baja de pabellones auditivos, frente discretamente prominente y plana; se apreció con claridad la atonía fetal, puesta de manifiesto por la disminución aparente de movimientos oculares, la boca en actitud abierta de manera habitual y disminución significativa de los movimientos fetales, con un comportamiento fetal anómalo. También se visualizó el quiste del plexo coroideo, de tamaño aparentemente mayor al objetivado en la exploración bidimensional, aunque no mensurable mediante la exploración ecográfica tridimensional.
Ante estos hallazgos citogenéticos y ecográficos, se comunicó a los padres el pronóstico de la afección. Se les informó de que la trisomía 9 en mosaico ocasiona un alto riego de padecer retraso mental severo, asociado a posibles malformaciones. Con esta información los progenitores optaron por finalizar el embarazo a las 22 semanas de gestación.
En el estudio anatomopatológico los datos de la autopsia revelaron que se trataba de un feto varón, con biometría y peso acorde con la edad gestacional; en el examen externo se apreciaba una implantación baja de los pabellones auriculares y micrognatia. En el examen por órganos y aparatos no se apreció ninguna malformación; se objetivó una inmadurez generalizada propia de la edad gestacional y cambios hemorrágicos y congestivos atribuibles al proceso del parto. Tampoco se describen anomalías en los anejos ovulares.
En la exploración ecográfica tridimensional (fig. 2) del fenotipo facial y la forma de la cabeza comprobamos la gran similitud con la pieza anatómica fetal (fig. 3), aunque sorprende que en la anatomía patológica sólo se describan como hallazgos anomalías faciales bastante subjetivas, sin otras malformaciones orgánicas asociadas.
Sobre el estudio molecular citogenético post mórtem, dado que el feto fue enviado al laboratorio en formol, no fue posible realizar el cariotipo fetal. Se pasó a realizar un estudio de ADN fetal en muestras de los órganos: piel, hígado, riñón y músculo, con microsatélites del cromosoma 9 (D9S1862, D9S886, D9S1845). Estos microsatélites fueron escogidos por su informatividad en un estudio realizado previamente en ADN de los padres (fig. 4). El análisis de los marcadores empleados reveló que la línea trisómica era de origen materno y que el grado de mosaicismo en los diferentes tejidos analizados era de, aproximadamente, un 15% en todos ellos11.
Análisis de marcadores microsatélites (D9S1845 y D9S1862) mediante QF-PCR en muestras de ADN fetal y parentales que confirman la trisomía 9 en mosaico (flechas) en todos los tejidos fetales analizados. El análisis conjunto de ambos marcadores permite inferir el origen materno de la trisomía.
Una gran mayoría de las anomalías cromosómicas, tanto numéricas como estructurales, son letales en el período prenatal. Se calcula que más del 50% de los abortos del primer trimestre son causados por alteraciones cromosómicas11 y sólo un pequeño porcentaje, 1 de cada 700–1.000, llegan vivos al nacimiento y, en menor proporción, a la edad adulta.
La trisomía 9 y la trisomía 9 en mosaico fueron descritas por primera vez en 1973 por varios autores1 por un defecto de la meiosis de los gametos12,13. La trisomía 9 completa se observa más frecuentemente en abortos del primer trimestre14, mientras que los individuos nacidos con diferente grado de mosaicismo presentan unas características comunes, asociándose tanto a la alteración como a la tetrasomía 9 con síndromes bien establecidos15.
El cuadro clínico se caracteriza por facies típica que incluye microcefalia, enoftalmos, hipertelorismo, puente ancho nasal y fisura palpebral entre otros, retardo mental, alteraciones cerebrales principalmente de la línea media, restricción del crecimiento, hipoplasia ungueal, hipotonía y otras manifestaciones que comprometen esqueleto, corazón, riñón y genitales15–18.
Se ha responsabilizado al segmento terminal del cromosoma 9 del fenotipo de estos individuos19.
Se ha asociado a la trisomía 9 parcial con estenosis pilórica en un caso de un recién nacido femenino que presentaba una duplicación de cromosoma 9 materno20.
Recientemente, se ha relacionado el síndrome de trisomía 9 con anormalidades funcionales del sistema nervioso central15,21–23, como la epilepsia24, caso descrito en un paciente de 35 años masculino con severo retardo mental, sin diagnóstico de trisomía previa. También se han descrito otras anormalidades como gliosis moderada, anormalidades del hipocampo, atrofia del cuerpo calloso, ventriculomegalia, hipoplasia del vermis cerebeloso, siringomielia y mielomeningocele25.
En estudio de granulocitos circulantes de pacientes con policitemia vera, con técnica de FISH, se ha detectado trisomía 8, trisomía 9 y trisomía 2026.
La severidad del trastorno está en relación con la proporción de células que presentan la trisomía entre los diferentes tejidos. Así, individuos con una alta proporción de células anormales tienen un riesgo alto de muerte prenatal, retraso mental severo y déficit motor27.
En el caso que presentamos, el estudio del mosaico en los diferentes órganos fue posible gracias a la informatividad de las técnicas moleculares aplicadas al ADN fetal. Excepto en células procedentes del LA (donde fue del 30%), la proporción de la línea trisómica observada en los diferentes tejidos fue baja (no superior a un 15%). Este hallazgo sugiere que una baja presencia de la línea aneuploide no se traduce en alteraciones relevantes en el patrón fetal ecográfico del segundo trimestre y concuerda con que no se describiera en las ecografías previas a las 20 semanas ningún hallazgo significativo, apareciendo en cambio en la semana 20, por lo que parece que la proporción de la línea aneuploide presente en los tejidos fetales puede influir en los signos ecográficos encontrados.
Este caso es un ejemplo más de la dificultad de elaborar un diagnóstico fetal basado en un diagnóstico morfológico ecográfico en el inicio del segundo trimestre y final del primero.
Otro aspecto valorado fue la aportación de la ecografía tridimensional en tiempo real (4D) en el análisis de la disminución de movimientos fetales y atonía generalizada, facilitando la valoración del perfil biofísico fetal. De esta manera, se nos muestra la ecografía tridimensional como un medio potencialmente útil en el diagnóstico prenatal de manera creciente en función de la mejora en la resolución y experiencia en la interpretación de las imágenes por parte de los ecografistas, aunque todavía debe sustentarse el diagnóstico ecográfico sobre la imagen bidimensional16 en la detección prenatal de anomalías fetales.
La incorporación de las técnicas moleculares citogenéticas ha servido de gran ayuda para profundizar en los diagnósticos y confirmar aneuploidías en tejidos en donde no se puede realizar un cultivo celular debido a su estado de conservación26.
Con este trabajo se ha querido ampliar el patrón del diagnóstico ecográfico en la detección de fetos portadores de una alteración cromosómica poco frecuente, pero cuya gestación puede llegar a término e incluso desarrollarse hasta la vida adulta25.
Una de las conclusiones más importantes en este caso radica en el interés por la realización de la ecografía de alta resolución en la semana 18–22 de la gestación. Un conjunto de datos ecográficos con pequeñas desviaciones en los parámetros y sin llegar a ser diagnósticos para ninguna patología prenatal concreta podrían sugerir la conveniencia de recomendar un estudio citogenético para realizar la búsqueda de aneuploidías16.