Comparar las concentraciones séricas de neopterina en pacientes con preeclampsia y embarazadas normotensas sanas.
MétodoSe seleccionó a un total de 100 pacientes. Se incluyó a 50 pacientes con preeclampsia como los casos (grupo A) y un grupo control seleccionado por tener una edad y un índice de masa corporal similares al grupo de estudio que consistió en 50 embarazadas normotensas sanas (grupo B). Las muestras de sangre se recogieron en todas las pacientes antes del parto e inmediatamente después del diagnóstico en el grupo B para determinar las concentraciones séricas de neopterina.
ResultadosNo se encontraron diferencias significativas en relación con la edad materna, la edad gestacional e índice de masa corporal en el momento de la toma de la muestra (p=ns). Se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las concentraciones séricas de neopterina entre las pacientes en el grupo de estudio (grupo A; 17,8±6,9mmol/l) y las pacientes del grupo control (grupo B; 10,4±3,1mmol/l; p<0,0001). Se observó una correlación leve, positiva y significativa con los valores de presión arterial sistólica (r=0,304; p<0,05) y con los valores de presión arterial diastólica (r=0,243; p<0,05).
ConclusionesLas pacientes con preeclampsia presentaron concentraciones séricas significativamente más altas de neopterina al compararlas con embarazadas normotensas sanas.
To compare serum neopterin concentrations in pre-eclamptic patients and healthy normotensive pregnant women.
MethodA total of 100 patients were selected. Fifty pre-eclamptic patients were selected as cases (group A). A control group with the same age and body mass index as study group was selected, consisting of 50 healthy normotensive pregnant women (group B). Blood samples were collected in all patients before labor and immediately after diagnosis in group B to determine serum neopterin concentrations.
ResultsThere were no significant differences in maternal age, gestational age, or body mass index at the time of blood sampling (P=ns). There was a statistically significant difference in serum neopterin concentrations between group A (17.8±6.9mmol/L) and group B (10.4±3.1mmol/L; P<.0001). There was a mild, positive and significant correlation with systolic blood pressure values (r=0.304; P<.05) and with diastolic blood pressure values (r=0.243; P<.05).
ConclusionsSerum neopterin concentrations were significantly higher in pre-eclamptic patients than in healthy normotensive pregnant women.
La preeclampsia es un desorden único del embarazo que afecta al 3-5% de las embarazadas. Es la principal causa de complicaciones y mortalidad materna, muertes perinatales y restricción del crecimiento intrauterino del feto1. Se ha indicado que es producto de la inflamación materna excesiva en respuesta al embarazo y estos eventos preceden los síntomas clínicamente reconocibles de la enfermedad materna, como la hipertensión, la proteinuria y el edema2.
La preeclampsia está caracterizada por un aumento de la inmunidad celular. Los factores inmunológicos inducen la aparición de la preeclampsia y la alteración de la relación T-helper 1/T-helper 2 (Th1/Th2) puede representar un papel importante en la producción de moléculas de adhesión endotelial, las cuales intervienen en la adherencia de las células inflamatorias. Tales alteraciones pueden inducir lesión endotelial y eventualmente causar o agravar el síndrome clínico3.
La neopterina es sintetizada por los macrófagos y los monocitos4. Las concentraciones plasmática y urinaria reflejan la activación de las líneas celulares macrófagos/monocitos. Se ha convertido en una herramienta útil para determinar la intensidad de la respuesta inmunitaria celular. Debido a que la secreción de neopterina ocurre antes de la aparición de los síntomas, la monitorización bioquímica de las concentraciones ha sido aceptada como un fuerte indicador de algunas enfermedades (infecciosas y autoinmune, entre otras)4,5. Cuando el macrófago estimulados por la interleucina (IL)-1 presenta el antígeno procesado a los linfocitos T, estos producen IL-2 que incrementa la respuesta linfocitaria y la producción de interferón gamma (IFN-γ), que promueve la maduración de los macrófagos, aumentando la síntesis de guanosín trifosfato (GTP). El IFN-γ induce la síntesis de neopterina, siendo 400 veces más potente para ello que el IFN-α o IFN-β6.
El objetivo de la investigación fue comparar las concentraciones séricas de neopterina en pacientes con preeclampsia y embarazadas normotensas sanas.
Materiales y métodosSe realizó un estudio de casos y controles en el que se seleccionó a un total de 100 pacientes. Se incluyó a 50 gestantes con preeclampsia en el grupo de los casos (grupo A). El grupo control (grupo B) fue seleccionado por tener edad materna, edad gestacional e índice de masa corporal similares a las del grupo en estudio y consistió en 50 embarazadas sanas en el periodo de octubre del 2011 a diciembre del 2013. Todas las pacientes eran primigestas. La investigación fue aprobada por el Comité de Ética e Investigación del hospital y se obtuvo consentimiento por escrito de todas las pacientes.
La preeclampsia se definió como la presión arterial sistólica de 140mmHg o más, o presión arterial diastólica de 90mmHg o más, confirmadas por 6 h o más de diferencia, mientras que la proteinuria se definió como 300mg o más de proteína en una muestra de 24 h, o 1-2 cruces de proteinuria en un examen cualitativo después de las 20 semanas de gestación7.
Se excluyó a las embarazadas con polihidramnios, hemorragia del tercer trimestre (desprendimiento prematuro de placenta, placenta previa), sospecha de restricción del crecimiento intrauterino del feto (circunferencia cefálica, circunferencia abdominal y longitud del fémur menor del percentil 10 de referencia con confirmación posnatal de peso menor al percentil 10 de referencia), síndrome de HELLP, alteraciones de la frecuencia cardiaca fetal, gestaciones múltiples, presencia de infección intrauterina o materna activa, enfermedad hipertensiva crónica (antes de las 20 semanas de embarazo), tratamiento con antihipertensivos, enfermedad cardiaca, hepática, renal o sistémica crónica, diabetes mellitus pre o gestacional y hábito tabáquico. También se excluyó a las pacientes que se negaron a participar en la investigación.
Las muestras de sangre (10ml) se recolectaron en todas las pacientes en forma consecutiva antes del parto e inmediatamente después del diagnóstico en el grupo de casos de la vena antecubital y se colocó en un tubo libre de pirógenos con EDTA y almacenadas con posterioridad a –80° C. Se utilizó una prueba de inmunoabsorbencia ligada a enzima para la medición cuantitativa de neopterina en cada muestra (IBL, Hamburgo, Alemania). Todas las mediciones fueron realizadas por duplicado y el promedio de las 2 mediciones fue el resultado final. El coeficiente de variación intra e interensayo fue menor del 6,5%.
Los valores obtenidos se presentaron como promedio±desviación estándar. Se utilizó la prueba de Kolmogorov-Smirnov para comprobar la distribución normal de los datos (p>0,05) y posteriormente se utilizó la prueba de la t de Student para muestras no relacionadas para el análisis de los grupos y comparar las variables continuas. Los coeficientes de correlación entre la concentración sérica de neopterina y la presión arterial sistólica y diastólica se evaluaron usando la prueba de Pearson. La precisión de la neopterina para el diagnóstico de preeclampsia se presenta en función de la sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo, el valor predictivo negativo y la precisión. Se utilizó el análisis receptor-operador para determinar el mejor valor de corte. Se consideró p<0,05 como estadísticamente significativa.
ResultadosLas características generales de los 2 grupos de pacientes se muestran en la tabla 1. No se encontraron diferencias significativas en relación con la edad materna, la edad gestacional en el momento del parto y el índice de masa corporal en el momento de la toma de la muestra (p=ns). Se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en los valores promedio de peso del recién nacido al nacer, la presión arterial sistólica, la presión arterial diastólica y la proteinuria (p<0,05).
Características generales
| Grupo APreeclámpticas(n=50) | Grupo BControles(n=50) | p | |
|---|---|---|---|
| Edad materna, años | 22,3±2,6 | 21,3±3,8 | ns |
| Edad gestacional, semanas | 36,9±1,9 | 37,3±2,0 | ns |
| Índice de masa corporal, kg/m2 | 27,6±1,7 | 27,5±1,7 | ns |
| Presión arterial sistólica, mmHg | 148,6±11,8 | 103,9±6,8 | < 0,05 |
| Presión arterial diastólica, mmHg | 103,2±8,1 | 73,5±7,7 | < 0,05 |
| Proteinuria, g/24h | 2,24±1,29 | 0,15±0,04 | < 0,05 |
Los datos se expresan como promedio ± desviación estándar.
En la figura 1 se muestran las concentraciones séricas de neopterina en cada uno de los grupos. Se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre las pacientes en el grupo de estudio (grupo A; 17,8±6,9mmol/l) y las pacientes del grupo control (grupo B; 10,4±3,1mmol/l; p<0,0001). Al realizar la correlación entre las concentraciones de neopterina y los valores de presión arterial, se observó una correlación leve, positiva y significativa con los valores de presión arterial sistólica (r=0,304; p<0,05) y con los valores de presión arterial diastólica (r=0,243; p<0,05).
En la figura 2 se muestra la curva receptor-operador para la precisión de la neopterina para el diagnóstico de preeclampsia. Un valor de corte de 11,5mmol/l presentó un valor por debajo de la curva de 0,82 y tiene sensibilidad del 66,0% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 51,2,1-78,7), especificidad del 80,0% (IC del 95%, 66,3-89,9), un valor predictivo positivo del 76,7% (IC del 95%, 61,3-88,4) y valor predictivo negativo del 70,0% (IC del 95%, 56,6-81,5).
Discusión
En el presente estudio, las pacientes con preeclampsia presentaron concentraciones séricas significativamente más altas de la neopterina en comparación con embarazadas normotensas sanas. Estos resultados refuerzan la evidencia de la activación del sistema inmune celular en la preeclampsia.
La fisiopatología de la preeclampsia continúa siendo un enigma. Diferentes investigaciones han revelado que está asociada a placentación anormal, disfunción endotelial e inflamación excesiva8-13. La alteración en el balance T1/Th2 hacia el predominio Th1 compromete se asocia al aborto recurrente y la preeclampsia14. Las citocinas tipo Th1 pueden inducir hipertensión y proteinuria. Se considera que las citocinas proinflamatorias de origen placentario y sistémico desempeñan un papel central en la fisiopatología de la preeclampsia13. Estudios in vitro han demostrado que la hipoxia es seguida por aumento de la producción placentaria de factor de necrosis tumoral alfa, que también ocurre bajo condiciones in vivo, como en la preeclampsia15.
Las pterinas son derivados del GTP, que es degradado inicialmente por la GTP-ciclohidrolasa magnesio dependiente (GTPCH), dando lugar a diversas sustancias, como biopterina, monapterina, lumacina, xantopterina, isoxantopterina y neopterina (6-D-eritrotrihidroxipropilpterina)16. Los macrófagos y los monocitos sintetizan neopterina, un marcador importante de la inmunidad celular. El INF-γ y otras citocinas potencian la actividad de la GTPCH17. Se consideró la neopterina como un catabolito terminal de la degradación del GTP, pero posteriormente se la ha relacionado con la modulación de los receptores de IL-2 en los linfocitos18.
Las concentraciones de neopterina están aumentadas en infecciones (malaria, choque séptico), estados inflamatorios crónicos (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) y enfermedades autoinmunes (artritis reumatoidea y tiroiditis)19-21. Sin embargo, se ha infravalorado la utilidad de la neopterina como marcador en la evaluación de procesos en los que se produce activación del sistema inmunitario. En el embarazo, los valores de neopterina aumentan hasta llegar al valor más alto en el tercer trimestre y son mayores que en las mujeres no embarazadas sanas22,23. Debido a que la producción refleja la inmunidad celular, se considera que el estímulo inmunogénico durante el embarazo inducido por el feto y la placenta24,25. La hipoxia puede activar diferentes señales inflamatorias y la producción de la neopterina por la placenta15.
En la presente investigación se encontraron que las concentraciones de neopterina estaban aumentadas en pacientes con preeclampsia comparados con los controles. En forma similar, von Versen-Hoeynck et al.26 reportaron que las pacientes con preeclampsia tienen concentraciones más elevadas de neopterina que las embarazadas normotensas sanas. Ozler et al.27 encontraron diferencias significativas entre los grupos de pacientes con preeclampsia leve y severa y las embarazadas controles. Más aún, demostraron que las pacientes con síndrome de HELLP tenían concentraciones más altas de neopterina que las pacientes con preeclampsia leve y preeclampsia severa.
En esta investigación, las concentraciones de neopterina mostraron una alta sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de preeclampsia, similar a las observadas en los procesos de etiología vírica. Por el contrario, en aquellas enfermedades de etiología bacteriana presenta una buena especificidad, se han reportado una alta proporción de falsos negativos y, por tanto, una baja sensibilidad28.
Otro hallazgo de esta investigación es la correlación moderada, positiva y significativa entre las concentraciones de neopterina y los valores promedio de presión arterial sistólica y diastólica. Este hallazgo es contrario al reportado por von Versen-Hoeynck et al.26, quienes no encontraron correlación significativa entre estos parámetros. Esto podría indicar, en forma indirecta, la posible relación entre la neopterina y la disfunción endotelial observada en la preeclampsia como resultado de la activación del sistema inmunitario innato.
Se ha reportado que las concentraciones séricas de neopterina pueden ser afectadas por algunos factores como la edad, índice de masa corporal, concentraciones séricas de creatinina y edad gestacional29. Sin embargo, en la presente investigación no se encontraron diferencias significativas entre los grupos diferentes de los producidos por la preeclampsia. La inclusión de primigestas en ambos grupos y la exclusión de pacientes con otras patologías y con antecedentes de hábito tabáquico pueden reforzar la hipótesis que la preeclampsia está marcada por una activación exagerada del sistema inmunitario innato.
Existen algunas limitaciones para la investigación. El momento de elevación de las concentraciones de la neopterina en asociación con la hipertensión en el embarazo no es respondida por estos datos. Mientras que las concentraciones encontradas en esta investigación en las hipertensas son similares a las de algunas embarazadas normotensas, el significado clínico de esto para las embarazadas sin preeclampsia es desconocido. También lleva a preguntas sobre el momento ideal para la determinación del marcador.
ConclusiónLos hallazgos de esta investigación demuestran que las pacientes con preeclampsia presentaron concentraciones séricas significativamente más altas de neopterina al compararlas con gestantes normotensas sanas. Estos resultados reflejan que existe una activación exagerada en el sistema inmunitario innato en las pacientes con preeclampsia.
Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.
Confidencialidad de los datosLos autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.