Revisar si la administración de dosis bajas de aspirina durante el embarazo reduce el riesgo de preeclampsia.
Material y métodosSe realizó una búsqueda en PubMed, donde se incluyeron ensayos controlados aleatorizados, revisiones sistemáticas y metaanálisis publicados entre 2003 y 2013 y escritos en inglés. El principal resultado de interés fue la preeclampsia.
ResultadosLa búsqueda identificó 174 artículos, pero solo 13 fueron seleccionados. El grupo control se hizo con placebo o sin tratamiento. Las dosis de aspirina fueron de entre 40-160mg/día. La aspirina se administró antes o después de 20 semanas de gestación. También se comparó el efecto de la aspirina según si eran mujeres con factores de riesgo o si desarrollaban preeclampsia grave o preeclampsia pretérmino.
ConclusiónSe recomienda el uso de dosis bajas de aspirina en embarazadas de alto riesgo antes de las 16 semanas de gestación.
To review whether the administration of low-dose aspirin during pregnancy reduces the risk of preeclampsia.
Material and methodsWe performed a PubMed search. We included randomized controlled trials, systematic reviews and meta-analyses published between 2003 and 2013 and written in English. The main outcome of interest was preeclampsia.
ResultsThe search identified 174 articles, but only 13 were selected. The control group consisted of patients receiving placebo or no treatment. Aspirin doses were between 40 and 160mg/day. Aspirin was administered before or after 20 weeks of pregnancy. The effect of aspirin was compared, depending on whether the women had risk factors or if they developed severe preeclampsia or preterm preeclampsia.
ConclusionWe recommend the use of low-dose aspirin in high risk pregnancies before 16 weeks of pregnancy
La preeclampsia es una enfermedad multiorgánica caracterizada por la aparición de hipertensión y de proteinuria en la segunda mitad del embarazo. Puede estar acompañada por la disfunción de otros órganos, especialmente el hígado y el riñón1.
Su prevalencia es de aproximadamente EL 7,5% de los embarazos en todo el mundo y es una causa importante de morbimortalidad, tanto perinatal como materna, en los países desarrollados y en vías de desarrollo1.
Su etiología es desconocida pero se cree que hay una implantación anormal de la placenta que genera un desequilibrio en los mediadores de la inflamación y en consecuencia una disfunción útero-placentaria1.
En un embarazo normal, las células trofoblásticas de la placenta invaden el músculo de las arterias espirales uterinas, creando un circuito de alto volumen y baja resistencia para asegurar el flujo de sangre al feto. Este proceso comienza al final del primer trimestre y generalmente se completa a las 18-20 semanas de gestación. Pero en la preeclampsia no existe tal transformación. Las arterias espirales uterinas mantienen la capa muscular y, por lo tanto, hay una alta resistencia al flujo. Esto determina una hipoperfusión y una hipoxia que generan un desequilibrio en los mediadores de la inflamación de la sangre materna. Hay una relación tromboxano/prostaciclina a favor de la primera y, por lo tanto, una tendencia a la vasoconstricción y a eventos trombóticos2.
Se postula que dosis bajas de aspirina inhiben la formación de tromboxano, pero mantienen la producción de prostaciclina con un balance positivo hacia la vasodilatación. Es por eso que la aspirina podría prevenir la preeclampsia en mujeres embarazadas mediante la mejora de la circulación útero-placentaria, pero sigue siendo un tema en discusión3.
El objetivo de este trabajo es revisar si la administración de dosis bajas de aspirina durante el embarazo reduce el riesgo de preeclampsia.
Material y métodosSe realizó una búsqueda bibliográfica en PubMed, de donde se extrajeron los estudios. Generamos una lista de palabras clave y términos MeSH «aspirin-therapy, therapeutic use», «preeclampsia-prevention and control, drug therapy, therapy», «platelet inhibitors aggregation-therapeutic use», «pregnancy induced hypertension-drug therapy, therapy, prevention and control». Las citas se combinaron con «AND» para generar un subconjunto de las citas pertinentes.
Se incluyeron solo ensayos controlados aleatorizados con mujeres embarazadas, revisiones sistemáticas y metaanálisis publicados entre 2003 y 2013 y escritos en inglés. El grupo de tratamiento tomó dosis bajas de aspirina (40-160mg/día). El grupo control fue asignado a placebo o sin tratamiento.
Se excluyeron los estudios que contenían mujeres con trombofilia, aspirina asociada a heparina o a vitaminas C y E. También se excluyeron estudios con poblaciones de menos de 100 pacientes.
El principal resultado de interés fue la preeclampsia, que se definió como la presión arterial por encima de 140/90mmHg en presencia de proteinuria por encima de 0,3g/24h. Los resultados secundarios fueron la preeclampsia severa, el síndrome de HELLP, la hipertensión gestacional, el desprendimiento de placenta, el parto prematuro, la restricción del crecimiento intrauterino, el bajo peso al nacer y la muerte perinatal.
ResultadosLa figura 1 resume el proceso de búsqueda en la literatura y la selección. Se identificaron 174 citas potencialmente apropiadas. Los criterios de inclusión incluyeron 23 estudios, pero 13 pasaron el análisis final, según los criterios de exclusión.
La calidad y las características principales de los estudios se muestran en la tabla 1. Su significación estadística se muestra en la tabla 2.
Características de los estudios incluidos en la revisión
| Autor, año | N | Exposición | Control | Resultados | Tiempo |
|---|---|---|---|---|---|
| Yu, 2003(ECA) | 560 | 150mg/día | Placebo | PE, PE pretérmino, DPPNI, PP, RCIU | 22-24 SG |
| Subtil, 2003(ECA) | 1.853 | 100mg/día | Placebo | PE, HTg, HELLP, DPPNI, PP, RCIU, MP | 22-36 SG |
| Subtil, 2003(ECA) | 3.294 | 100mg/día | Placebo | PE, HTg, HELLP, DPPNI, PP, RCIU, MP | 14-20 SG |
| Coomarasamy, 2003 (RS) | 12.416 | 50-150mg/día | Placebo/no tt | PE, PP, PAN, MP | 12-36 SG |
| Ruano, 2005(RS, MA) | 33.598 | 50-150mg/día | Placebo | PE | 16-33 SG |
| Ebrashy, 2005 (ECA) | 139 | 75mg/día | No tt | PE, PE severa, PP, RCIU, PAN | 14-16 SG |
| Askie, 2007(MA) | 32.217 | < 75/>75mg/día | Placebo/no tt | PE, PP, PM | < 20/>20 SG |
| Bujold, 2009(RS, MA) | 1.317 | 50-150mg/día | Placebo/no tt | PE, PE severa, HTg, DPPNI, PP, RCIU | < 16/>16 SG |
| Bujold, 2010(RS, MA) | 11.348 | 50-150mg/día | Placebo/no tt | PE, PE severa, HTg, DDPNI, PP, BPN, RCIU | < 16/>16 SG |
| Trivedi, 2011(MA) | 28.237 | 40-160mg/día | Placebo/no tt | PE, PP, RCIU | 7-32 SG |
| Roberge, 2012 (RS, MA) | 392 | 50-150mg/día | Placebo/no tt | PE, PE severa | ≤ 16 SG |
| Roberge, 2012 (RS, MA) | 556 | 50-150mg/día | Placebo/no tt | PE pretérmino, PE a término | ≤ 16SG |
| Villa, 2013 (MA)Villa, 2013 (ECA) | 346152 | 50-150mg/día100mg/día | Placebo/no ttPlacebo | PE, PE severa, PE pretérmino/a términoPE, HTg, DE PAN | ≤ 16SG12-13,6SG |
BPN: bajo peso al nacer; DDPNI: desprendimiento de placenta; DE: desviación estándar; HTg: hipertensión gestacional; MA: metaanálisis; MP: mortalidad perinatal; PAN: peso al nacer; PE: preeclampsia; PP: parto pretérmino; RCIU: diagnosticar retraso del crecimiento intrauterino; RS: revisión sistemática; SG: semanas de gestación.
Significación estadística de los estudios
| Autor, año | RR (IC del 95%) |
|---|---|
| Yu, 2003 (ECA) | OR: 0,88 (0,56-1,40) |
| Subtil, 2003 (ECA) | 1,05 (0,8-1,5) |
| Subtil, 2003 (ECA) | 1,08 (0,64-1,83) |
| Coomarasamy, 2003 (RS) | OR: 0,86 (0,76-0,96) |
| Ruano, 2005 (RS, MA) | Bajo riesgo: 0,95 (0,81-1,11)Riesgo elevado: 0,87(0,79-0,96) |
| Ebrashy, 2005 (ECA) | RAR: 0,26 (0,10-0,43) |
| Askie, 2007 (MA) | 0,90 (0,84-0,97) |
| Bujold, 2009 (RS, MA) | < 16 SG: 0,48 (0,33-0,68)> 16 SG: 0,82 (0,62-1,09) |
| Bujold, 2010 (RS, MA) | < 16 SG: 0,47 (0,34-0,65)> 16 SG: 0,81 (0,63-1,03) |
| Trivedi, 2011 (MA) | Riesgo elevado: 0,79 (0,65-0,97)Bajo riesgo: 0,86 (0,64-1,17) |
| Roberge, S, 2012 (RS, MA) | Severa: 0,22 (0,08-0,57)Moderado: 0,81 (0,33-1,96) |
| Roberge, S, 2012 (RS, MA) | Pretérmino: 0,11 (0,04-0,33)A término: 0,98 (0,42-2,33) |
| Villa, P, 2013 (MA)Villa, P, 2013 (ECA) | 0,6 (0,1-0,7)0,7 (0,3-1,7) |
IC: intervalo de confianza; OR: odds ratio; RAR: reducción absoluta del riesgo; RR: riesgo relativo.
Se extrajeron 5 ensayos controlados aleatorizados, 3 metaanálisis, una revisión sistemática y 5 metaanálisis con revisión sistemática de la búsqueda. Los estudios incluyeron a mujeres nulíparas y mujeres identificadas de alto riesgo sobre la base de la historia clínica o a criterios ecográficos (eco-Doppler con flujo de la arteria uterina anormal). Dos estudios compararon el efecto de la aspirina según la presencia o ausencia de factores de riesgo para desarrollar preeclampsia.
Las mujeres asignadas al grupo control recibieron placebo en 5 estudios, solo en un estudio no recibieron tratamiento y en el resto recibieron placebo o no tratamiento.
La dosis diaria de aspirina varió de 40 a 160mg. Tres estudios utilizaron 100mg/día, uno 150mg/día, 7 utilizaron un rango de 50-150mg/día, uno 75mg/día, uno un rango de 40-160mg/día y un estudio comparó el efecto de 2 dosis diferentes de aspirina (75mg/día o más).
También hubo diversidad en las semanas de gestación en la que se inició el tratamiento. Dos estudios comenzaron a las 22 semanas de gestación, 9 antes o a las 16 semanas de gestación y 3 estudios compararon el efecto de la aspirina según si se iniciaba antes o después de determinadas semanas (2 antes y después de 16 semanas de gestación y uno antes o después de 20 semanas de gestación).
Aspirina y preeclampsia según semanas de gestaciónLa administración de dosis bajas de aspirina no dio resultados estadísticamente significativos en los estudios que iniciaron el tratamiento a las 22 semanas de gestación4,5, como se puede observar en la tabla 2, ya que el uso de la aspirina en esta semana no tiene efecto en la implantación de la placenta y por lo tanto sus resultados son negativos.
Otro estudio tampoco obtuvo resultados estadísticamente significativos a pesar de iniciar el tratamiento entre las 14 y 20 semanas de gestación6.
Por otra parte, 2 estudios que compararon el uso de aspirina según si se empezaba antes o después de las 16 semanas de gestación7,8 tienen resultados estadísticamente significativos cuando se les dio antes, pero un estudio que compara antes y después de las 20 semanas de gestación9 no obtuvo diferencias significativas entre los 2 grupos.
Otros estudios que inician el tratamiento antes de las 16 semanas de gestación10-14 ven una reducción en el riesgo de desarrollar preeclampsia estadísticamente significativa. En Villa et al.14 no encontraron diferencias en el ensayo clínico, pero sí en el metaanálisis que se hace en el mismo artículo.
Aspirina y mujeres con o sin factores de riesgoDos estudios12,13 compararon el efecto de la aspirina en la prevención de la preeclampsia en función de la presencia de factores de riesgo para el desarrollo de la preeclampsia y ambos encontraron que la aspirina reduce el riesgo de preeclampsia en mujeres con factores de riesgo, de forma estadísticamente significativa, pero no en mujeres de bajo riesgo.
Dosis de aspirina y preeclampsiaUn estudio9 se pregunta si hay diferencias entre la administración de 75mg/día de aspirina o más para el desarrollo de preeclampsia y no encontró diferencias significativas.
Aspirina y severidad de la preeclampsiaUn estudio15 comparó el efecto de la aspirina según la gravedad de la preeclampsia. Se encontró que la aspirina reducía el riesgo de desarrollar preeclampsia severa, pero no tuvo efectos significativos sobre la preeclampsia moderada.
Aspirina y preeclampsia pretérmino vs. preeclampsia a términoUn estudio16 comparó el uso de la aspirina y la aparición de la preeclampsia temprana o tardía. Se encontró que la aspirina disminuye el riesgo de preeclampsia pretérmino (antes de 36 semanas de gestación), pero no hubo diferencias en la incidencia de preeclampsia tardía (más de 36 semanas de gestación).
DiscusiónLa revisión sugiere que el uso profiláctico de dosis bajas de aspirina reduce el riesgo de preeclampsia en mujeres con factores de riesgo.
Probablemente, el tratamiento debe comenzar antes de las 16 semanas de gestación, ya que la remodelación de las arterias espirales uterinas comienza a finales del primer trimestre y se termina a las 18-20 semanas de gestación, por lo que pasado este tiempo la aspirina ya no tendría efecto, de acuerdo con los resultados del estudio7,8. Por otra parte, la seguridad del uso de aspirina durante el segundo y tercer trimestres es conocida, pero no del todo bien establecida en el primer trimestre 3, por lo que sugerimos iniciar el tratamiento entre las 12 y 16 semanas de gestación.
La revisión también indica que las mujeres con preeclampsia severa y preeclampsia pretérmino se benefician más del tratamiento con aspirina, ya que son las que están más asociadas con la mala placentación15,16.
En cuanto a las dosis recomendadas, no está claro cuál es el número óptimo exacto. Los estudios incluidos utilizaron diferentes dosis y no encontraron diferencias en la eficacia ni en los efectos adversos, aunque todos utilizaban dosis bajas de aspirina (dosis antiagregantes) que se mueven entre 40 y 160mg/día. Por lo tanto, proponemos una dosis de 100mg/día sabiendo que es segura y que tendrá efecto9,3.
Una de las limitaciones de la revisión es la heterogeneidad de los estudios en la elección de los factores de riesgo para desarrollar preeclampsia. Hay algunos factores de riesgo conocidos como la nuliparidad, la historia anterior o antecedentes familiares de preeclampsia, edad materna avanzada, embarazo múltiple o condiciones médicas (diabetes mellitus, la hipertensión, la obesidad, etc.)1. Estos factores, aunque son importantes, no nos permiten predecir con seguridad el desarrollo de preeclampsia. Algunos estudios incluyeron la prueba eco-Doppler de las arterias uterinas para dividir a las mujeres en alto y bajo riesgo en función de la presencia de alteraciones en el flujo7,10,11,14. Este hallazgo es consistente con la placentación anormal que causa la preeclampsia más tarde, por lo que el estudio con eco-Doppler es un buen método en la práctica clínica para diferenciar las mujeres embarazadas con mayor riesgo, candidatas al tratamiento con aspirina7.
Se sabe que el valor predictivo positivo del eco-Doppler tiene una relación directamente proporcional con las semanas de gestación, por lo que cuanto más avanzado está el embarazo, más valor predictivo positivo de la prueba11. Se utiliza por lo general en el segundo trimestre para diagnosticar retraso del crecimiento intrauterino, así que consideramos que podría ser una buena opción a las 14 semanas de gestación.
También hay heterogeneidad en las semanas de gestación en que comienzan el tratamiento algunos metaanálisis.
Otra limitación es que ningún estudio plantea si es eficaz mantener la medicación durante todo el embarazo hasta el parto, teniendo en cuenta que se piensa que en semanas más avanzadas la aspirina ya no tiene efecto sobre la placentación. Por lo tanto, se recomienda realizar más estudios para observar si hay un límite de edad gestacional a partir de la cual la aspirina deja de ser eficaz.
Por último, es posible que se haya cometido un sesgo de publicación, ya que los artículos han sido seleccionados de PubMed, por lo que se excluyeron los artículos no publicados.
En conclusión, se recomienda el uso de dosis bajas de aspirina en mujeres con factores de riesgo antes de las 16 semanas de gestación, ya que no ha mostrado efectos adversos y podría prevenir las complicaciones graves de la preeclampsia.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.