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Ginecología Efecto protector de los antioxidantes in vitro e in vivo frente al daño oxidativo en DNA y/o cromosomas
Ginecology Protective effect of antioxidants in vitro and in vivo against oxidative damage to DNA and/or chromosomes
F J. Vendrell, J. Ten, A. Cano, J J. Tarín
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J&#46; Tar&#237;n</span></p><p class="elsevierStylePara">Departamento de Pediatr&#237;a&#44; Obstetricia y Ginecolog&#237;a<br></br> Facultad de Medicina&#46; Universidad de Valencia<br></br> Avda&#46; Blasco Ib&#225;&#241;ez&#44; 17<br></br> 46010 Valencia</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Correspondencia&#58;</span><br></br> Dr&#46; Juan J&#46; Tar&#237;n<br></br> Departamento de Pediatr&#237;a&#44; Obstetricia y Ginecolog&#237;a<br></br> Facultad de Medicina&#46; Universidad de Valencia<br></br> Avda&#46; Blasco Ib&#225;&#241;ez&#44; 17<br></br> 46010 Valencia<br></br> Aceptado para publicaci&#243;n 18&#47;5&#47;98</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Vendrell FJ&#44; Ten J&#44; Cano A&#44; Tar&#237;n JJ&#46; Efecto protector de los antioxidantes</span> in vitro <span class="elsevierStyleItalic">e</span> in vivo <span class="elsevierStyleItalic">frente al da&#241;o oxidativo en DNA y&#47;o cromosomas&#46; Prog Obstet Ginecol 1998&#59;41&#58;471-478&#46;</span></p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESUMEN</span></p><p class="elsevierStylePara">La producci&#243;n de especies reactivas del ox&#237;geno &#40;ERO&#41; en la cadena de transporte electr&#243;nico de la mitocondria se ha relacionado con un gran n&#250;mero de des&#243;rdenes&#46; La &#171;hip&#243;tesis del estr&#233;s oxidativo de los ovocitos&#187; propuesta por Tar&#237;n asume que las ERO son uno de los principales factores capaces de explicar el aumento de las concepciones aneuploides con la edad materna&#46; El presente trabajo presenta datos que demuestran un efecto beneficioso de los antioxidantes <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> o <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> contra el da&#241;o oxidativo inducido por agentes qu&#237;micos o f&#237;sicos&#46; La ingesti&#243;n de antioxidantes en la dieta parece ser una estrategia eficaz contra el descenso asociado con la edad en el potencial reproductivo y el aumento de la aneuploidia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PALABRAS CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara">Aneuploidia&#59; Edad materna&#59; Estr&#233;s oxidativo&#59; Ovocitos&#59; Terapia antioxidante&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">ABSTRACT</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">The production of reactive oxygen species &#40;ROS&#41; in the electron transport chain of mitochondria has been related to a great number of disorders&#46; Tar&#237;n&#39;&#39;s oxidative stres hypothesis of aneuploidy assumes ROS as a major factor for explaining the increase of aneuploidy conceptions with maternal age&#46; Here&#44; we show data demonstrating a beneficial effect of antioxidants</span> in vitro <span class="elsevierStyleItalic">or</span> in vivo<span class="elsevierStyleItalic">against oxidative damage to DNA and&#47;or chromosomes induced by chemical or physical agents&#46; Dietary intake of antioxidant appears to be an efficient strategy against age-associated decrease in reproductive potential and increase in aneuploidy&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">KEY WORDS</span></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Aneuploidy&#59; Antioxidant therapy&#59; Maternal age&#59; Oocytes&#59; Oxidative stress&#46;</span></p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INTRODUCCI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">El estr&#233;s oxidativo provocado por las especies reactivas del ox&#237;geno &#40;ERO&#41; causa graves da&#241;os sobre los &#225;cidos nucleicos &#40;DNA y RNA&#41;&#44; los l&#237;pidos&#44; las prote&#237;nas y los carbohidratos&#46; Estos da&#241;os se acumulan con la edad y se han relacionado con toda una serie de patolog&#237;as y&#47;o des&#243;rdenes como son&#58; el envejecimiento&#44; la arteriosclerosis&#44; ciertos tipos de c&#225;ncer&#44; da&#241;os inflamatorios como consecuencia de la respuesta inmune o enfermedades autoinmunes &#40;artritis reumatoide&#44; lupus&#41;&#44; SIDA&#44; cataratas&#44; disfunciones cerebrales&#44; etc&#46; <span class="elsevierStyleSup"> &#40;1-3&#41;</span>&#46; Los sistemas biol&#243;gicos han desarrollado una serie de mecanismos antioxidantes para combatir el efecto de estas ERO &#91;para consulta&#58; <span class="elsevierStyleSup">&#40;4&#41;</span>&#93;&#46; En general se distinguen&#58; a&#41; sistemas enzim&#225;ticos como la super&#243;xido dismutasa &#40;SOD&#41;&#44; la catalasa&#44; la glutaci&#243;n peroxidasa&#44; glutaci&#243;n S-transferasa&#44; proteasas que degradan prote&#237;nas oxidadas&#44; glicosilasas&#44; exonucleasas y endonucleasas que reparan el DNA oxidado&#59; b&#41; sistemas de defensa estructural que se basan en aislar o &#171;secuestrar&#187; las fuentes de ERO&#44; por ejemplo&#58; peroxisomas y quelantes de iones met&#225;licos&#44; y c&#41; sistemas no enzim&#225;ticos como las dietas antioxidantes&#46; En este caso&#44; hablamos fundamentalmente de la vitamina A &#40;retinoides y carotenoides&#41;&#44; vitamina E &#40;&#42;-tocoferol&#41; y vitamina C &#40;&#225;cido asc&#243;rbico&#41; <span class="elsevierStyleSup">&#40;1&#44;5&#41;</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El presente trabajo intenta revisar los datos aparecidos en la bibliograf&#237;a acerca del papel preventivo de los mecanismos antioxidantes frente al da&#241;o oxidativo sobre el DNA y&#47;o cromosomas tanto en sistemas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> como <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#46; La suplementaci&#243;n de la dieta con antioxidantes puede ser una estrategia eficaz a la hora de prevenir enfermedades asociadas con el estr&#233;s oxidativo en general y la reducci&#243;n de alto riesgo en concepciones aneuploides en mujeres perimenop&#225;usicas&#44; en particular&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Especies reactivas del ox&#237;geno y estr&#233;s oxidativo</span></p><p class="elsevierStylePara">Para intentar explicar lo que son las ERO hemos de tener presente el concepto de la oxidaci&#243;n&#46; La oxidaci&#243;n se conoce desde el siglo XVIII&#44; a ra&#237;z del estudio de la fotos&#237;ntesis y la respiraci&#243;n realizados por Joseph Priestley y Antonie Lavoisier&#46; Desde entonces &#44; el concepto de la &#171;toxicidad del ox&#237;geno&#187; ha sido objeto de numerosos estudios&#46; En los organismos aerobios el ox&#237;geno molecular &#40;O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; se reduce complementamente a H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O al final de la cadena de transporte electr&#243;nico que est&#225; situada en la membrana mitocondrial interna&#46; Continuamente se produce una salida de electrones de su ruta normal de transporte de forma que el O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; que tiene una gran capacidad de atraer electrones debido a su especial configuraci&#243;n electr&#243;nica&#44; capta secuencialmente estos electrones gener&#225;ndose las especies reactivas del ox&#237;geno en una reacci&#243;n conocida como reducci&#243;n monovalente del ox&#237;geno&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="151v41n8-13009557fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Las especies reactivas formadas son en el ion super&#243;xido &#40;&#46;  O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">-</span>&#41;&#44; el per&#243;xido de hidr&#243;geno &#40;H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; y el radical hidr&#243;xilo &#40;&#46; OH&#41;&#46; Estas especies tienen una gran capacidad de reaccionar con las estructuras celulares&#46; Al presentar una configuraci&#243;n electr&#243;nica inestable reaccionan con gran facilidad provocando la oxidaci&#243;n de las mol&#233;culas con las que interaccionan y causan graves da&#241;os&#46; Las alteraciones que causan los radicales libres en los sistemas biol&#243;gicos son a distintos niveles&#58; alteraci&#243;n del DNA &#40;lesi&#243;n celular&#44; mutaciones&#41;&#44; destrucci&#243;n de coenzimas y alteraci&#243;n de su funci&#243;n&#44; cambios en el estatus de NADP&#40;H&#41;&#44; alteraci&#243;n en la actividad de enzimas dependientes de grupos ti&#243;licos&#44; cambios en la relaci&#243;n tiol&#47;disulfuro&#44; uni&#243;n covalente de l&#237;pidos y prote&#237;nas&#44; cambios en la actividad de enzimas y metabolismo lip&#237;dico&#44; alteraci&#243;n de prote&#237;nas y recambio proteico&#44; peroxidaci&#243;n lip&#237;dica&#44; cambios en la estructura y funci&#243;n de membranas celulares&#44; alteraci&#243;n del transporte de matabolitos y lesi&#243;n celular a distancia del foco inicial &#91;&#40;para consulta&#58; <span class="elsevierStyleSup"> &#40;4&#44;6-10&#41;</span>&#93;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A lo largo de la evoluci&#243;n&#44; la materia viva ha desarrollado unas defensas antioxidantes adecuadas para resistir la toxicidad del ox&#237;geno&#46; Podemos decir que nos encontramos ante una situaci&#243;n de &#171;estr&#233;s oxidativo&#187; cuando en un sistema&#44; afectado por una serie de fuerzas prooxidantes y antioxidantes&#44; existe un desequilibrio a favor de las primeras&#46; En otras palabras&#44; las especies oxidantes exceden la protecci&#243;n homeost&#225;tica de las c&#233;lulas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fuentes biol&#243;gicas de radicales oxig&#233;nicos y especies reactivas</span></p><p class="elsevierStylePara">A la hora de estudiar el origen de las ERO en las c&#233;lulas animales podemos distinguir dos fuentes fundamentales en funci&#243;n de la localizaci&#243;n de las reacciones que las producen&#58; fuentes end&#243;genas y fuentes ex&#243;genas&#46; Se destacan cuatro fuentes end&#243;genas capaces de producir las ERO&#58; a&#41; en la cadena de transporte electr&#243;nico mitocondrial y microsomal existe una gran variedad de enzimas y complejos multienzim&#225;ticos implicados en el matabolismo celular capaces de trasferir electrones al O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46; Muchos cofactores enzim&#225;ticos como son los derivados de las flavinas&#44; nicotinamidas y quinonas&#44; son capaces de reaccionar con el O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; a pesar de que el ox&#237;geno no sea el sustrato fisiol&#243;gico de estos compuestos&#46; Los lugares clave de las reacciones fisiol&#243;gicas con el ox&#237;geno son las hemoprote&#237;nas de los complejos multienzim&#225;ticos microsomales &#40;citocromo p 450&#41; y mitocondriales &#40;citocromo c oxidasa&#41; &#91;para consulta&#58; <span class="elsevierStyleSup"> &#40;9&#41;</span>&#93;&#59; b&#41; existe una gran variedad de enzimas implicados en el metabolismo celular&#44; que pueden transferir electrones al ox&#237;geno dando lugar a la formaci&#243;n de radicales libres&#46; La generaci&#243;n de los radicales por los enzimas es el resultado de distintas condiciones y composici&#243;n del medio &#40;por ejemplo&#58; pH&#44; pO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#46; El ox&#237;geno es sustrato de oxidasas y oxigenasas&#44; dependiendo de si su reducci&#243;n ocurre por la captaci&#243;n de un electr&#243;n procedente de un sustrato &#40;oxidasas&#41;&#44; o por interacci&#243;n del electr&#243;n con un sustrato &#40;incorporaci&#243;n del O<span class="elsevierStyleInf">2</span> por oxigenasas&#41;&#59; c&#41; los macr&#243;fagos y otras c&#233;lulas&#44; responden al ataque de bacterias&#44; virus o par&#225;sitos&#44; mediante la liberaci&#243;n de radicales libres t&#243;xicos o citost&#225;ticos&#46; Las c&#233;lulas fagoc&#237;ticas destruyen las bacterias o las c&#233;lulas infectadas por virus por medio de una &#171;explosi&#243;n oxidativa&#187; en la que se libera&#58; &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41;&#44; &#46; O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">&#173;</span>&#44; H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span> y OCl<span class="elsevierStyleSup">&#173;</span>&#59; d&#41; la autooxidaci&#243;n de los compuestos celulares es otra de las fuentes de ERO&#46; De hecho&#44; se ha pensado que la reacci&#243;n de autoxidaci&#243;n podr&#237;a haber sido uno de los procesos iniciales en la generaci&#243;n de los primeros radicales libres a partir de un carbohidrato extremadamente puro &#91;para consulta&#58; <span class="elsevierStyleSup"> &#40;6&#41;</span>&#93;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existe una serie de factores externos que pueden inducir estr&#233;s oxidativo por generaci&#243;n de radicales libres&#46; Esto constituye lo que se conoce como fuentes ex&#243;genas de producci&#243;n de ERO&#46; Estos agentes son las radiaciones ionizantes o de alta energ&#237;a&#44; radiaci&#243;n solar&#44; luz visible con fotosensibilizaci&#243;n&#44; biotransformaci&#243;n de drogas e inducci&#243;n de ciclos redox&#44; choque t&#233;rmico&#44; humo del tabaco y otros contaminantes ambientales&#46; Adem&#225;s&#44; podemos a&#241;adir una serie de compuestos que ingerimos de forma natural en la dieta y que pueden generar especies oxidantes por ciclos redox&#46; Estos compuestos proceden de los vegetales y son fundamentalmente compuestos fen&#243;licos naturales&#44; la cafe&#237;na y otros agentes clorog&#233;nicos <span class="elsevierStyleSup">&#40;1&#41;</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Hip&#243;tesis del &#171;estr&#233;s oxidativo de los ovocitos&#187;</span></p><p class="elsevierStylePara">La hip&#243;tesis del &#171;estr&#233;s oxidativo de los ovocitos&#187; propuesta por Tar&#237;n en 1995 <span class="elsevierStyleSup">&#40;11&#41;</span> intenta explicar la aneuploid&#237;a asociada con la edad materna como consecuencia de un mecanismo basado en la producci&#243;n de radicales libres&#46; Esta hip&#243;tesis se basa en dos ideas previas&#46; Por una parte&#44; la &#171;teor&#237;a de los radicales libres de envejecimiento&#187; <span class="elsevierStyleSup">&#40;12&#41;</span> que asume un da&#241;o peroxidativo sobre el DNA nuclear y las membranas celulares como el mecanismo fundamental para explicar la ca&#237;da de la funci&#243;n celular con la edad y&#44; por otra parte&#44; en una posterior modificaci&#243;n de la teor&#237;a de Harman propuesta por Miquel &#91;ver revisiones de&#58; <span class="elsevierStyleSup">&#40;8&#44; 13-15&#41;</span>&#93; en la que se asigna un papel clave al da&#241;o que producen las ERO sobre la mitocondria en el proceso de senescencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los ovocitos primarios rodeados de una capa escamosa de c&#233;lulas de pregranulosa &#40;fol&#237;culos primordiales&#41;&#44; est&#225;n &#171;detenidos&#187; en diplotene de la primera profase mei&#243;tica desde estadios perinatales hasta la ovulaci&#243;n&#44; que en mujeres puede alcanzar edades de 45 o m&#225;s a&#241;os&#46; Durante este tiempo&#44; se puede generar estr&#233;s oxidativo en los ovocitos y&#47;o en las c&#233;lulas que rodean al ovario&#46; Esto causar&#237;a una ca&#237;da en la viabilidad del ovocito&#47;concepto&#44; resultando en una reducci&#243;n de las tasas de embarazo&#44; as&#237; como un aumento en las tasas de aborto espont&#225;neo <span class="elsevierStyleSup">&#40;16&#41;</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como sugiere la hip&#243;tesis del estr&#233;s oxidativo de los ovocitos <span class="elsevierStyleSup">&#40;11&#41;</span>&#44; las ERO afectar&#237;an fundamentalmente a las mitocondrias&#46; En primer lugar&#44; el da&#241;o oxidativo afectar&#237;a a los l&#237;pidos da&#241;ando la membrana interna mitocondrial &#40;peroxidaci&#243;n lip&#237;dica&#41;&#44; gener&#225;ndose productos citot&#243;xicos&#44; desorganizaci&#243;n de la membrana&#44; p&#233;rdida de fluidez y elasticidad y alteraciones en la permeabilidad i&#243;nica de las membranas celulares <span class="elsevierStyleSup"> &#40;8&#44;9&#44;14&#44;15&#41;</span>&#46; En segundo lugar&#44; se produce un aumento del da&#241;o oxidativo sobre las prote&#237;nas mitocondriales con la edad&#46; Los da&#241;os son tanto sobre prote&#237;nas funcionales como sobre su s&#237;ntesis y su tasa de recambio <span class="elsevierStyleSup">&#40;8&#44;14&#44;15&#41;</span>&#46; Por &#250;ltimo&#44; la diana principal del ataque oxidativo es el DNA mitocondrial &#40;DNAmt&#41; debido a sus especiales caracter&#237;sticas que lo hacen altamente susceptible&#46; Un da&#241;o sobre el DNAmt aumentar&#237;a probablemente la generaci&#243;n de ERO por un desacoplamiento en el transporte de electrones &#91;Revisiones&#58; <span class="elsevierStyleSup">&#40;8&#44;14&#44;15&#41;</span>&#59; ver tambi&#233;n&#58; <span class="elsevierStyleSup">&#40;17&#41;</span>&#93;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todos los efectos mencionados dar&#237;an lugar a una reducci&#243;n en el n&#250;mero de mitocondrias funcionalmente activas y&#44; por tanto&#44; se reducir&#237;a la s&#237;ntesis de ATP celular <span class="elsevierStyleSup">&#40;8&#44;9&#44;14&#44;15&#41;</span>&#46; Las mitocondrias defectuosas aumentar&#237;an la producci&#243;n de ERO&#44; provocando una ca&#237;da del cociente glutati&#243;n reducido &#40;GSH&#41;&#47;glutati&#243;n disulfuro &#40;GSSG&#41;&#46; La conversi&#243;n del GSH a GSSG inducir&#237;a la apertura del poro de transici&#243;n de permeabilidad de las mitocondrias&#44; liber&#225;ndose Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> desde la matriz hacia el citosol&#44; dando lugar a una perturbaci&#243;n de la homeostasis intercelular del Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> que resultar&#237;a en un aumento sustancial de la concentraci&#243;n de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> citos&#243;lico <span class="elsevierStyleSup">&#40;18&#41;</span> &#91;ver revisiones&#58; <span class="elsevierStyleSup"> &#40;8&#44;19&#44;20&#41;</span>&#93;&#46; Cada uno de estos par&#225;metros actuando juntos o separadamente podr&#237;an afectar al equilibrio din&#225;mico de los microt&#250;bulos &#40;polimerizaci&#243;n y despolimerizaci&#243;n de la tubulina&#41; y&#47;o microfilamentos &#40;polimerizaci&#243;n y despolimerizaci&#243;n de la actina&#41; y&#44; por tanto&#44; podr&#237;an inducir las alteraciones en el citoesqueleto observadas en ovocitos de hembras envejecidas <span class="elsevierStyleSup"> &#40;16&#41;</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Efecto protector de los antioxidantes frente al da&#241;o oxidativo en el DNA y&#47;o cromosomas</span></p><p class="elsevierStylePara">La hip&#243;tesis del estr&#233;s oxidativo <span class="elsevierStyleSup">&#40;11&#41;</span> es atractiva por el hecho de que ofrece una posible prevenci&#243;n en la aparici&#243;n de concepciones aneuploides mediante la administraci&#243;n de antioxidantes en la dieta&#46; En la literatura aparecen datos acerca del papel preventivo de los antioxidantes tanto en sistemas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> como <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> &#40;dietas suplementadas&#41;&#46; La tabla 1 hace referencia al efecto protector de los antioxidantes aplicados en sistemas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro&#46;</span> Los datos registrados muestran c&#243;mo los antioxidantes y&#47;o las especies neutralizantes de ERO pueden inhibir el da&#241;o oxidativo sobre el DNA y&#47;o cromosomas inducido&#44; en sistemas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> por hiperoxia&#44; efecto de los fagocitos&#44; f&#225;rmacos&#44; radiaciones cercanas a la longitud de onda del UV&#44; radiaciones &#42; y UV y&#47;o una fuente fr&#237;a de luz fluorescente&#46; Estos resultados vienen a complementar otros estudios que muestran c&#243;mo los agentes reductores de grupos S-S&#44; como el ditioeritreitol&#44; mercaptoetanol y GSH&#44; previenen y&#47;o revierten la inhibici&#243;n de la polimerizaci&#243;n de la tubulina <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> por la diamida <span class="elsevierStyleSup">&#40;36&#41;</span>&#46; Todo este grupo de evidencias nos lleva a pensar que los antioxidantes y&#47;o especies neutralizantes de ERO pueden revertir el efecto perjudicial que ejerce el estr&#233;s oxidativo sobre la maquinaria de divisi&#243;n celular y&#44; por tanto&#44; sugiere un mecanismo de protecci&#243;n de los gametos y las c&#233;lulas som&#225;ticas en contra de aquellas condiciones de cultivo que pudieran inducir estr&#233;s oxidativo&#44; como&#44; por ejemplo&#44; elevadas presiones parciales de O<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#44; incidencia de luz visible y presencia de metales de transici&#243;n y&#47;o sustancias prooxidantes en el medio de cultivo&#46;</p><table><tr><td colspan="5"><span class="elsevierStyleBold">Tabla 1<br></br> Efecto protector de antioxidantes frente al da&#241;o oxidativo en el DNA y&#47;o cromosomas en sistemas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span></span></td></tr><tr><td colspan="5"><hr></hr></td></tr><tr><td><span class="elsevierStyleItalic">Referencia</span></td><td><span class="elsevierStyleItalic">Poblaci&#243;n celular</span></td><td><span class="elsevierStyleItalic">Agente inductor del da&#241;o oxidativo</span></td><td><span class="elsevierStyleItalic">Antioxidante estudiado</span></td><td><span class="elsevierStyleItalic">Efecto protector</span></td></tr><tr><td colspan="5"><hr></hr></td></tr><tr><td>Shamberger y cols&#46; <span class="elsevierStyleSup"> &#40;21&#41;</span></td><td>Leucocitos humanos</td><td>Agentes carcinog&#233;nicos</td><td>Vitamina C</td><td>Roturas cromos&#243;micas</td></tr><tr><td>Parshad y cols&#46; <span class="elsevierStyleSup"> &#40;22&#41;</span></td><td>Fibroblastos humanos</td><td>Fuente fr&#237;a de luz fluorescente</td><td>Catalasa</td><td>Roturas cromos&#243;micas<br></br> Intercambios crom&#225;tides hermanas</td></tr><tr><td>Emerit y cols&#46; <span class="elsevierStyleSup"> &#40;23&#41;</span></td><td>Linfocitos humanos</td><td>Radiaci&#243;n UV&#44; xantina &#43; xantina oxidasa</td><td>SOD</td><td>Rotura cromos&#243;mica<br></br> Intercambios crom&#225;tides hermanas</td></tr><tr><td>Small y Patterson <span class="elsevierStyleSup"> &#40;24&#41;</span></td><td>C&#233;l&#46; ovario h&#225;mster chino<br></br> C&#233;l&#46; pulm&#243;n h&#225;mster chino</td><td>Benzopireno</td><td>Vitamina E</td><td>Aberraciones cromos&#243;micas <span class="elsevierStyleSup">1</span></td></tr><tr><td>Emerit y cols&#46; <span class="elsevierStyleSup"> &#40;25&#41;</span></td><td>Linfocitos humanos</td><td>Forbolmiristato &#40;PMA&#41;</td><td>SOD&#44; GSH- peroxidasa</td><td>Aneuploidia y aberraciones &#160; cromos&#243;micas</td></tr><tr><td>Sofuni e Ishidate <span class="elsevierStyleSup"> &#40;26&#41;</span></td><td>Fibroblastos h&#225;mster chino</td><td>Hipoxantina &#43; xantina oxidasa</td><td>Catalasa</td><td>Aberraciones cromos&#243;micas</td></tr><tr><td>Weitberg y cols&#46; <span class="elsevierStyleSup"> &#40;27&#41;</span></td><td>C&#233;l&#46; ovario h&#225;mster chino</td><td>Acci&#243;n de fagocitos</td><td>SOD&#44; catalasa&#44; benzoato&#44; manitol y vitamina E</td><td>Intercambios crom&#225;tides hermanas</td></tr><tr><td>Biaglow y cols&#46; <span class="elsevierStyleSup"> &#40;28&#41;</span></td><td>C&#233;l&#46; carcinoma pulm&#243;n humano</td><td>Radiaci&#243;n &#42;</td><td>GSH- peroxidasa</td><td>Entrecruzamientos DNA-prote&#237;na</td></tr><tr><td>Weitberg <span class="elsevierStyleSup"> &#40;29&#41;</span></td><td>C&#233;l&#46; ovario h&#225;mster chino</td><td>Hipoxantina &#43; xantina oxidasa</td><td>Catalasa&#44; SOD vitamina E</td><td>Intercambios crom&#225;tides hermanas</td></tr><tr><td>Weitberg <span class="elsevierStyleSup"> &#40;30&#41;</span></td><td>C&#233;l&#46; ovario h&#225;mster chino</td><td>Xantina &#43; xantina oxidasa</td><td>Catalasa&#44; SOD&#44;</td><td>Intercambios crom&#225;tides hermanas</td></tr><tr><td>Paul y cols&#46; <span class="elsevierStyleSup"> &#40;31&#41;</span></td><td>C&#233;l&#46; tumorales mama rat&#243;n</td><td>Hipoxantina &#43; xantina oxidasa</td><td>Catalasa</td><td>Roturas cadena DNA</td></tr><tr><td>Sandstr&#246;m y Marklund <span class="elsevierStyleSup"> &#40;32&#41;</span></td><td>Carcinoma de colon y mesotelioma humanos</td><td>H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#43; tBH</td><td>GSH- peroxidasa</td><td>Roturas cadena DNA</td></tr><tr><td>Gille y cols&#46; <span class="elsevierStyleSup"> &#40;33&#41;</span></td><td>C&#233;l&#46; ovario h&#225;mster chino</td><td>Hiperoxia &#40;80-90&#37; de O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;</td><td>Carnosina &#40;&#223;-alanil-<br></br> histidina&#41;</td><td>Roturas cromos&#243;micas</td></tr><tr><td>Dreosti y McGown <span class="elsevierStyleSup"> &#40;34&#41;</span></td><td>Esplenocitos de rat&#243;n</td><td>Radiaci&#243;n UV</td><td>Vitaminas C y E</td><td>Formaci&#243;n de micron&#250;cleos</td></tr><tr><td>Anderson y cols&#46; <span class="elsevierStyleSup"> &#40;35&#41;</span></td><td>Linfocitos humanos y c&#233;l&#46; sangu&#237;neas de rat&#243;n</td><td>Bleomicina</td><td>Vitaminas C y E</td><td>Aberraciones cromos&#243;micas<br></br> Formaci&#243;n micron&#250;cleos</td></tr><tr><td colspan="5"><hr></hr></td></tr><tr><td colspan="5"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleSup">1</span> Incluye&#58; roturas&#44; uni&#243;n cromos&#243;mica&#44; fusi&#243;n&#44; anillos&#44; cromosomas dic&#233;ntricos y poliploid&#237;a&#46;</span></td></tr></table><p class="elsevierStylePara">La tabla 2 recoge algunos de los efectos beneficiosos contra el da&#241;o oxidativo en DNA y&#47;o cromosomas por parte de antioxidantes ingeridos en la dieta como las vitaminas A&#44; C&#44; y E&#44; antioxidantes sint&#233;ticos y mezcla de distintos antioxidantes&#46; Como se puede observar&#44; la ingesta de dietas suplementadas con antioxidantes inhibe el da&#241;o oxidativo sobre el DNA y&#47;o cromosomas inducido de forma end&#243;gena&#44; por f&#225;rmacos&#44; radiaciones UV&#44; radiaciones  &#42;&#44; o asociado con la edad&#46; Estos resultados est&#225;n en consonancia con los de Boxer y cols&#46; <span class="elsevierStyleSup"> &#40;45&#41;</span> que demuestran c&#243;mo la administraci&#243;n diaria de vitamina E previene el ensamblaje de los microt&#250;bulos inducido por el estr&#233;s oxidativo asociado con la fagocitosis en leucocitos polimorfonucleares procedentes de un ni&#241;o con deficiencia cong&#233;nita de la actividad glutati&#243;n sintetasa&#46; La administraci&#243;n de vitamina E tambi&#233;n provoca un aumento del cociente GSH&#47;GSSG en las c&#233;lulas card&#237;acas de cobaya <span class="elsevierStyleSup"> &#40;46&#41;</span>&#46; La suplementaci&#243;n de la dieta con vitaminas C y E protege contra la oxidaci&#243;n del GSH en sangre y mitocondrias de h&#237;gado y cerebro de ratas envejecidas <span class="elsevierStyleSup"> &#40;47&#41;</span>&#46; Todas estas evidencias hacen pensar en la suplementaci&#243;n de la dieta como una estrategia eficaz en la prevenci&#243;n de enfermedades asociadas con el estr&#233;s oxidativo&#44; en particular da&#241;o oxidativo al DNA&#44; cromosomas y microt&#250;bulos&#46;</p><table><tr><td colspan="7"><span class="elsevierStyleBold">Tabla 2<br></br> Efecto protector de antioxidantes frente al da&#241;o oxidativo en el DNA y&#47;o cromosomas en sistemas <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> &#40;dietas suplementadas&#41;</span></td></tr><tr><td colspan="7"><hr></hr></td></tr><tr><td colspan="2"><span class="elsevierStyleItalic"> Referencia</span></td><td></td><td><span class="elsevierStyleItalic">Poblaci&#243;n celular</span></td><td><span class="elsevierStyleItalic">Agente inductor</span></td><td><span class="elsevierStyleItalic">Antioxidante</span></td><td><span class="elsevierStyleItalic">Efecto protector</span></td></tr><tr><td></td><td></td><td></td><td></td><td><span class="elsevierStyleItalic">del da&#241;o oxidativo</span></td><td><span class="elsevierStyleItalic">estudiado</span></td></tr><tr><td colspan="7"><hr></hr></td></tr><tr><td colspan="3">Vogel y Spielman <span class="elsevierStyleSup"> &#40;37&#41;</span></td><td rowspan="2">Conceptos preimplantatorios rat&#243;n</td><td>Ciclofosfamida</td><td>Vitamina C</td><td>Tasa metafases err&#243;neas</td></tr><tr><td colspan="3">Kola y cols&#46; <span class="elsevierStyleSup"> &#40;38&#41;</span></td><td></td><td></td><td>Intercambios crom&#225;tides hermanas</td></tr><tr><td colspan="3">Fraga y cols&#46; <span class="elsevierStyleSup"> &#40;39&#41;</span></td><td>Espermatozoides humanos</td><td>Oxidaci&#243;n end&#243;gena</td><td>Vitamina C  &#223;-caroteno &#43;</td><td>Niveles oxo<span class="elsevierStyleSup">8</span>dG</td></tr><tr><td colspan="3">Bianchi y cols&#46; <span class="elsevierStyleSup"> &#40;40&#41;</span></td><td>Linfocitos humanos</td><td>Bleomicina</td><td>&#43; cantaxantina</td><td>Formaci&#243;n de micron&#250;cleos</td></tr><tr><td colspan="3">He y Yasumoto <span class="elsevierStyleSup"> &#40;41&#41;</span></td><td>Hepatocitos de rat&#243;n</td><td>Paracuat</td><td>Hidroxitolueno de butilo &#40;BHT&#41;</td><td>Roturas cadena DNA</td></tr><tr><td colspan="3">Cheng y cols&#46; <span class="elsevierStyleSup"> &#40;42&#41;</span></td><td>Linfocitos humanos</td><td>Nicotina</td><td>Vitamina A y Se</td><td>Intercambio crom&#225;tides hermanas</td></tr><tr><td colspan="3">Gaziev y cols&#46; <span class="elsevierStyleSup"> &#40;43&#41;</span></td><td>Esplenocitos de rat&#243;n</td><td>Radiaci&#243;n &#42;</td><td>Vitamina C &#43;  &#223;-caroteno &#43;  &#42;-tocoferol &#43; &#225;cido asc&#243;rbico &#43; rutina &#43; &#160; Se &#43; Zn</td><td>Mutaciones del locus&#160; de la hipoxantina-guanina fosforiltransferasa</td></tr><tr><td colspan="3">Gaziev y cols&#46; <span class="elsevierStyleSup"> &#40;44&#41;</span></td><td>Linfocitos humanos</td><td>Edad &#43; radiaci&#243;n &#42;</td><td>Vitaminas A&#44; C y E &#43; &#223;-caroteno &#43; &#225;c&#46; f&#243;lico &#43; rutina</td><td>Formaci&#243;n de micron&#250;cleos</td></tr><tr><td colspan="7"><hr></hr></td></tr></table><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Futuras aplicaciones cl&#237;nicas de la terapia antioxidante</span></p><p class="elsevierStylePara">Recientemente&#44; nuestro grupo de investigaci&#243;n ha demostrado que las alteraciones en el citoesqueleto y los errores en la divisi&#243;n mei&#243;tica y segregaci&#243;n cromos&#243;mica provocados por el estr&#233;s oxidativo inducido qu&#237;micamente pueden neutralizarse o revertirse mediante la adici&#243;n de antioxidantes al medio de cultivo <span class="elsevierStyleSup">&#40;48&#41;</span>&#46; En particular&#44; cuando los ovocitos de rat&#243;n eran madurados <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> durante 16 horas&#44; desde el estado de ves&#237;cula germinal &#40;VH&#41; hasta metafase II &#40;MII&#41; en presencia del agente oxidante diamida&#44; se produc&#237;a un aumento de ovocitos que mostraban bloqueo mei&#243;tico &#40;ovocitos detenidos en MI&#41; y retraso mei&#243;tico &#40;ovocitos en telofase I&#41;&#46; Ambos efectos disminu&#237;an significativamente en aquellos grupos tratados con diamida &#43; ditiotreitol &#91;DTT&#44; agente reductor de puentes de disulfuro &#40;S-S&#41;&#93;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; hemos podido detectar <span class="elsevierStyleSup"> &#40;49&#41;</span> que el envejecimiento <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de los ovocitos est&#225; asociado con una baja tasa de fecundaci&#243;n&#44; una elevada proporci&#243;n de conceptos que muestran fragmentaci&#243;n celular a las 24 horas despu&#233;s de la inseminaci&#243;n y una disminuci&#243;n del porcentaje de conceptos que alcanzan el estadio de blastocisto&#46; Estos efectos eran prevenidos&#44; al menos en parte&#44; cuando los ovocitos eran incubados durante 12 horas antes de la inseminaci&#243;n en presencia de DTT&#46; Estos datos aportan evidencias suficientes para pensar que la adici&#243;n de antioxidantes a medios de cultivo puede ser una estrategia eficaz para mejorar los resultados en tratamientos de FIV en humanos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En otro estudio analizamos el efecto de la edad materna y la suplementaci&#243;n diet&#233;tica con antioxidantes sobre distintas variables reproductivas&#46; Para ello&#44; aliment&#225;bamos a hembras de rat&#243;n desde el momento del destete hasta su sacrificio a las 12&#44; 28-32 &#243; 40 semanas de edad con una dieta de laboratorio convencional suplementada o no con una mezcla de antioxidantes &#91;vitamina C &#40;10 g&#47;kg de dieta&#41; y vitamina E &#40;0&#44;6 g&#47;kg de dieta&#41;&#93; <span class="elsevierStyleSup">&#40;48&#41;</span>&#46; Este protocolo nos permiti&#243; demostrar un efecto beneficioso de la dieta en la tasa de ovulaci&#243;n tras estimulaci&#243;n ov&#225;rica y en la segregaci&#243;n cromos&#243;mica durante la primera divisi&#243;n mei&#243;tica&#46; De hecho&#44; el envejecimiento de las hembras hasta 40 semanas de edad alimentadas con una dieta de laboratorio convencional provoc&#243; una ca&#237;da significativa en el n&#250;mero de ovocitos extra&#237;dos en MII&#46; No obstante&#44; este hecho revirti&#243; significativamente en las hembras alimentadas con la misma dieta pero suplementada con antioxidantes&#46; Por otra parte&#44; demostramos que el porcentaje de ovocitos anormales &#40;dispersi&#243;n cromos&#243;mica y nuliploidia&#41; o asincr&#243;nicos &#40;anafases I o telofases I&#41; eran 2&#44;7 veces mayores en hembras envejecidas alimentadas con una dieta control que en hembras envejecidas alimentadas con la dieta suplementada con antioxidantes&#46; Adem&#225;s&#44; el porcentaje de aneuploidia y diploidia fue significativamente mayor en hembras envejecidas alimentadas con la dieta control que en hembras envejecidas alimentadas con la dieta suplementada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todos estos resultados nos hacen pensar que la ingesta de dietas suplementadas con vitaminas C y E reduce el riesgo de la aparici&#243;n de anomal&#237;as con la edad materna&#46; Aunque la extrapolaci&#243;n de estos datos a la especie humana debe hacerse con cautela&#44; parece clara la relaci&#243;n entre la suplementaci&#243;n de la dieta con antioxidantes y la reducci&#243;n del alto riesgo de concentraciones aneuploides en mujeres perimenop&#225;usicas&#46; Antes de la aplicaci&#243;n cl&#237;nica de estos descubrimientos deber&#237;amos conocer el tiempo &#243;ptimo de administraci&#243;n del tratamiento y la dosis adecuada en humanos&#46; Las investigaciones futuras deben ir encaminadas a ver el efecto de un tiempo corto de tratamiento con dosis m&#225;s bajas que las empleadas en animales de experimentaci&#243;n&#46; Esta informaci&#243;n es de especial inter&#233;s debido a que la suplementaci&#243;n de la dieta con altas dosis de vitaminas C y E puede tener consecuencias adversas sobre la funci&#243;n reproductora <span class="elsevierStyleSup"> &#40;48&#41;</span>&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> BIBLIOGRAF&#205;A</span></p><p class="elsevierStylePara">1 Ames BN&#44; Shigenaga MK&#44; Hagen TM&#46; Oxidants&#44; antioxidants&#44; and the degenerative diseases of aging&#46; Proc Natl Arcad Sci USA 1993&#59;90&#58;7915-22&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2 Frei B&#46; Reactive oxygen species and antioxidant vitamins&#58; mechanisms of action&#46; Am J Med 1994&#59;97&#58;5-13&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3 Jacob RA&#44; Burri BJ&#46; Oxidative damage and defense&#46; Am J Clin Nutr 1996&#59;63&#58;985-90&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4 Halliwell B&#44; Gutteridge JMC&#46; Free radicals in Biology and Medicine&#46; 2&#46;&#170; Ed&#46; Oxford&#58; Clarendon Press&#44; 1989&#46; p&#46; 543&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5 Sies H&#46; Biochemistry of oxidative stress&#46; Angw Chem Int Ed Engl 1986&#59;25&#58;1058-71&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6 Pryor WA&#46; The role of free radical reactions in biological systems&#46; In&#58; Free radicals in Biology&#46; Vol I-VI&#46; Ed&#58; Wiliam A&#46; Pryor&#46; New York&#58; Academic Press&#44; Inc&#46;&#44; 1976&#46; p&#46; 1976-85&#46;</p><p class="elsevierStylePara">7 Harman D&#46; Free radical theory of ageing&#58; role of free radicals in the organization and evolution of life&#44; ageing and disease processes&#46; In&#58; Johnson JE&#44; Walford R&#44; Harman D&#44; Miquel J &#40;eds&#46;&#41;&#46; Free radicals&#44; aging and degenerative diseases&#46; Alan R&#46; Liss&#44; Inc&#46;&#44; 1986&#46; p&#46; 1-76&#46;</p><p class="elsevierStylePara">8 Miquel J&#44; Fleming J&#46; Theorical and experimental support for an &#171;oxigen radical-mithocondrial injury&#187; hypothesis of cell aging&#46; In&#58; Johnson JE&#44; Walford R&#44; Harman D&#44; Miquel J&#46; &#40;eds&#46;&#41;&#46; Free radicals&#44; aging and degenerative diseases&#46; Alan R&#46; Liss&#44; Inc&#46;&#44; 1986&#46; p&#46; 51-74&#46;</p><p class="elsevierStylePara">9 Nohl H&#46; Oxygen radical release in mitochondria&#58; influence of age&#46; In&#58; Johnson JE&#44; Walford R&#44; Harman D&#44; Miquel J&#46; &#40;eds&#46;&#41;&#46; Free radicals&#44; aging and degenerative diseases&#46; Alan R&#46; Liss&#44; Inc&#46;&#44; 1986&#46; p&#46; 77-97&#46;</p><p class="elsevierStylePara">10 Cheeseman KH&#44; Slater TF&#46; An introduction to free radical Biochemistry&#46; Free radicals Biochemistry&#46;&#44; 1993&#46; p&#46; 481-91&#46;</p><p class="elsevierStylePara">11 Tar&#237;n JJ&#46; Aetiology of age-associated aneuploidy&#58; a mechanism bassed on the &#171;free radical theory of ageing&#187;&#46; Hum Reprod 1995&#59;10&#58;1563-5&#46;</p><p class="elsevierStylePara">12 Harman D&#46; Aging&#58; a theory based on free radical and radiation chemistry&#46; J Gerontol 1956&#59;11&#58;298-300&#46;</p><p class="elsevierStylePara">13 Miquel J&#44; Economos AC&#44; Fleming J&#44; Johnson JE&#46; Mitochondrial role in cell ageing&#46; Exp Gerontol 1980&#59;15&#58;575-91&#46;</p><p class="elsevierStylePara">14 Shigenaga MK&#44; Hagen TM&#44; Ames BN&#46; Oxidative damage and mitochondrial decay in aging&#46; Proc Natl Acad Sci USA 1994&#59; 91&#58;10771-8&#46;</p><p class="elsevierStylePara">15 Kalous M&#44; Drahota Z&#46; The role of mitochondria in aging&#46; Physiol Res 1996&#59;45&#58;351-9&#46;</p><p class="elsevierStylePara">16 Tar&#237;n JJ&#46; Potential effects of age-associated oxidative stress on mammalian oocytes&#47;embryos&#46; Mol Hum Reprod 1996&#59;2&#58;717-24&#46;</p><p class="elsevierStylePara">17 Keefe DL&#44; Niven-Fairchild T&#44; Powell S&#44; Buradagunta S&#46; Mitochodrial deoxybonucleic acid deletions in oocytes and reproductive aging in women&#46; Fertil Steril 1995&#59;64&#58;577-83&#46;</p><p class="elsevierStylePara">18 Beatrice MC&#44; Stiers DL&#44; Pfeiffer DR&#46; The role of glutathione in the retention of Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> by liver mitochondria&#46; J Biol Chem 1984&#59; 259&#58;1279-87&#46;</p><p class="elsevierStylePara">19 Gunter TE&#44; Pfeiffer DR&#46; Mechanisme by which mitochondria transport calcium&#46; Am Phisiol Soc 1990&#59;90&#58;755-86&#46;</p><p class="elsevierStylePara">20 Orrenius S&#44; Burkitt MJ&#44; Kass GEN y cols&#46; Calcium ions and oxidative cell injury&#46; Ann Neurol 1995&#59;32&#58;33-42&#46;</p><p class="elsevierStylePara">21 Shamberger RJ&#44; Baughman FF&#44; Kalchert SL&#44; Willis CE&#44; Hoffman GC&#46; Carcinogen-induced chromosomal breakage decreased by antioxidants&#46; Proc Nat Acad Sci USA 1973&#59;70&#58;1461-3&#46;</p><p class="elsevierStylePara">22 Parshad R&#44; Taylor WG&#44; Sandford K&#44; Camalier RF&#44; Gantt R&#44; Tarone RE&#46; Fluorescent light-induced chromosome damage in human IMR-90 fibroblasts&#46; Role of hydrogen peroxide and related free radicals&#46; Mut Res 1980&#59;73&#58;115-24&#46;</p><p class="elsevierStylePara">23 Emerit I&#44; Keck M&#44; Levy A&#44; Feingold J&#44; Michelson AM&#46; Actived oxygen species at the origin of chromosome breakage and sister-chromatid exchanges&#46; Mut Res 1982&#59;103&#58;165-72&#46;</p><p class="elsevierStylePara">24 Smalls E&#44; Patterson RM&#46; Reduction of benzo&#40;a&#41;pyrine induced chromosomal aberrations by DL-alpha-tocopherol&#46; Eur J Cell Biol 1982&#59;28&#58;92-7&#46;</p><p class="elsevierStylePara">25 Emerit I&#44; Levy A&#44; Cerutti P&#46; Suppression of tumor promoter phorbolmyristate acetate-induced chromosome breakage by antioxidants and inhibitors of arachidonic acid metabolism&#46; Mut Res 1983&#59;110&#58;327-35&#46;</p><p class="elsevierStylePara">26 Sofuni T&#44; Ishidate M&#46; Induction of chomosomal aberrations in cultured Chinese hamster cells in a superoxide-generating system&#46; Mut Res 1984&#59;140&#58;27-31&#46;</p><p class="elsevierStylePara">27 Weitberg AB&#44; Weitzman SA&#44; Clark EP&#44; Stossel TP&#46; Effects of antioxidants on oxidant-induced sister chromatid exchange formation&#46; J Clin Invest 1985&#59;75&#58;1835-41&#46;</p><p class="elsevierStylePara">28 Biaglow JE&#44; Varnes ME&#44; Tuttle SW&#44; Oleinick NL&#44; Glazier K&#46; The effect of L-buthionine sulfoximine on the aerobic radiation response of A549 human lung carcinoma cells&#46; J Rad Onc Biol Phys 1986&#59;12&#58;1139-42&#46;</p><p class="elsevierStylePara">29 Weitberg AB&#46; Antioxidants inhibit the effect of vitamin C on oxygen radical-induced sister-chromatid exchanges&#46; Mut Res 1987&#59;191&#58;53-6&#46;</p><p class="elsevierStylePara">30 Weitberg AB&#46; Effect of combinations of antioxidants on oxygen radical-induced sister chromatid exchanges&#46; Clin Genet 1987&#59; 32&#58;114-7&#46;</p><p class="elsevierStylePara">31 Paul LA&#44; Fulton AM&#44; Heppner GH&#46; Reactive oxygen-mediated damage to murine mammary tumor cells&#46; Mut Res 1989&#59; 215&#58;223-34&#46;</p><p class="elsevierStylePara">32 Sandstr&#246;m BE&#44; Marklund SL&#46; Effects of variation in glutathion peroxidase activity on DNA damage and cell survival and human cells exposed to hydrogen peroxide and t-butyl hydroperoxide&#46; Biochem J 1990&#59;271&#58;17-23&#46;</p><p class="elsevierStylePara">33 Gille JJ&#44; Pasma P&#44; Van Berkel CG&#44; Joenje H&#46; Effect of antioxidants on hiperoxia-induced chromosomal breakage in Chines hamster ovary cells&#58; protection by carnosine&#46; Mutagenesis 1991&#58;6&#58;313-8&#46;</p><p class="elsevierStylePara">34 Dreosti I&#44; McGown M&#46; Antioxidants and UV-induced genotoxicity&#46; Res Commun Chem Patol Pharmacol 1992&#59;75&#58;251-4&#46;</p><p class="elsevierStylePara">35 Anderson D&#44; Basaran N&#44; Blowers SD&#44; Edwards AJ&#46; The effect of antioxidants on bleomycin treatment <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> and <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> genotoxicity assays&#46; Mut Res 1995&#59;329&#58;37-47&#46;</p><p class="elsevierStylePara">36 Mellon MG&#44; Rebhun LI&#46; Sulfhyfryls and the in vitro polymerization of tubulin&#46; J Cell Biol 1976&#59;70&#58;226-38&#46;</p><p class="elsevierStylePara">37 Vogel R&#44; Spielmann H&#46; Beneficial effects of ascorbic acid on preimplantation mouse embryos after exposure to cyclophosphamide <span class="elsevierStyleItalic">in vivo&#46;</span> Terato Carcino Mutagen 1989&#59;9&#58;51-9&#46;</p><p class="elsevierStylePara">38 Kola I&#44; Vogel R&#44; Spielmann H&#46; Co-administration of ascorbic acid with cyclophosphamide &#40;CPA&#41; to pregnant mice inhibits the clastogenic activity of CPA in preimplantation murine blastocysts&#46; Mutagenesis 1989&#59;4&#58;297-301&#46;</p><p class="elsevierStylePara">39 Fraga CG&#44; Motchnik PA&#44; Shigenaga MK&#44; Helbock HJ&#44; Jacob RA&#46; Ascorbic acid protects against endogenus oxidative DNA damagein human sperm&#46; Proc Natl Acad Sci USA 1991&#59;88&#58;11003-6&#46;</p><p class="elsevierStylePara">40 Bianchi L&#44; Tateo F&#44; Pizzala R&#44; Stivala LA&#44; Bazia-Verri M&#44; Melli R&#44; Santamar&#237;a L&#46; Carotenoids reduce the chromosomal damage induced by bleomycin in human cultured lymphocytes&#46; Anticancer Res 1993&#59;13&#58;1007-10&#46;</p><p class="elsevierStylePara">41 He P&#44; Yasumoto K&#46; Dietary butylated hydroxytoluene counteracts with paraquat to reduce the rate of hepatic DNA single strand breaks in senescence-accelerated mice&#46; Mech Age Develop 1994&#59;76&#58;43-8&#46;</p><p class="elsevierStylePara">42 Cheng TJ&#44; Chistiani DC&#44; Xu X&#44; Wain JC&#44; Wiencke JK&#44; Kelsey KT&#46; Glutathione S-transferase mu genotype&#44; diet&#44; and smoking as determinants of sister chromatid exchange frequency in lymphocytes&#46; Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1995&#59;4&#58; 535-42&#46;</p><p class="elsevierStylePara">43 Gaziev AI&#44; Podlutsky AJ&#44; Panfilov BM&#44; Bradbury R&#46; Dietary supplements of antioxidants reduce hptr mutant frequency in splenocytes of aging mice&#46; Mut Res 1995&#59;338&#58;77-86&#46;</p><p class="elsevierStylePara">44 Gaziev AI&#44; Sologub GR&#44; Fomenko LA&#44; Zaichkina SI&#44; Kosyakova NI&#44; Bradbury RJ&#46; Effect of vitamin-antioxidant micronutrients on the frequency of spontaneous and <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> gamma-ray-induced micronuclei in lymphocytes of donors&#58; the age factor&#46; Carcinogenesis 1996&#59;17&#58;493-9&#46;</p><p class="elsevierStylePara">45 Boxer LA&#44; Oliver JM&#44; Spielberg SP&#44; Allen JM&#44; Schullman JD&#46; Protection of granulocytes by vitamin E in glutathione synthetase deficiency&#46; N Engl J Med 1979&#59;301&#58;901-5&#46;</p><p class="elsevierStylePara">46 Rojas C&#44; Cadenas S&#44; L&#243;pez-Torres M&#44; P&#233;rez-Campo R&#44; Barja G&#46; Increase in heart glutathione redox ratio and total antioxidant capacity and decreased in lipid peroxidation after vitamin E dietary supplementation in guinea pigs&#46; Free Radic Biol Med 1996&#59;21&#58;907-15&#46;</p><p class="elsevierStylePara">47 De la Asunci&#243;n JC&#44; Mill&#225;n A&#44; Pl&#224; R&#44; Bruseghini L&#44; Esteras A&#44; Pallard&#243; FV&#44; Sastre J&#44; Vi&#241;a J&#46; Mitochondrial glutathione oxidation correlates with age-associated oxidative damage to mitochondrial DNA&#46; FASEB J&#46; 1996&#59;10&#58;333-8&#46;</p><p class="elsevierStylePara">48 Tar&#237;n JJ&#44; Vendrell FJ&#44; Ten J&#44; Cano A&#46; Antioxidant therapy counteracts the disturbing effects of diamide and matarnal ageing on meiotic division and chromosomal segregation in mouse oocytes&#46; Mol Hum Reprod 1998&#59;4&#58;281-8&#46;</p><p class="elsevierStylePara">49 Tar&#237;n JJ&#44; Ten J&#44; Vendrell FJ&#44; Cano A&#46; Dithiothreitol prevents age-associated decrease in oocytes&#47;conceptus viability <span class="elsevierStyleItalic">in vitro&#46;</span> Hum Reprod 1998&#59;13&#58;381-6&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 03045013
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2098 Septiembre 704 0 704
2024 Noviembre 4 0 4
2024 Octubre 53 0 53
2024 Septiembre 69 0 69
2024 Agosto 51 0 51
2024 Julio 60 0 60
2024 Junio 45 0 45
2024 Mayo 56 0 56
2024 Abril 45 0 45
2024 Marzo 55 0 55
2024 Febrero 71 2 73
2024 Enero 91 5 96
2023 Diciembre 79 6 85
2023 Noviembre 96 7 103
2023 Octubre 129 5 134
2023 Septiembre 82 4 86
2023 Agosto 96 2 98
2023 Julio 86 3 89
2023 Junio 80 2 82
2023 Mayo 123 1 124
2023 Abril 23 0 23
2023 Marzo 94 0 94
2023 Febrero 58 0 58
2023 Enero 53 0 53
2022 Diciembre 45 0 45
2022 Noviembre 64 0 64
2022 Octubre 40 0 40
2022 Septiembre 66 0 66
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2022 Julio 47 0 47
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