El misoprostol es una análogo de las prostaglandinas E1, actualmente autorizado en nuestro ámbito para el tratamiento de la ulcera de estómago y la prevención de lesiones gastrointestinales inducida por AINE.
Pacientes y métodosMujer grávida 5 (3 partos eutócicos y 1 embarazo ectópico), con 32 semanas de gestación, acude a urgencias con desorientación, confusión, dolor abdominal intenso, T.a 41°C, 83/46 mmHg, 100 lpm. Se objetiva, taquicardia fetal con FCF basal 170 lpm con buena variabilidad y dinámica uterina irregular. La gestante refiere la autoadministración intravaginal de 4.000 μg misoprostol.
Se inicia tratamiento sintomático con rehidratación, antitérmicos, antibióticos y maduración fetal. Tras 5 días de ingreso se produce parto eutócico con recién nacido vivo pretérmino.
ConclusiónLa sobredosis y la toxicidad del misoprostol en gestantes durante el tercer trimestre cursa con hipertermia, alteraciones de la consciencia, hipotensión, hipertonía uterina y/o polisistolia, llegando incluso a la muerte fetal. No existe antídoto, por lo tanto, el tratamiento es sintomático.
Misoprostol is a prostaglandin analogue, authorised use for the treatment of stomach or duedenal ulcers. In Spain, this drug is no authorised use for obstetrics and gynecology.
Pacientes y métodosGravida 5, para 3, 1 ectopic, at 32 weeks¿ gestation. Presents disorientation, confusion, intense abdominal pain, hyperthermia 41 °C, 83/46 mmHg and 100 bpm. Fetal monitoring reveals foetal tachycardia of 170 bpm with good variability and irregular contractions. The woman admitted self-medication intravaginal 4.000 μg misoprostol.
The treatment was: rehydration, antipyretic medication, fetal monitoring and treatment of suspected chorioamnionitis and prematurity. Five days after, normal delivery.
ConclusionOverdose and toxicity of misoprostol in pregnant women during the third trimester presents with hyperthermia, altered consciousness, hypotension, uterine hypertonia and or polisistolia, even fetal death. There is no antidote, so the treatment is symptomatic.
El misoprostol es un fármaco de síntesis análogo a la prostaglandina (PG) E1, comercializado con el nombre de Cytotec®, cuya indicación autorizada en España desde 1989 es para el tratamiento de la úlcera duodenal y la prevención de lesiones gastrointestinales inducidas por tratamiento con AINE a largo plazo. Las PGE inhiben la secreción gástrica estimulada por los alimentos, histamina o gastrina por acción directa sobre las células secretoras1.
En el músculo uterino la PGE1 produce contracciones regulares e incrementa el tono uterino2. Por este motivo, en obstetricia y ginecología se ha utilizado, para la maduración cervical en la inducción al trabajo de parto, el tratamiento médico del aborto, y tratamiento en la prevención de la hemorragia primaria posparto3.
El misoprostol está elaborado y es activo para su administración por vía oral, aunque se utilice por otras vía de administración como son vaginal, sublingual, rectal, sobre todo en procedimientos de ginecología y obstetricia2,3.
La absorción oral es rápida y completa por la mucosa gastrointestinal, después del primer paso hepático sus niveles aumentan en plasma en 30 min tras la ingesta. La absorción intravaginal es más gradual, alcanzando su máximo nivel a los 70-80 min, siendo sus efectos más prolongados que la vía oral2.
Debido a sus diferentes usos, dosificación y vías de administración, la OMS convocó a un grupo de expertos en Bellagia (Italia), en 2007, para asesorar sobre la seguridad y los usos del misoprostol en la salud reproductiva. La guía y las directrices de este grupo están publicadas4 y disponible en la web: www.misoprostol.org. Este documento es fundamental para buen uso del misoprostol, pero aporta escasa información sobre a la sobredosificación y la toxicidad del misoprostol. Para aumentar la información sobre la toxicidad del misoprostol, presentamos el siguiente caso clínico.
Caso clínicoMujer de 30 años de edad, quintigesta, con un embarazo ectópico que requirió laparotomía y 3 partos eutócicos anteriores. Acude a urgencias presentando desorientación, confusión, dolor abdominal intenso, hipertermia y afirmando «tengo mucha sed, quiero agua». No refería sensación de anmiorrexis, metrorragia ni disminución de movimientos fetales.
A la exploración física, no presentaba signos de irritación meníngea ni signos de abdomen agudo. En la exploración física destaca que la piel y las mucosas presentaban signos de deshidratación. Las constantes vitales fueron: T.a axilar de 41°C; PA 83/46mmHg y FC 100 lpm.
Se realizó un registro cardiotocográfico (RCTG) externo, objetivándose taquicardia fetal mantenida 170 lpm con variabilidad y dinámica uterina (DU) aislada.
Se realizó una ecografía de control donde se apreciaba una gestación única en, presentación longitudinal cefálica, con cantidad de liquido amniótico (LA) normal, placenta normoinserta y una biometría compatible con gestación de 32 semanas con un peso fetal estimado (PFE) de 1.825 g.
La entrevista y la exploración resultaron difíciles, ya que la gestante presenta grave alteración del nivel de consciencia, existían barreras idiomáticas, acudió sin acompañantes y no aportaba informes sobre el control de gestación o cartilla maternal. La paciente no refiere posibles causas y/o factores de riesgo que justifiquen la alteración de la consciencia ni la hipertermia, por lo que se extrae analítica de sangre, hemocultivos, urocultivos y cultivo vaginal.
A la exploración vaginal, presentaba, bolsa íntegra, dilatación de 1cm, cerviz borrado 50%, posición y consistencia media. Se extraen restos compatibles con comprimidos de misoprostol en fondo vagina. Se reentrevista a la paciente, la cual confirma la autoadministración de 20 comprimidos de Cytotec® intravaginal (4.000μg de misoprostol), ya que no deseaba la gestación.
Se inició tratamiento sintomático hasta obtener los resultados analíticos y evolución del cuadro clínico:
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Dieta absoluta con sueroterapia 3000ml/24 h.
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Tratamiento de la hipertermia con medios físicos y farmacológicos con AINE (paracetamol 1 g IV c/6h alternando con metamizol magnésico 2 g IV c/6h).
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Tratamiento por sospecha de corioamnionitis: antibioterapia con gentamicina 240 mg IV c/24 h y ampicilina 2 g IV dosis única continuando con ampicilina 1 g c/6 h.
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Tratamiento prematuridad: maduración fetal con betametasona 24 mg (Celestote cromodose® 12 mg IM c/12 h).
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Medidas para la estabilización hemodinámica: control de constantes vitales horaria, canalización de vía venosa periférica, canalización de vía venosa central subclavia por el servicio de medicina interna, sondaje vesical con control de diuresis horaria.
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RCTG externo.
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Vigilar signos-síntomas de deterioro neurológico.
Tras 6 h con tratamiento sintomático, la paciente evoluciona favorablemente presentando una T.a axilar de 36,5°C, PA 105/58mmHg, FC 63 lpm, FR 18rpm, diuresis horaria por encima de 30ml/h. RCTG con reactivo no desacelerativo con FCF basal 120 lpm sin DU. Los resultados de las analíticas se encuentran dentro de la normalidad, como puede observarse en la tabla 1.
Resultados analíticos en gestante con intoxicación de misoprostol en el tercer trimestre de gestación
| Bioquímica | Hematología | Orina | Serología |
| PCR 0,6mg/dl Glucosa 68mg/dl Creatinina 0,90mg/dlSodio 138 mEq/l Potasio 3,8 mEq/lAlbúmina 3,6g/dlGPT 22 U/lGGT 34 U/lCK 43 U/l | Leucocitos 7.800. Hemoglobina 13,6 g/dlHematocrito 40,2% Plaquetas 139.000Grupo B Rh (+) | Glucosa (−)Leucocitos (−), Cuerpos cetónicos (−)Bilirrubina (−)Hemoglobina (−)Proteínas indicios | VIH (−)AgHBs (−) |
La gestante se encuentra alerta y colaboradora, confirma fecha de última regla el 23 de diciembre de 2009, por lo que se data la gestación de 33 semanas y 1 día (EG: 33+1). Se ingresa en el servicio de hospitalización obstétrica y se envía informe al juzgado de guardia.
Día 1 ingreso: EG 33±2: la gestante evoluciona con normalidad, refiere buen estado general. Se mantiene afebril y normotensa, presenta diuresis horaria por encima de 30ml/h. por lo que se retira sondaje vesical permanente. Se retira sueroterapia dieta absoluta y vía venosa central. Se inicia tolerancia hasta introducir dieta normal.
El RCTG control presenta una FCF basal de 130 lpm reactivo no desacelerativo, con DU irregular 2-3contracciones c/10min. Se completa maduración fetal, administrándose la segunda dosis de betametasona 12mg IM. Mantiene antibioterapia hasta ver evolución.
Durante su ingreso, la paciente refiere pérdida de líquido claro a las 22:00. Se objetiva salida espontánea de LA claro, por lo que el equipo de obstetricia decide mantener actitud expectante salvo empeoramiento clínico.
Día 2 hasta día 4: al paciente continúa afebril y normotensa. El RCTG de control es reactivo no desacelerativo sin DU. Se observa salida de LA claro. Los resultados de exudado vagino-rectal, urocultivos y hemocultivos extraídos en el servicio de urgencias son negativos al tercer día de crecimiento. Se realiza una analítica control en la que presenta PCR 0,4 y leucocitos 6.800.
La gestante refiere que desea el alta voluntaria, ya que se encuentra bien, está sola en España y quiere volver a su país. Recibe la visita de la trabajadora social y el apoyo de todo el personal. El equipo médico explica los riesgos que supone para ella y el feto si decide alta voluntaria, por lo que finalmente decide continuar hospitalizada.
Día 5: EG 33±6: se mantiene afebril y normotensa. El RCTG control es reactivo no desacelerativo sin DU. Se observa escasa salida de LA claro. Se realiza una ecografía de control, en la que se observa LA normal, PFE 2.385 g y Doppler dentro de la normalidad.
Se decide iniciar inducción por RPM con feto madurado y el alto riesgo de alta voluntaria. Se inicia inducción con prostaglandinas intravaginal (Propess®) por Bishop desfavorable. Se mantienen las prostaglandinas durante 16 h, hasta conseguir DU regular y Bishop favorable (2cm, borrado y centrado). Continúa inducción con oxitocina y analgesia epidural.
Día 6: EG 34: se produce parto eutócico con recién nacido (RN) masculino, con un peso de 2.175 g, un Apgar 9/10 y un pH en la arteria umbilical de 7,38.
El RN permanece estable ingresado en el servicio de neonatología hasta nueva valoración social por la trabajadora social del hospital y los servicios sociales.
DiscusiónSon escasos los casos descritos en la bibliografía sobre la intoxicación y/o sobredosis de misoprostol. Tras realizar una búsqueda bibliográfica en la base de datos internacional Medline, nacional IME y en la base de datos latinoamericana LILACS, encontramos un total de 5 casos en Medline5-9 y un único caso en LILACS10. De los 6 casos clínicos recuperados, solamente dos referencias se presentan en el tercer trimestre de gestación, como en el caso clínico desarrollado.
La dosis autoadministrada en el caso clínico presentado fue de 4.000μg de misoprostol intravaginal; esto supone una dosificación de 26,6 por encima de la dosis terapéutica recomendada por el grupo de Bellagio (25μg vaginal c/4h máximo 6 dosis o 20μg oral c/2h máximo 12 dosis).
Las dosis autoadministradas en los 2 casos descritos en la bibliografía fueron: en el caso descrito por Randall5 se autoadministraron 6.000μg misoprostol por vía oral (dosis 25 veces superior) junto con 2 mg de trifluoperazina (Stalazine®) y en el caso descrito por Austin6 fueron de 600μg por vía oral (2,5 veces superior) más 6.000μg de misoprostol por vía intravaginal (40 veces superior).
Los receptores de las PG están ampliamente distribuidos por las diferentes células de los órganos, estando presentes desde el SNC, vasos sanguíneos, bronquios, tracto digestivo, hasta el útero, esto supone que tienen una amplia variedad de acciones, por lo que puede dificultar el diagnóstico de sobredosis y/o intoxicación por misoprostol, debido a la diversidad de los síntomas presentados.
La bibliografía consultada describe que la sobredosis del misoprostol en general cursar con hipertermia, alteraciones del nivel de consciencia, náuseas, vómitos, diarrea, contracciones uterinas, hipertonía y/o tetanía uterina, que puede causar RPM, rotura uterina sobretodo si existe cicatriz uterina previa y muerte fetal2,3. La sintomatología común que presentaron ambas referencias y el caso desarrollado, con la descrita en la bibliografía, fue la hipertermia, las alteraciones en el nivel de conciencia y la sensación de dinámica uterina o dolor abdominal. Existen síntomas como son la hipotensión y taquicardia materna, que no están descritos en la bibliografía pero se presentaron en todos los casos. Por otra parte, los síntomas gastrointestinales como las náuseas, vómitos y diarrea, descritos en la bibliografía, no se presentan de manera general en los tres casos documentados, como puede observarse en la tabla 2. Creemos que esta diferencia se debe que estos síntomas son más habituales en la sobredosificación por vía oral2-4 y esta ha sido la vía de autoadministración menos utilizada en las gestantes.
Comparativa caso clínicos de intoxicación por misoprostol en el tercer trimestre
| Autor Randall, 1994 | Autor Austin, 1997 | Autor Limia, 2011 |
| Antecedentes obstétricos:G3 P1 A1Gestante con EG 31Dosificación: 25 veces superior vía oralSintomatología:T.a 38,5°CPA sistólica 80mmHgFC 145 lpmFR 37rpmPiel seca, sensación calor, sedConciente, orientada y alertaAcidosis metabólicaRabdomiólisisNáuseas/vómitosDolor abdominal, útero tetánico, DUTV: bolsa integra. Cérvix cerradoFCF bradicardiaResolución del caso:cesárea urgente con muerte fetal | Antecedentes obstétricos:G3 P0 A2Gestante con EG 36Dosificación: 40 veces superior vía vaginal y 2,5 veces superior vía oralSintomatología:T.a 105,8° FPA 120/60mmHgFC 140-160 lpmFR 28rpmPiel seca, sensación calor, sedConfusión, alucinaciones, tremulaciónAcidosis metabólicaNoNoDolor abdominal, útero tetánico, DUTV: bolsa integra. Cérvix 5cm, borrado 80%FCF ausenteResolución del caso:parto eutócico inminente con muerte fetal | Antecedentes obstétricos:G5 P3 EE1Gestante con EG 33+1Dosificación: 26,6 veces superior vía vaginalSintomatología:T.a 41°CPA 83/46mmHgFC 100 lpmFR n/cPiel seca, sensación calor, sedDesorientación, confusiónNo realizadaNoNoDU irregular-escasaTV: bolsa integra. Cérvix 1cm, borrado 50%FCF positivo.Resolución del caso:parto eutócico pretérmino con feto vivo |
En los 3 casos existe supervivencia materna, pero no supervivencia fetal, ya que sólo en el caso descrito se produce parto eutócico con recién nacido pretérmino. Debido a la escasa bibliografía, no podemos afirmar si esta supervivencia fetal se debe a la dosis y vía de administración utilizada, además de otros factores, como son la edad gestacional, multiparidad, etc. Si podemos afirmar que los receptores de las prostaglandinas se encuentran muy aumentados en el tercer trimestre de gestación respecto a los que existen en el primer trimestre4, esta situación provoca que pequeñas cantidades por encima de la dosis terapéutica produzcan hipertonía o tetania uterina que causen riesgo de pérdida de bienestar fetal y/o muerte intraútero, como se sucede en los casos revisados.
Finalmente, no existe antídoto por lo que el tratamiento es sintomático, y como en cualquier sobredosis medicamentosa, se debe intentar eliminar el fármaco, mediante el lavado gástrico y/o el lavado vaginal.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.