Ginecología
El adenocarcinoma in situde cérvix
Adenocarcinoma in situof the uterine cervix
P. Jou
D. Lamagni
L. Puig-Tintoré
A. Torné
X. Iglesias
Institut Clinic de Ginecologia, Obstetrícia i Neonatología
IDIBAPS (Institut d''Investigacions Biomédiques August Pi i Sunyer)
Corp. Sanitaria Clinic. Universitat de Barcelona
Correspondencia:
Pedro Jou Collell
Departamento d''Obstetrícia i Ginecologia
Hospital Clínic
Villarroel, 170
08036 Barcelona
e-mail: jvanrell@medicina.ub.es
Fecha de recepción: 7/7/99
Aceptado para publicación: 28/9/99
RESUMEN
Objetivo: Revisar de forma retrospectiva nuestros casos de adenocarcinoma in situ del cérvix uterino (ACIS).
Método: Estudiamos 12 casos de ACIS diagnosticados entre 1969 y 1998.
Resultados: El adenocarcinoma in situ del cérvix es una entidad poco frecuente, habiéndose observado un aumento relativo de la misma en los últimos diez años y un descenso de la edad media de las pacientes. Tanto la clínica como los diferentes métodos diagnósticos empleados han sido inespecíficos en nuestras pacientes. En el 67 por 100 de los casos el ACIS se hallaba asociado a una neoplasia cervical intraepitelial escamosa (CIN). Se practicó conización cervical en nueve pacientes, seis con bisturí frío y tres con asa diatérmica, practicándose una histerectomía posterior en cinco de ellas. En las tres pacientes restantes se practicó una histerectomía sin conización previa. No tuvimos recurrencia de la enfermedad durante el seguimiento (media de 10,7 años y un rango entre 1 y 30 años).
Conclusiones: Cuando precisemos un tratamiento conservador, la conización cervical puede ser una buena alternativa a la histerectomía, si los márgenes quirúrgicos están libres.
PALABRAS CLAVE
Adenocarcinoma; Diagnóstico; Paciente.
ABSTRACT
Objective: To retrospectively review the management of adenocarcinoma in situ of the uterine cervix (ACIS).
Methods: We performed a retrospective review of 12 patients with ACIS from 1969 to 1998.
Results: Cervical adenocarcinoma in situ is an infrecuent disease. Over the past decade it has increased frequency in association with a decrease in the mean age of the patients affected. Neither specific clinical symptoms nor diagnostic methods could be defined in our series of patients. However, in as much as 67% of cases scamous intraepithelial neoplasia was present which lead to diagnosis of the condition. Nine patients underwent cervical conization (six with cold knife and three with loop diatermic), which was followed by hysterectomy in five cases. The remaining three patients underwent hysterectomy with no previous cervical conization. No recurrence was observed during the folow-up (mean 10.7 years, range 1 to 30 years).
Conclusions: Conservative management by conization alone appears to be safe providing that initial resection margins are uninvolved.
KEY WORDS
Adenocarcinoma; Diagnosis; Patient.
Jou P, Lamagni D, Puig-Tintoré L, Torné A, Iglesias X. El adenocarcinoma in situ de cérvix. Prog Obstet Ginecol 2000;43:69-74.
INTRODUCCIÓN
Resulta sorprendente que a pesar del aumento relativo del adenocarcinoma invasor del cérvix, cuya incidencia ha pasado del 7,5 por 100 de 1940 al 21,5 por 100 de 1974(1), el adenocarcinoma in situ, uno de sus precursores mejor conocidos, se diagnostique con una frecuencia 12 veces menor(2).
El adenocarcinoma in situ de cérvix (ACIS) representa menos del 1 por 100 de todos los adenocarcinomas primarios de cérvix(3,4) y cerca del 5 por 100 de todos los carcinomas primarios de cérvix(5). En una revisión que efectuamos en 1989(6), el número de casos publicados en la literatura anglosajona no llegaba a los 200. Aunque en estos últimos ocho-nueve años han aparecido otros trabajos, la serie más numerosa sigue siendo la de Jaworski et al.(7), que corresponde a un estudio cooperativo multicéntrico de 72 casos recogidos en 16 años, seguida de la de Wolf et al.(8) del MD Anderson con 61 casos.
El objetivo de este trabajo es comunicar la experiencia de los ACIS diagnosticados en nuestro Instituto desde 1969 a 1998 y describir los resultados del tratamiento de los mismos.
MATERIAL Y MÉTODOS
En la presente comunicación se revisan 12 casos de ACIS, diagnosticados en el período comprendido entre 1969 y diciembre de 1998, en el Instituto de Ginecología, Obstetricia y Neonatología de la Corporación Sanitaria Clínic de Barcelona.
Estudiamos cada caso desde el punto de vista clínico, diagnóstico y terapéutico, prestando especial atención al método diagnóstico, al tratamiento y al seguimiento de los mismos.
RESULTADOS
Durante el período de tiempo comprendido entre 1969 y 1978 no fuimos capaces de diagnosticar ningún ACIS, entre 1979 y 1988 diagnosticamos cinco casos, los cuales fueron objeto de una primera comunicación(6) y entre 1989 y 1998 diagnosticamos los restantes siete casos.
La edad de las pacientes oscila entre los 27 y 55 años, con una media de 38 años. Sólo dos de estas pacientes eran menopáusicas (casos 1 y 4).
La paridad media fue de dos hijos, siendo nulíparas tres de ellas (casos 8, 9 y 11). Cuatro pacientes nunca habían tomado anticonceptivos hormonales orales y otras cuatro pacientes sí los habían tomado, tres durante más de cinco años (casos 8, 9 y 10), desconociéndose dicha circunstancia en las cuatro restantes. Tres de las pacientes eran fumadoras de entre 10 y 20 cigarrillos al día (casos 8, 9, 10), cinco no tenían hábitos tabáquicos, desconociéndose este detalle en las restantes.
De las 12 pacientes sólo cinco presentaban clínica en el momento del diagnóstico (cuatro una metrorragia y una leucorrea), las siete restantes estaban asintomáticas.
La colposcopia identificó una zona de transformación atípica en ocho casos, lo que obligó a la práctica de una biopsia en todos ellos. En los restantes casos la colposcopia fue normal salvo la presencia de un pólipo cervical en uno.
La sospecha citológica del ACIS se realizó sólo en cuatro casos, tres de ellos asociados a una CIN. En seis casos la citología fue sólo de CIN, en otro se observaron células endometriales atípicas y en otro la citología fue normal (tabla 1).
| Tabla 1 | |||||
| Caso | Año | Edad | Clínica | Citología | Colposcopia |
| 1 | 83 | 54 | Metrorragia | Atipia endom. | Normal |
| 2 | 85 | 37 | Metrorragia | CIN III | Normal |
| 3 | 87 | 38 | Asintomát. | CIN III | Anormal |
| 4 | 88 | 55 | Prolapso | Negativa | Normal |
| 5 | 88 | 32 | Leucorrea | CIN III | Anormal |
| 6 | 89 | 35 | Metrorragia | CIN III | Anormal |
| 7 | 89 | 36 | Metrorragia | CIN III | Anormal |
| 8 | 94 | 33 | Asintomát. | CIN III + ACIS | Anormal |
| 9 | 94 | 27 | Asintomát. | CIN III | Anormal |
| 10 | 95 | 40 | Asintomát. | ACIS | Normal |
| 11 | 98 | 32 | Asintomát. | CIN II + ACIS | Anormal |
| 12 | 98 | 37 | Asintomát. | CIN III | Anormal |
| CIN: Neoplasia cervical intraepitelial. | |||||
| ACIS: Adenocarcinoma in situ de cervix. | |||||
Sólo se realizó tipificación viral en una paciente (caso 7), que fue negativa.
El diagnóstico del ACIS se realizó al practicar una conización por un CIN en seis pacientes (casos 5, 6, 7, 9, 11 y 12), en tres (casos 1, 2 y 10) con el legrado endocervical practicado tras una sospecha citológica de atipia endometrial, CIN y ACIS, respectivamente, en dos (casos 3 y 8) con la pequeña biopsia de la zona de transformación anormal y en una paciente (caso 4) fue un hallazgo casual en la pieza de histerectomía vaginal realizada por el prolapso genital (tabla 2).
| Tabla 2 | |||||
| Caso | Pequeña biop. | Lec. | Trat. | Patol. asociac. | Seguimiento |
| 01 | -- | ACIS | HT + AB | Adenoc. endom. | Libre enf. |
| 02 | -- | ACIS | HT + AB | Ca. microinvas. | Libre enf. |
| 03 | ACIS | -- | CF + HT | CIS | Libre enf. |
| 04 | --- | -- | HV | -- | Libre enf. |
| 05 | CIS | -- | CF + HT | CIN III | Libre enf. |
| 06 | Negativa | CIN III | CF + HT | CIN III | Libre enf. |
| 07 | Negativa | -- | CF | CIN III | Libre enf. |
| 08 | ACIS | ACIS | CF | CIN III | Libre enf. |
| 09 | -- | -- | CA + CF* | Ca. microinvas. | Libre enf. |
| 10 | -- | ACIS | CF + HT | CIN III + HPV | Libre enf. |
| 11 | Negativa | CIS | CA | CIN II + HPV | Libre enf. |
| 12 | CIN II | -- | CA + HT | CIN II + HPV | Libre enf. |
| CF: Cono con bisturí frío. CA: Cono con asa diatermica. HT: Histerectomía abdominal. HV: Histerectomía vaginal. CIN: Neoplasia cervical intraepitelial. HPV: Papiloma virus humano. CIS: Carcinoma escamoso in situ. LEC: Legrado endocervical. | |||||
| * Cono con asa con bordes afectos que al año se reconizo con bisturí frío, presentando foco residual de ACIS. | |||||
Se practicó una histerectomía sin conización previa en tres pacientes debido a la existencia junto al ACIS de un adenocarcinoma endometrial (caso 1), de un carcinoma escamoso microinvasor (caso 2) y de un prolapso uterino (caso 4).
En los nueve casos restantes el tratamiento primario fue la conización, dos de ellas con bisturí frío (casos 7 y 8) y tres con asa diatérmica (casos 9, 11 y 12), debiendo una de ellas (caso 9) reconizarse con bisturí frío al año dada la persistencia del ACIS. Se practicó una histerectomía postconización en cuatro de ellas (casos 3, 5, 6 y 10).
El estudio histológico de las piezas quirúrgicas mostró que las lesiones eran de tipo focal en cuatro casos y presentaban una distribución difusa en los restantes. En siete casos la lesión se localizaba a nivel del orificio cervical externo, extendiéndose tanto al ecto como al endocérvix, mientras que en cuatro sólo era endocervical y en uno sólo ectocervical. El grado de afectación máxima en profundidad de la lesión medida desde la superficie de la mucosa no alcanzó los 3 mm en ningún caso. La extensión máxima en superficie fue de 11 mm.
En la tabla 3 describimos el estado de los bordes de la pieza de conización, así como la presencia o no de lesión residual en la pieza de histerectomía.
Tabla 3 Relación entre el tipo de conización, estado de los bordes y lesión residual | ||||
| Caso | CF | CA | Bordes | Lesión residual |
| 1 | No practicado | -- | -- | -- |
| 2 | No practicado | -- | -- | -- |
| 3 | Sí | -- | Libres | -- |
| 4 | No practicado | -- | -- | -- |
| 5 | Sí | -- | Libres | -- |
| 6 | Sí | -- | Libres | -- |
| 7 | Sí | -- | Libres | -- |
| 8 | Sí | -- | Libres | -- |
| 9 | -- | Sí | Afectos | Sí |
| 10 | Sí | -- | Afectos | No |
| 11 | -- | Sí | Libres | |
| 12 | -- | Sí | Afectos | Sí |
| CF: Conización con bisturí frío. | ||||
| CA: Conización con asa diatérmica. | ||||
El ACIS lo hallamos asociado a lesiones escamosas de alto grado en ocho casos (66,6 por 100), a un carcinoma escamoso microinvasor en dos y a un adenocarcinoma endometrial en uno (tabla 2).
El seguimiento medio de las pacientes ha sido de 10,7 años, salvo los dos últimos casos, que tienen un seguimiento de un año. Durante este período se ha realizado colposcopia y citología sistemática cada tres meses el primer año y cada seis los restantes. De forma esporádica también se ha empleado el legrado endocervical en el seguimiento. Las 12 pacientes se hallan libres de enfermedad y durante este tiempo dos de ellas consiguieron un embarazo a término con partos normales (casos 3 y 9) y una tercera se halla en estudio por su esterilidad.
DISCUSIÓN
Durante los últimos 25 ó 30 años se ha observado un aumento de entre un 9 y un 25 por 100 en la frecuencia del adenocarcinoma invasor del cérvix(11). Nosotros, al igual que otros autores(9,10), también hemos observado un aumento relativo de la misma. Teniendo en cuenta que el número de pacientes revisadas anualmente y que la sistemática diagnóstica es la misma, hemos diagnosticado un número mayor de casos de ACIS en la mitad de tiempo(6) (cinco casos en 19 años frente a siete casos en nueve años). Esta mayor incidencia, además de a otros motivos, en nuestro caso también podríamos atribuirla a la generalización desde principios de esta década de las técnicas ablacionistas frente a las destructoras en el tratamiento de la CIN, lo que ha permitido diagnosticar tres casos de ACIS que de otra manera quizás hubieran pasado inadvertidos.
Además, coincidiendo también con los hallazgos de otros autores(3,8-10,12), vemos que la edad media de las pacientes afectas de ACIS ha disminuido en relación a nuestra primera comunicación(6), pasando de una media de 44 años a la actual de 38 años. La edad es un factor que en algunos casos condiciona la terapia, sobre todo de aquellas pacientes que todavía no han terminado su etapa generativa y por tanto desean conservar el útero.
La paridad media de nuestras pacientes coincide con la de otros autores(8,14,15), así como la escasa importancia que la clínica tiene en el diagnóstico de esta patología, ya que más de la mitad de ellas son asintomáticas.
Si bien la citología cérvico-vaginal diagnosticó 11 de los 12 casos, lo cierto es que tan sólo detectó el ACIS en tres de estos 11 casos, ya que en los ocho restantes el ACIS se diagnosticó por su coexistencia con una CIN. Esta asociación, que nosotros hemos hallado en el 67 por 100 de los casos, coincide con la obtenida por la mayoría de autores de la literatura (tabla 4). Nuestros resultados con la citología distan mucho del 50 o incluso del 100 por 100 alcanzado por otros(7,8).
Tabla 4 Asociación CIN y ACIS | |
| % | |
| Weisbrot (1972) | 64 |
| Qizilbash (1975) | 85 |
| Ostor (1984) | 72 |
| Jaworski (1988) | 63 |
| Tobon (1988) | 50 |
| Hopkins (1988) | 39 |
| Poynor (1994) | 50 |
| Dwight (1995) | 50 |
| Widrich (1996) | 41 |
| Denehy (1997) | 64 |
| Nosotros (1999) | 67 |
| Total | 58,2 |
La colposcopia en nuestras manos y en la de la mayoría de autores(8,13) resulta de escaso valor para el diagnóstico de la ACIS, ya que fuimos incapaces de diferenciar las atipias glandulares de las escamosas en los dos únicos casos en los que éstas estaban en el exocérvix y fueron diagnosticadas con la pequeña biopsia.
La eficacia diagnóstica del legrado endocervical para el ACIS oscila entre el 35 y el 75 por 100(8,10,14-16). En nuestras manos sólo fue positivo en cuatro de los seis casos en los que se realizó (66,6 por 100). De ello deducimos que un legrado endocervical negativo no descarta la existencia de un ACIS en todos los casos.
Nosotros diagnosticamos preoperatoriamente el 71,4 por 100 de los ACIS, superando el 50 por 100 de otros(8,9,16). Estos buenos resultados en el diagnóstico del ACIS los atribuimos al empleo sistemático de la citología y la colposcopia, del legrado endocervical en todos aquellos casos de CIN en los que practicamos una técnica destructora local y, como ya hemos señalado, al empleo de terapias ablacionistas. Por todo ello, los falsos negativos de una técnica pueden ser subsanados por la otra. No obstante, nuestros resultados nos indican que para poder diagnosticar el 100 por 100 de los ACIS el mejor método es la conización o la histerectomía, ya que en ocasiones ha sido un hallazgo casual en la pieza quirúrgica.
Sin embargo, la cuestión no sólo reside en si la conización es válida o no para el diagnóstico, sino en si es suficiente o no como tratamiento, ya que las pacientes con ACIS son cada vez más jóvenes y las mujeres retrasan cada vez más la edad de la maternidad, por lo que demandan tratamientos más conservadores. Hace unos años la histerectomía extrafacial era el tratamiento de elección en todos los casos de ACIS. Actualmente se acepta por algunos(8,9,12,16,17) que la conización con bisturí frío, siempre que los bordes estén libres de enfermedad, puede ser una buena alternativa a la histerectomía, sobre todo para aquellas mujeres jóvenes con deseo gestacional. Nosotros también compartimos esta idea, ya que no hemos observado lesión residual en ninguna de las piezas de histerectomía cuando los bordes del cono estaban libres, mientras que sí la hemos encontrado en dos de las pacientes que tenían los bordes afectos en la pieza de conización (tabla 3).
Sin embargo, debemos ser cautos a la hora de indicar un tratamiento conservador, ya que no todos los autores están de acuerdo en este punto. Cuando realizamos una revisión de la literatura(3,8-10,12,14-22), vemos que existe un 22,6 por 100 de enfermedad residual cuando los bordes de la conización no están afectos (tabla 5).
Tabla 5 Presencia de enfermedad residual en la pieza de histerectomía según el estado de los márgenes del cono | ||||
| Autores | Márgenes no afectos Lesión residual/ número casos total | % | Márgenes afectos Lesión residual/ número casos total | % |
| Weisbrot (1972) | 0/0 | 0 | 1/5 | 20 |
| Qizilbash (1975) | 0/7 | 0 | 4/6 | 66,6 |
| Ostor (1984) | 0/3 | 0 | 4/6 | 67 |
| Bertrand (1987) | 0/4 | 0 | 0/1 | 0 |
| Luesley (1987) | 1/2 | 50 | 4/8 | 50 |
| Hopkins (1988) | 1/7 | 14 | 4/5 | 80 |
| Andersen (1989) | 0/4 | 0 | 2/4 | 50 |
| Nicklin (1991) | 2/11 | 18,1 | 7/10 | 70 |
| Muntz (1992) | 1/12 | 8 | 5/10 | 50 |
| Poynor (1995) | 4/10 | 40 | 4/8 | 50 |
| Dwight (1995) | 4/9 | 44,4 | 4/6 | 66,6 |
| Wolt (1996) | 7/21 | 33 | 10/19 | 53 |
| Widrich (1996) | 0/3 | 0 | 9/14 | 64 |
| Denehy (1997) | 4/7 | 51,1 | 8/10 | 80 |
| Nosotros (1999) | 0/6 | 0 | 2/3 | 66,6 |
| Total | 24/10 | 22,6 | 68/115 | 59,1 |
Desde comienzo de la década de los noventa el asa diatérmica ha sustituido en muchos casos al cono con bisturí frío en el tratamiento de la CIN. De los cinco casos de ACIS diagnosticados en la década de los noventa tres lo fueron por este procedimiento. Dos de ellos tenían bordes afectos y lesión residual persistente en la pieza de conización con bisturí frío o en la histerectomía realizada posteriormente. El otro caso por el momento se halla libre de enfermedad, si bien el seguimiento es muy corto. Los estudios que existen sobre el tratamiento de la ACIS mediante el asa diatérmica son pocos y contradictorios. Mientras algunos(24) la recomiendan, otros(25) comunican un caso de adenocarcinoma invasor un año después de la conización con asa diatérmica con bordes libres. A pesar de que la mayoría de autores(9,10,25-27) en los casos en los que se precisa un tratamiento conservador, dado el número de recurrencias observadas tras el cono con el asa diatérmica, recomienda la práctica de un cono alto con bisturí frío, nuestros resultados indican que la conización con asa, siempre que los bordes de la misma estén libres de enfermedad, puede ser tan buena como la conización con bisturí frío, aunque el asa diatérmica suele proporcionar piezas quirúrgicas con una altura menor que con el bisturí frío.
Si bien los diversos métodos de diagnóstico de los que disponemos hasta el momento son insuficientes para asegurarnos de forma absoluta la ausencia de enfermedad residual en las pacientes tratadas de forma conservadora, creemos que el empleo sistemático de la colposcopia y la citología cada tres o seis meses, ayudados por el legrado endocervical, serán suficientes para un correcto seguimiento de la mayoría de los casos, tal y como se ha demostrado en los nuestros.
BIBLIOGRAFIA
01 Ng ABP. Microinvasive adenocarcinoma and precursors of adenocarcinoma of the uterine cervix. En Compendium on diagnostic cytology de Wied GL, Koss LG, Reagan JW. Chicago; 1983. p. 148-56.
02 Chistopherson WM, Nealon N, Gray LA. Noninvasive precursor lesions of adenocarcinoma and mixed adenosquamous carcinoma of the cervix uteri. Cancer 1979;44:975-83.
03 Qizilbash AH. In situ and microinvasive adenocarcinoma of the uterine cervix. A clinical and cytologic and hystologic study of 14 cases. Am J Clint Pathol 1975;64:155-70.
04 Gloor E, Ruzicka J. Morphology of adenocarcinoma in situ of the uterine cervix: A study of 14 cases. Cancer 1982;49:294-302.
05 Tobon H, Dave H. Adenocarcinoma in situ of the cervix. Clinico pathologic observations of 11 cases. Int J Gynaecol Pathol 1988;7:139-51.
06 Jou P, Márquez M, Puig-Tintore LM. Adenocarcinoma in situ del cérvix. Toko-Gin Pract 1989;48:29-34.
07 Jaworski RC, Pacem NF, Greenberg ML, Osborn RA. The histologic diagnosis of adenocarcinoma in situ and related lesions of the cervix uteri. Adenocarcinoma in situ. Cancer 1988;61:1171-81.
08 Wolf JK, Levenback Ch, Malpica A, Morris M, Burke T, Follen M. Adenocarcinoma in situ of the cervix: Significance of cone biopsy margins. Obstet Gynecol 1996;88:82-6.
09 Widrich T, Kennedy AW, Myers TM, Hart WR, Wirth S. Adenocarcinoma in situ of the cervix: Management and outcome. Gynecol Oncol 1996;61:304-8.
10 Denehy TR, Gregori CA, Breen JL. Encervical curettage, cone margins and residual adenocarcinoma in situ of the cervix. Obstet Gynecol 1997;90:1-6.
11 Miller BE, Flax SD, Arheart K, Photopulos G. The presentation of adenocarcinoma of the uterine cervix. Cancer 1993;72:1281-5.
12 Östör AG, Pagan R. Davoren RAM, Fortune DW, Chanen W, Rome R. Adenocarcinoma in situ of the cervix. Int J Gynecol Pathol 1984;3:179-90.
13 Houghton SJ, Shafi MI, Rollason TP, Luesley DM. Is loop excision adequate primary management of adenocarcinoma in situ of the cervix? Br J Obstet Gynaecol 1997;104:325-9.
14 Poynor EA, Barakat RR, Hoskins WJ. Managementmand follow-up of patients with adenocarcinoma in situ of the uterine cervix. Gynecol Oncol 1995;57:158-64.
15 Andersen ES, Arffmann E. Adenocarcinoma in situ of the uterine cervix: A clinicophatologic study of 36 cases. Gynecol Oncol 1989;35:1-7.
16 Muntz HG, Bell DA, Lage JM, Goff BA, Feldman S, Rice LW . Adenocarcinoma in situ of the uterine cervix. Obstet Gynecol 1992;80:935-9.
17 Hopkins MP, Roberts JA, Schmidt RW. Cervical adenocarcinoma in situ. Obstet Gynecol 1988;71:842-4.
18 Weisbrot IM, Stabinsky C, Davis AM. Adenocarcinoma in situ of the uterine cervix. Cancer 1972;29:1179-87.
19 Bertrand M, Lickrish GM, Colgan TJ. The anatomic distribution of cervical adenocarcinoma in situ: implications for treatment. Am J Obstet Gynecol 1987;157:21-5.
20 Luesley DM, Jordan JA, Woodman CBJ, Watson N, Williams DR, Waddell C. A retrospective review of adenocarcinoma in situ and glandular atypia of the uterine cervix. Br J Obstet Gynaecol 1987;94:699-703.
21 Nicklin JL, Wright RG, Bell JR, Samaratunga H, Cox NC, Ward BG. A clinicopathological study of adenocarcinoma in situ of the cervix. The influence of cervical HPV infection and other factors and the role of conservative surgery. Austi NZJ Obstet Gynaecol 1991;2:179-83.
22 Dwight D, Duska LR, Rosenshein NB. Adequacy of conization margins in adenocarcinoma in situ of the cervix as a predictor of residual disease. Gynecol Oncol 1995;59:179-82.
23 Wolf JK, Levenback Ch, Malpica A, Morris M, Burke T, Mitchell MF. Adenocarcinoma in situ of the cervix: Significance of cone biopsy margins. Obstet Gynecol 996;88:82-6.
24 Houghton SJ, Shafi MI, Rollason TP, Luesley DM. Is loop excition adequate primary management of adenocarcinoma in situ of the cervix? Br J Obstet Gynaecol 1997;104:325-9.
25 Kennedy AW, El Tabbakh GH, Biscotti ChV, Wirth S. Invasive adenocarcinoma of the cervix following LLETZ (Large Loop Excision of the Transformation Zone) for adenocarcinoma in situ. Gynecol Oncol 1995;58:274-7.
26 Mathevet P, Dargent D, Roy M, Beau G. A randomized prospective study comparing three techniques of conization: Cold knife, laser, and LEEP. Gynecol Oncol 1994;54:175-9.
27 Muntz HG. Can cervical adenocarcinoma in situ be safely managed by conization alone? Gynecol Oncol 1996;61:301-3.