Establecer la utilidad de las concentraciones séricas de fosfatasa alcalina placentaria en la predicción del parto pretérmino.
Materiales y métodoSe realizó un estudio de casos-controles en una muestra de 411 embarazadas que asistieron al Hospital Central Dr. Urquinaona, Maracaibo, Venezuela. Los grupos consistieron en pacientes con parto pretérmino (grupo A: n=52) y embarazadas con parto a término (grupo B: n=359), consideradas como controles. Se evaluaron las características generales y valores de concentraciones séricas de fosfatasa alcalina placentaria.
ResultadosLa edad gestacional al momento de la determinación de las concentraciones séricas de fosfatasa alcalina placentaria fue de 26,0+- 1,1 semanas para el grupo A y 25,9+- 1,2 semanas para el grupo B (p=ns). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la edad materna, índice de masa corporal y antecedentes de parto pretérmino (p=ns). La edad promedio al momento del parto en el grupo A fue de 32,9+- 1,3 semanas y para el grupo B fue de 38,3+- 1,5 semanas (p<0,0001). Las pacientes del grupo A presentaron concentraciones significativamente más altas de fosfatasa alcalina comparadas con las embarazadas del grupo B (p<0,0001). Un valor de corte de 240 UI/L presentó un valor por debajo de la curva de 0,81 con sensibilidad 34,3%, especificidad 93,9%, valor predictivo positivo 63,4% y valor predictivo negativo 62,4%.
ConclusiónLas concentraciones séricas de fosfatasa alcalina placentaria son útiles en la predicción de parto pretérmino.
To establish the prognostic usefulness of serum concentrations of placental alkaline phosphatase for the prediction of preterm delivery.
Materials and methodA case-control study was performed in a sample of 411 pregnant women attending the Dr. Urquinaona Central Hospital, Maracaibo, Venezuela. Group A (n=52) consisted of patients who had preterm deliveries and group B (n=359) of pregnant women who had term deliveries, considered as controls. We evaluated the patients’ general characteristics and serum concentrations of placental alkaline phosphatase.
ResultsThe mean gestation age at measurement of serum concentrations of placental alkaline phosphatase was 26.0+- 1.1 weeks in group A and 25.9+- 1.2 weeks in group B (p=ns). There were no significant differences in maternal age, body mass index and history of preterm labour (p=ns). The mean age at delivery was 32.9+- 1.3 weeks in group A and was 38.3+- 1.5 weeks in group B. Serum concentrations of placental alkaline phosphatase were higher in group A than in group B (p<0.0001). A cut-off value of 240 UI/L had a value under curve of 0.81 with a sensitivity of 34.3%, specificity of 93.9%, positive predictive value of 63.4% and negative predictive value of 62.4%.
ConclusionSerum concentrations of placental alkaline phosphatase are useful for the prediction of preterm labour.
El parto pretérmino se define como el parto antes de las 37 semanas de gestación. Aunque el cuidado obstétrico ha presentado desarrollos significativos en las últimas décadas, la frecuencia del parto pretérmino no ha disminuido, sino que ha sufrido un ligero incremento1. El parto pretérmino constituye un problema importante para la obstetricia y la perinatología debido a las complicaciones asociadas a la prematuridad del neonato2. La detección temprana del parto pretérmino es difícil debido a que los síntomas iniciales son escasos y cuando aumentan el parto generalmente es difícil de evitar3.
Los métodos usados comúnmente para predecir el parto pretérmino, como los antecedentes obstétricos y los factores de riesgos epidemiológicos, han demostrado ser poco sensibles e inespecíficos4,5. Un marcador de predicción rápido y preciso de parto pretérmino podrá identificar a las mujeres con parto pretérmino aparente de aquellas que no tienen posibilidades de desarrollar dicho parto pretérmino. Esto evitaría intervenciones innecesarias y potencialmente peligrosas y puede reducir el costo de tratamiento3. En la actualidad se están tratando de desarrollar nuevos métodos para la monitorización bioquímica para el riesgo de parto pretérmino.
La fosfatasa alcalina pertenece al grupo de ortofosfatos hidrolasas y se encuentran principalmente en las membranas plasmáticas como proteínas localizadas en el lado externo de la membrana o como un componente del complejo con proteínas y fosfolípidos de la membrana. Existen 4 genes que codifican la fosfatasa alcalina, cuya expresión corresponde a la presencia de 4 isoenzimas en el plasma: hepática, ósea, intestinal y placentaria6–8. La fosfatasa alcalina placentaria (FAP) es una glucoproteína unida a la membrana sintetizada en las vellosidades del sinciciotrofoblasto. Es detectable en el suero materno en valores crecientes mientras avanza la edad gestacional, alcanzando sus concentraciones máximas al término del embarazo. Aunque las funciones fisiológicas precisas de la enzima no son bien conocidas, parece jugar un papel importante en el transporte y metabolismo placentario7.
El interés de un posible uso de la FAP en suero como indicador de la función placentaria y del bienestar fetal data de la década de 1960, cuando se desarrolló un método para el aislamiento y la cuantificación de la fracción estable en sangre materna9. Varios estudios han sugerido la posible asociación entre concentraciones elevadas de FAP y preeclampsia, bajo peso al nacer e insuficiencia placentaria10,11. Sin embargo, debido a la amplia variabilidad de sus concentraciones tanto en embarazos normales como en aquellos con complicaciones, la enzima pareciera tener poco valor predictivo para identificar a las pacientes con alto riesgo de parto pretérmino.
El objetivo de la investigación fue establecer la utilidad de las concentraciones séricas de fosfatasa alcalina placentaria en la predicción del parto pretérmino.
Materiales y métodosSe realizó un estudio de casos y controles entre enero de 2013 y julio de 2015 que incluyó 411 pacientes con embarazos simples que fueron referidas al Hospital Central Dr. Urquinaona. Se obtuvo aprobación del Comité de Ética del Hospital antes del inicio de la investigación y se obtuvo el consentimiento por escrito en todas las pacientes. Las mujeres con embarazo pretérmino y aquellas con embarazos a término fueron comparadas con relación a las concentraciones de FAP.
Las pacientes con condiciones que producen alteraciones de las concentraciones de FAP como infecciones crónicas, alteraciones inflamatorias, neoplasias conocidas, antecedentes de uso de corticosteroides, enfermedad hepática al momento de la investigación, vaginitis, infección del tracto urinario, insuficiencia renal, hipertensión crónica o el uso de cualquier sustancia que pueda interferir con las concentraciones o producción del marcador fueron excluidas.
También se excluyeron pacientes con condiciones obstétricas como embarazos múltiples, restricción del crecimiento intrauterino del feto, anomalías placentarias, placenta previa, alteraciones de la frecuencia cardiaca fetal, sangrado genital durante el embarazo, anomalías cromosómicas o congénitas, presencia de infecciones intrauterinas (por ejemplo corioamnionitis), rotura prematura de membranas, polihidramnios, incompetencia ístmico-cervical o malformaciones uterinas conocidas, placenta previa, diabetes mellitus y preeclampsia/eclampsia. Las pacientes con antecedentes de hábito tabáquico o con embarazos con edad gestacional incierta no fueron seleccionadas para la investigación.
Una vez seleccionadas las pacientes para el estudio, se llenó una ficha de recolección de datos que incluyó: identificación de la paciente, antecedentes personales y ginecoobstétricos, control prenatal, edad de gestación (por fecha de última regla o ecografía del primer trimestre) y concentraciones séricas de FAP. La edad gestacional se calculó sobre la fecha de la última menstruación, previo a la semana 20 del embarazo. Las muestras de sangre se tomaron entre las 24 y 28 semanas de embarazo para determinar las concentraciones de FAP. Todos los embarazos fueron seguidos hasta el parto, las pacientes con partos pretérminos antes de las 37 semanas (grupo A) y aquellas con parto a término (grupo B). Se compararon con respecto a la edad materna, edad gestacional al momento del parto y concentraciones de FAP.
Las muestras de sangre venosa (10ml) se tomaran en un tubo de ensayo seco y estéril para la evaluación bioquímica, al momento del ingreso al hospital, sin importar el momento del día y antes de la administración de cualquier medicamento. El plasma y el suero serán protegidos de las luz ultravioleta y separados en los 30 minutos siguientes a la toma de la muestra. Posteriormente será centrifugado a 4.000rpm durante 10 minutos y separado en alícuotas y se almacenarán a -70°C hasta el momento del análisis. Dado que FAP presentan movilidad electroforética similar a la isoenzima ósea y ambas son las únicas que resisten la termodesnaturalización a 65° C, durante 30 minutos se somete una alícuota de suero a este método para calcular la actividad remanente de fosfatasa alcalina12. La fosfatasa alcalina fue determinada por método de inmunoanálisis enzimático ELISA (Uscn Life Science Inc, China) con coeficientes de variación intra- e interensayo de<10 y<12%, respectivamente.
Los valores obtenidos se presentaron como promedio ± desviación estándar. Se utilizó la prueba t de Student para comparar las variables continuas. La precisión de las concentraciones séricas de FAP para la predicción de parto pretérmino se presenta en función de sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo. Se utilizó el análisis operador-receptor para determinar el mejor valor de corte para la predicción. Se consideró p<0,05 como estadísticamente significativa.
ResultadosSe seleccionó a un total de 411 embarazadas de las cuales en el grupo 52 embarazadas (12,6%) presentaron parto pretérmino (grupo A; casos) y 359 embarazadas (87,4%) que presentaron partos a término (grupo B, controles). Las características de ambos grupos se muestran en la tabla 1. La edad materna fue de 31,3+- 6,8 años y 30,1+- 7,4 años para los grupos A y B, respectivamente (p=0,270). No se encontraron diferencias significativas en la edad gestacional al momento del examen, índice de masa corporal y antecedentes de parto pretérmino (p=ns). No se encontraron diferencias significativas en la frecuencia de primigestas entre ambos grupos (p=ns). La edad gestacional al momento del examen fue a las 26,0+- 1,1 semanas en el grupo A y a las 25,9+- 1,2 semanas en el grupo B (p=0,570). La edad gestacional promedio al momento del parto en el grupo A fue de 32,9+- 1,3 semanas y para el grupo B fue de 38,3+- 1,5 semanas (p<0,0001).
Características generales
| Grupo A Casos (n=52) | Grupo B Controles (n=359) | p | |
|---|---|---|---|
| Edad materna, años | 31,3±6,8 | 30,1±7,4 | 0,270 |
| Edad gestacional al momento del examen, semanas | 26,0±1,1 | 25,9±1,2 | 0,570 |
| Índice de masa corporal, kg/m2 | 26,7±3,7 | 26,3±3,9 | 0,487 |
| Primigesta, n (%) | 30 (57,6) | 227 (63,2) | 0,447 |
| Antecedentes de parto pretérmino, n (%) | 11 (21,1) | 66 (18,3) | 0,703 |
| Edad gestacional al momento del parto, semanas | 32,9±1,3 | 39,3±1,5 | < 0,0001 |
En la figura 1 se muestran las concentraciones séricas de FAP en cada uno de los grupos. Las pacientes del grupo A presentaron concentraciones significativamente más altas de FAP (282,0± 79,5 UI/L) comparadas con las embarazadas del grupo B (187,8+- 48,3 UI/L; p<0,0001).
En la figura 2 se muestra la curva operador receptor para la precisión diagnóstica de la FAP para la predicción de parto pretérmino. Un valor de corte de 240 UI/L presentó un valor por debajo de la curva de 0,81 con una sensibilidad del 34,3% (intervalo de confianza [IC] del 95%; 24,9–44,8%), especificidad del 93,9% (IC del 95%; 90,7–96,3%), valor predictivo positivo del 63,4% (IC del 95%; 48,9–76,4%) y valor predictivo negativo del 62,4% (IC del 95%; 78,1–86,2%). La relación de probabilidad fue de 5,699.
Discusión
Los resultados de esta investigación demuestran que las elevaciones de las concentraciones de FAP pueden predecir el riesgo de parto pretérmino, particularmente cuando su valor excede 240 UI/L.
Las concentraciones de FAP se incrementan normalmente en el embarazo, probablemente debido al aumento de la producción por la placenta, y es liberada a la circulación materna13–15. Se ha demostrado que la placenta durante el embarazo produce que los valores de referencia de la fosfatasa alcalina aumenten de 24 a 161 UI/L16. Por lo que se ha propuesto la necesidad de realizar investigaciones sobre la efectividad de la determinación de valores de la FAP en la monitorización de la insuficiencia placentaria.
En la actualidad existe escasa evidencia sobre la efectividad de las concentraciones séricas de FAP para predecir el riesgo de parto pretérmino17–19. Goldenberg et al.15 en un estudio multicéntrico de 3.000 mujeres con el objetivo de determinar la eficacia de marcadores bioquímicos de parto pretérmino antes de las 32 semanas, comprobó que la fosfatasa alcalina y la alfa-fetoproteína estaban entre los más efectivos, aunque no pudieron demostrar correlación significativa con el parto pretérmino cuando la determinación se realizaba a las 19 semanas. Sin embargo, a las 26 semanas, las concentraciones elevadas se asociaron con un incremento de 3 veces en el riesgo de parto pretérmino. Esos resultados son similares a los reportados en esta investigación.
La sensibilidad y especificidad de la FAP en esta investigación es marcadamente superior a la obtenida por Davis et al.20, quienes encontraron sensibilidad de 12-17% y especificidad de 92-95% utilizando el método cinético para la determinación de la FAP. La diferencias entre ambas investigaciones puede deberse a que la capacidad analítica de la fosfatasa alcalina se ha refinado a un nivel comparable con diferentes pruebas diagnósticas (en la presente investigación se utilizó inmunoanálisis enzimático ELISA). Estas mejoras en los anticuerpos y reactantes de las pruebas puede potenciar la capacidad diagnóstica de las mismas.
Las concentraciones de FAP han demostrado ser útiles en otras patologías obstétricas. Las concentraciones a las 15-20 semanas de embarazo se correlacionaron en forma significativa entre los valores elevados (más de dos veces los múltiplos de la media) y la obtención de recién nacido de bajo peso al nacer (menos de 2,5 kilogramos) con un riesgo relativo alrededor de 413. También se ha reportado una correlación significativa entre la FAP y los valores de alfa-fetoproteína15. Asimismo se ha encontrado evidencia en la relación entre altas concentraciones de FAP y recién nacidos a término con peso menor a 2.500 gramos18.
El mecanismo biológico que puede estar involucrado en la asociación entre FAP y parto pretérmino es aún desconocido. La necrosis, rotura u otras lesiones de las vellosidades coriónicas secundarias a infartos placentarios puede aumentar los valores de FAP que es liberada a la circulación materna, en una forma similar en la cual las enzimas celulares son normalmente liberadas del tejido muscular isquémico o necrótico21. El aumento de las concentraciones observado en las pacientes con parto pretérmino puede ser indicativo de rotura generalizada de la integridad de las membranas fetales20,22. Otra posible explicación puede ser anomalías genéticas23. El hecho de que las concentraciones de FAP estén elevadas en las mujeres con parto pretérmino podría indicar un posible proceso patogénico común subyacente involucrado en estas asociaciones.
Se concluye que las concentraciones séricas de fosfatasa alcalina placentaria son útiles en la predicción de parto pretérmino.
Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.
Confidencialidad de los datosLos autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.