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Inicio Progresos de Obstetricia y Ginecología Anticonceptivos orales y cáncer de mama
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Anticonceptivos orales y cáncer de mama
Oral contraceptives and breast cancer
R. Comino
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En resumen&#44; puede decirse que los estr&#243;genos&#44; interactuando con otras hormonas &#40;prolactina&#44; insulina&#44; hidrocortisona&#44; aldosterona&#41; y a trav&#233;s de factores de crecimiento&#44; estimulan la proliferaci&#243;n del epitelio mamario&#44; mientras que los progest&#225;genos tal vez puedan estimular e inhibir dicha proliferaci&#243;n dependiendo de si se administran en cortos o largos per&#237;odos de tiempo&#46; Otro aspecto que destac&#225;bamos en dicha publicaci&#243;n es que&#44; seg&#250;n los datos disponibles&#44; el c&#225;ncer de mama &#40;CM&#41; es hormonodependiente pero no hormonoinducido&#44; al menos actuando las hormonas como &#250;nico factor<span class="elsevierStyleSup">&#40;2&#44;3&#41;</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; en 1983 Pike et al<span class="elsevierStyleSup">&#40;4&#41;</span> publicaron un art&#237;culo hablando de aumento de riesgo de padecer CM en las mujeres que hab&#237;an tomado anticonceptivos orales &#40;AO&#41; antes de 25 a&#241;os y&#44; como sabemos&#44; hay teor&#237;as endocrinas que relacionan la aparici&#243;n del CM con los estr&#243;genos y los progest&#225;genos<span class="elsevierStyleSup">&#40;5&#44;6&#41;</span> y desde luego diversos estudios hablan de un importante papel carcinog&#233;nico de estr&#243;genos y progest&#225;genos<span class="elsevierStyleSup">&#40;2&#44;7-10&#41;</span>&#46; En este sentido Miller<span class="elsevierStyleSup">&#40;11&#41;</span>&#44; en su extraordinario libro sobre &#171;Estr&#243;genos y c&#225;ncer de mama&#187;&#44; se&#241;ala que aqu&#233;llos probablemente act&#250;an&#44; tras larga exposici&#243;n a los mismos&#44; sobre la promoci&#243;n del c&#225;ncer ya iniciado pero en la iniciaci&#243;n actuar&#237;an otros factores fundamentalmente &#40;gen&#233;ticos&#44; externos&#44; xenobi&#243;ticos&#41;&#44; si bien no descarta la posible acci&#243;n iniciadora de los estr&#243;genos&#44; y muy recientemente L&#243;pez-Ot&#237;n y Diamandis<span class="elsevierStyleSup">&#40;12&#41;</span> tratan de explicar la patog&#233;nesis del CM considerando que las hormonas esteroides ex&#243;genas actuar&#237;an como factor mitog&#233;nico y a la vez diferenciador de las c&#233;lulas epiteliales mamarias&#46; En definitiva&#44; puede decirse que es posible que las hormonas esteroides ex&#243;genas s&#243;lo act&#250;en acelerando el desarrollo &#40;promoci&#243;n&#41; del CM&#44; pero tambi&#233;n es posible que su acci&#243;n mantenida pueda&#44; solo o con otros factores&#44; transformar las c&#233;lulas normales en at&#237;picas &#40;iniciaci&#243;n&#41;&#59; por tanto&#44; la afirmaci&#243;n rotunda de que el CM no es hormonoinducido resulta dif&#237;cil de mantener&#44; aunque tampoco se pueda mantener lo contrario&#46; En cualquier caso&#44; parece l&#243;gico pensar que en la g&#233;nesis de c&#225;ncer en general intervienen m&#250;ltiples factores coactuando unos con otros&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por tanto&#44; teniendo en cuenta que desde 1960 m&#225;s de 200 millones de mujeres en todo el mundo han tomado AO<span class="elsevierStyleSup">&#40;13&#41;</span> y m&#225;s de 60 millones los toman actualmente<span class="elsevierStyleSup">&#40;14&#41;</span>&#44; es l&#243;gico que nos preocupemos sobre su posible influencia en la aparici&#243;n del CM&#44; el m&#225;s frecuente en la mujer&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al respecto se han publicado m&#225;s de 65 estudios epidemiol&#243;gicos hasta el momento y a&#250;n sigue siendo un tema controvertido&#44; aunque en general la mayor&#237;a de los estudios no encuentran relaci&#243;n entre ingesta de AO y CM en mujeres mayores de 45 a&#241;os&#44; pero bastantes de ellos s&#237; encuentran aumento de riesgo para desarrollar c&#225;ncer antes de los 45 a&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nos proponemos&#44; pues&#44; revisar el tema tratando de llegar a unas conclusiones en base a los datos publicados hasta ahora&#46; Para ello analizaremos en primer lugar los metaan&#225;lisis existentes&#44; despu&#233;s expondremos los resultados de aquellos estudios con casu&#237;stica propia no incluidos en los metaan&#225;lisis por haber sido publicados tras cerrarse &#233;stos&#44; posteriormente aportaremos algunas revisiones de conjunto y art&#237;culos que han discutido el problema m&#225;s o menos profundamente y finalmente haremos unos comentarios del conjunto y emitiremos unas conclusiones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Metaan&#225;lisis</p><p class="elsevierStylePara">Revisamos siete metaan&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">&#40;15-21&#41;</span> cuyos resultados m&#225;s importantes se exponen en la tabla 1 y que pasamos a comentar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><table><tr><td colspan="5"><p class="elsevierStylePara">Tabla 1 Riesgo relativo de c&#225;ncer de mama en mujeres que han tomado anticonceptivos orales&#58; resultados m&#225;s importantes de los metaan&#225;lisis</p></td></tr><tr><td colspan="5"><hr></hr></td></tr><tr><td>Autor</td><td> A&#241;o</td><td>N&#250;m&#46; art&#237;culos</td><td>RR &#40;CI&#41;</td><td> Observaciones</td></tr><tr><td colspan="5"><hr></hr></td></tr><tr><td rowspan="2">Prentice y Thomas<span class="elsevierStyleSup">&#40;15&#41;</span></td><td rowspan="2">1987</td><td rowspan="2">20</td><td>1&#44;0 &#40;0&#44;8-1&#44;1&#41;</td><td>AO largo tiempo de uso&#46;</td></tr><tr><td>1&#44;4 &#40;1&#44;2-1&#44;7&#41;</td><td>AO largo uso antes del primer parto&#46;</td></tr><tr><td rowspan="4">Romieu et a<span class="elsevierStyleSup">&#40;16&#41;</span></td><td rowspan="4">1990</td><td rowspan="4">33</td><td>0&#44;94 &#40;- -&#41;</td><td>S&#243;lo estudios caso-control&#46;</td></tr><tr><td>0&#44;98 &#40;- -&#41;</td><td>S&#243;lo estudios de cohortes&#46;</td></tr><tr><td>1&#44;46 &#40;E&#46; S&#46;&#41;</td><td>S&#243;lo premenop&#225;usicas&#46; 10 a&#241;os de uso&#46;</td></tr><tr><td>1&#44;72 &#40;1&#44;36-2&#44;19&#41;</td><td>S&#243;lo &#60; 45 a&#241;os edad&#46; AO &#62;&#61; 4 a&#241;os uso antes 1&#46;<span class="elsevierStyleSup">er</span> parto&#46;</td></tr><tr><td rowspan="4">Thomas<span class="elsevierStyleSup">&#40;17&#41;</span></td><td rowspan="4">1991</td><td rowspan="4">19</td><td>1&#44;0 &#40;1&#44;0-1&#44;1&#41;</td><td>S&#243;lo estudios caso-control&#46;</td></tr><tr><td>1&#44;06 &#40;0&#44;97-1&#44;15&#41;</td><td>S&#243;lo estudios cohortes&#46;</td></tr><tr><td>1&#44;1 &#40;0&#44;9-1&#44;2&#41;</td><td>Estudios caso-control&#46; De 5 a 15 a&#241;os de uso&#46;</td></tr><tr><td>1&#44;11 &#40;0&#44;91-1&#44;36&#41;</td><td>Estudios cohortes&#46; De 5 a 10 a&#241;os uso&#46;</td></tr><tr><td rowspan="9">Delgado et al<span class="elsevierStyleSup">&#40;18&#41;</span></td><td rowspan="9">1991</td><td rowspan="9">32</td><td>1&#44;06 &#40;1&#44;02-1&#44;10&#41;</td><td>Todos los estudios&#46;</td></tr><tr><td>1&#44;09 &#40;1&#44;04-1&#44;14&#41;</td><td>Estudios posteriores a 1981&#46;</td></tr><tr><td>1&#44;14 &#40;1&#44;05-1&#44;24&#41;</td><td>S&#243;lo premenop&#225;usicas&#46;</td></tr><tr><td>1&#44;08 &#40;0&#44;97-1&#44;21&#41;</td><td>S&#243;lo postmenop&#225;usicas&#46;</td></tr><tr><td>1&#44;15 &#40;1&#44;08-1&#44;23&#41;</td><td>&#60; 45 a&#241;os al diagn&#243;stico del CM&#46;</td></tr><tr><td>1&#44;20 &#40;1&#44;12-1&#44;30&#41;</td><td>46-55 a&#241;os al diagn&#243;stico del CM&#46;</td></tr><tr><td>0&#44;98 &#40;0&#44;85-1&#44;15&#41;</td><td>&#62;&#61; 56 a&#241;os al diagn&#243;stico del CM&#46;</td></tr><tr><td>1&#44;17 &#40;1&#44;06-4&#44;30&#41;</td><td>Premenop&#225;usicas&#46; AO antes 1&#46;<span class="elsevierStyleSup">er</span> parto&#46;</td></tr><tr><td>1&#44;26 &#40;1&#44;10-1&#44;44&#41;</td><td>Premenop&#225;usicas&#46; AO antes 25 a&#241;os&#46;</td></tr><tr><td rowspan="3">Rushton y Jones<span class="elsevierStyleSup">&#40;19&#41;</span></td><td rowspan="3">1992</td><td rowspan="3">27</td><td>1&#44;16 &#40;1&#44;07-1&#44;25&#41;</td><td>&#60; 45 a&#241;os al diagn&#243;stico del CM&#46;</td></tr><tr><td>1&#44;21 &#40;0&#44;99-1&#44;47&#41;</td><td>Nul&#237;paras&#46;</td></tr><tr><td>1&#44;27 &#40;1&#44;12-1&#44;44&#41;</td><td>AO m&#225;s de 8 a&#241;os&#46;</td></tr><tr><td rowspan="2"> Schlesselman<span class="elsevierStyleSup">&#40;20&#41;</span></td><td rowspan="2">1995</td><td rowspan="2">25</td><td>1&#44;06 &#40;N&#46;S&#46;&#41;</td><td>AO 8 a&#241;os&#46;</td></tr><tr><td>1&#44;25 &#40;E&#46;S&#46;&#41;</td><td>AO 8 a&#241;os&#46; CM aparecidos antes 45 a&#241;os&#46;</td></tr><tr><td rowspan="4">GCHFBC<span class="elsevierStyleSup">&#40;21&#41;</span></td><td rowspan="4">1996</td><td rowspan="4">54</td><td>1&#44;07 &#40;E&#46;S&#46;&#41;</td><td>Todos los estudios&#46;</td></tr><tr><td>1&#44;24 &#40;1&#44;15-1&#44;33&#41;</td><td>Usuarias actuales&#46;</td></tr><tr><td>1&#44;01 &#40;0&#44;96-1&#44;05&#41;</td><td>&#62;&#61; 10 a&#241;os de dejar de usarlos&#46;</td></tr><tr><td>1&#44;22 &#40;E&#46;S&#46;&#41;</td><td>AO antes de los 20 a&#241;os&#46;</td></tr><tr><td colspan="5"><hr></hr></td></tr><tr><td colspan="5">E&#46;S&#46; &#61; Estad&#237;sticamente significativo&#46; N&#46;S&#46; &#61; No significativo&#46;</td></tr><tr><td colspan="5"><hr></hr></td></tr></table><p class="elsevierStylePara">Prentice y Thomas<span class="elsevierStyleSup">&#40;15&#41;</span> recogen 20 art&#237;culos publicados entre 1974 y 1986&#46; Al analizar separadamente los estudios caso-control y los de cohortes seg&#250;n hubiesen utilizado o no alguna vez AO&#44; no se encuentra aumento del riesgo de padecer CM en las que los tomaron&#44; incluso cuando limitan el an&#225;lisis a aquellas que los hab&#237;an utilizado un m&#237;nimo de dos a&#241;os&#59; tampoco se encuentra teniendo en cuenta el tiempo desde el inicio y la finalizaci&#243;n de la toma&#44; exigiendo en ambos casos un m&#237;nimo de 10 a&#241;os&#44; pero cuando los AO se hab&#237;an tomado antes del primer parto y larga duraci&#243;n de uso &#40;&#62; 3 a&#241;os&#41; s&#237; se encuentra un aumento significativo &#40;RR &#61; 1&#44;4&#58;CI&#58;1&#44;2-1&#44;7&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Romieu et al<span class="elsevierStyleSup">&#40;16&#41;</span> analizan los art&#237;culos aparecidos entre 1966 y 1989&#44; en total 33&#44; y en principio no hallan relaci&#243;n entre AO y CM&#44; estudiando la totalidad de los casos publicados&#44; o bien separando los estudios caso-control y los de cohortes&#59; sin embargo&#44; cuando s&#243;lo tienen en cuenta casos que tomaron AO largo tiempo el riesgo relativo &#40;RR&#41; de padecer CM tiende a aumentar&#44; especialmente en premenop&#225;usicas con 10 a&#241;os de uso de los AO &#40;RR &#61; 1&#44;46&#41;&#44; llegando a la significaci&#243;n estad&#237;stica&#44; y m&#225;s elevado a&#250;n al considerar s&#243;lo mujeres menores de 45 a&#241;os&#44; en el momento del diagn&#243;stico de CM&#44; que tomaron el anticonceptivo al menos durante cuatro a&#241;os antes de tener un embarazo a t&#233;rmino&#44; aspecto este muy importante si tenemos en cuenta la tendencia detectada en el mundo occidental a aumentar el CM en mujeres cada vez m&#225;s j&#243;venes<span class="elsevierStyleSup">&#40;22-24&#41;</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El per&#237;odo de tiempo analizado por Thomas<span class="elsevierStyleSup">&#40;17&#41;</span> comprende de 1974 a 1990&#44; y el n&#250;mero de estudios revisados es corto&#44; s&#243;lo 19&#44; todos ellos referentes a AO combinados excluyendo los secuenciales&#46; No detecta aumento del riesgo analizando todos los casos en conjunto&#44; incluso si el AO se tom&#243; durante 10 a&#241;os&#59; sin embargo&#44; da la impresi&#243;n de que puede haber aumentado en pa&#237;ses donde el CM es poco frecuente&#46; Al estudiar separadamente aquellas mujeres que ya ten&#237;an factores de riesgo para CM &#40;nuliparidad&#44; primer parto despu&#233;s de los 30 a&#241;os&#44; historia familiar de CM&#44; etc&#46;&#41; frente a aquellas otras que no los ten&#237;an&#44; tampoco parece que los AO tengan influencia alguna&#59; no obstante&#44; y bas&#225;ndose en escasos datos&#44; parece que las mujeres j&#243;venes con patolog&#237;a mamaria benigna podr&#237;an aumentar su riesgo para CM si toman AO&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El metaan&#225;lisis de Delgado et al<span class="elsevierStyleSup">&#40;18&#41;</span> es amplio&#44; pues parte de 47 art&#237;culos&#44; aunque excluye algunos por no cumplir los requisitos de rigurosidad exigidos&#44; publicados entre 1966 y 1990&#44; y adem&#225;s est&#225; muy bien hecho&#44; por eso sus hallazgos y conclusiones deben ser tenidos muy en cuenta&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Analizando todos los estudios incluidos en conjunto encuentra un RR &#61; 1&#44;06&#44; por tanto muy peque&#241;o aumento de riesgo &#40;6&#37;&#41; pero estad&#237;sticamente significativo&#44; como puede verse en la tabla 1&#44; que aumenta a 9&#37; cuando s&#243;lo considera los art&#237;culos aparecidos despu&#233;s de 1981&#44; afirmando que este aumento de riesgo parece ser debido sobre todo a los c&#225;nceres aparecidos en mujeres j&#243;venes&#44; premenop&#225;usicas&#44; y adem&#225;s se&#241;alan que el hecho de que sea mayor en casos posteriores a 1981 puede indicar que ha habido un per&#237;odo de latencia previo a la aparici&#243;n del c&#225;ncer&#46; Al separar los casos seg&#250;n fuesen o no menop&#225;usicas las mujeres estudiadas&#44; se aprecia que en las premenop&#225;usicas el RR fue mayor &#40;1&#44;14&#41;&#44; frente a postmenop&#225;usicas &#40;1&#44;08&#41;&#44; lo que significa que el riesgo es mayor en mujeres m&#225;s j&#243;venes&#44; de hecho el riesgo fue mayor cuando el CM se detect&#243; antes de los 55 a&#241;os &#40;tabla1&#41;&#46; Refiri&#233;ndose exclusivamente a premenop&#225;usicas&#44; el hecho de haber tomado los AO antes de tener un embarazo a t&#233;rmino incrementa sustancialmente el riesgo &#40;RR &#61; 1&#44;17&#58;CI &#61; 1&#44;06-4&#44;50&#41; y sobre todo el haberlos tomado antes de los 25 a&#241;os &#40;RR &#61; 1&#44;26&#58;CI &#61; 1&#44;10-1&#44;44&#41;&#59; sin embargo&#44; el tener factores de riesgo para CM&#44; como nuliparidad&#44; historia familiar&#44; patolog&#237;a mamaria benigna&#44; no parece influenciar especialmente&#44; al estudiar los casos en general&#46; Cuando el estudio tiene en cuenta la duraci&#243;n de la toma del AO&#44; s&#243;lo se detecta una tendencia a aumentar el riesgo en los casos publicados despu&#233;s de 1981&#46; Al introducir las variables tiempo en que se tom&#243; por primera vez y tiempo desde la &#250;ltima toma no se detectan resultados significativos&#46; Ahora bien&#44; las usuarias actuales muestran un RR &#61; 1&#44;41&#58;&#40;CI &#61; 1&#44;22-1&#44;62&#41;&#59; por tanto&#44; estad&#237;sticamente significativo&#44; que si s&#243;lo se refiere a premenop&#225;usicas es de 1&#44;29 &#40;CI &#61; 0&#44;96-1&#44;74&#41; no significativo&#46; En base a los resultados Delgado et al &#40;18&#41; concluyen que los AO incrementan el riesgo de padecer CM en premenop&#225;usicas&#44; especialmente cuando los tomaron precozmente&#44; si bien el hecho de tener algunos factores de riesgo para dicho c&#225;ncer no tiene influencia sobre la acci&#243;n de los AO&#46; Actualmente opina Delgado<span class="elsevierStyleSup">&#40;18bis&#41;</span> que los AO aumentan el riesgo de padecer CM s&#243;lo en mujeres menores de 36 a&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Rushton y Jones<span class="elsevierStyleSup">&#40;19&#41;</span> analizan 27 art&#237;culos aparecidos entre 1980 y 1989&#44; teniendo en cuenta las posibles variaciones por edad al diagn&#243;stico del c&#225;ncer&#44; paridad&#44; duraci&#243;n de la toma del AO y como resultados m&#225;s llamativos destaca un ligero incremento del riesgo &#40;RR &#61; 1&#44;16&#41;&#44; aunque significativo para mujeres menores de 45 a&#241;os&#44; que se eleva a 1&#44;27 cuando la duraci&#243;n de la toma fue superior a ocho a&#241;os&#44; aunque es necesario destacar que dichos resultados podr&#237;an estar influenciados por el tipo de estudio&#44; y otros factores&#44; como los mismos autores reconocen&#44; no obstante lo que parece evidente es el hecho de que realmente parece aumentado el riesgo a expensas de los CM aparecidos en mujeres j&#243;venes &#40;m&#225;s posibilidad de que sean nul&#237;paras&#41; que iniciaron la toma del AO tempranamente y por eso llevan m&#225;s tiempo de uso&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Schlesselman<span class="elsevierStyleSup">&#40;20&#41;</span> realiza un metaan&#225;lisis que incluye 25 art&#237;culos publicados desde 1980 a 1984 con la particularidad de excluir las mujeres mayores de 60 a&#241;os&#44; y tambi&#233;n todos aquellos estudios que s&#243;lo recog&#237;an CM aparecidos en mujeres menores de 45 a&#241;os de edad&#46; El riesgo encontrado seg&#250;n a&#241;os de duraci&#243;n fue de 1&#44;062&#59; 1&#44;068 y 1&#44;072&#44; para cuatro&#44; ocho y doce a&#241;os de empleo de los AO&#44; respectivamente&#44; por tanto y como puede verse&#44; pr&#225;cticamente no se detecta un aumento del riesgo&#46; Cuando limitan el estudio a CM aparecidos antes de los 45 a&#241;os &#40;15 art&#237;culos&#41; encuentran un riesgo&#44; para cuatro&#44; ocho y doce a&#241;os de uso&#44; de 1&#44;18&#44; 1&#44;25 y 1&#44;29&#44; respectivamente&#44; si bien este discreto aumento&#44; aunque es significativo&#44; puede considerarse en el l&#237;mite de la significaci&#243;n &#40;p&#61;0&#44;04&#41;&#44; por lo que podemos admitir una tendencia a aumentar el riesgo con la duraci&#243;n de uso&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; el metaan&#225;lisis del grupo colaborativo sobre factores hormonales en c&#225;ncer de mama &#40;GCFHBC&#41;<span class="elsevierStyleSup">&#40;21&#41;</span> estudia 54 art&#237;culos&#44; publicados en 26 pa&#237;ses entre 1980 y 1995&#44; que incluyen 53&#46;297 mujeres con CM y 100&#46;239 sin c&#225;ncer&#44; si bien excluyen aquellos art&#237;culos que recogen menos de 100 casos&#46; Analizando todos los datos recogidos en conjunto el RR fue algo elevado &#40;1&#44;07&#41; pero significativamente&#44; y cuando tienen en cuenta el tiempo de exposici&#243;n al AO&#44; s&#243;lo se encuentra una tendencia al aumento de riesgo con la duraci&#243;n de la ingesta&#44; cercana al l&#237;mite de la significaci&#243;n estad&#237;stica&#46; Seg&#250;n la edad a que se inici&#243; la toma&#44; s&#243;lo se encuentra un riesgo elevado &#40;RR &#61; 1&#44;22&#41; para las que los tomaron antes de los 20 a&#241;os de edad&#44; que es estad&#237;sticamente significativo &#40;p &#61; 0&#44;01&#41;&#44; y al mismo tiempo se detecta una disminuci&#243;n del riesgo a medida que aumenta el tiempo desde el primer uso &#40;p &#61; 0&#44;002&#41; y desde la &#250;ltima vez que se usaron &#40;p &#61; 0&#44;00001&#41;&#44; destacando el hecho de que en usuarios actuales el RR&#61;1&#44;24 &#40;CI &#61; 1&#44;15-1&#44;33&#41; muy significativo&#46; Estudiando la influencia de los AO sobre el riesgo de CM en mujeres con factores de riesgo para este c&#225;ncer como la nuliparidad relacionada con tiempo de uso no se encuentran diferencias respecto a la totalidad de mujeres&#44; en las que hab&#237;an parido tampoco hay diferencias si se tom&#243; el AO antes o despu&#233;s del primer parto&#46; Respecto al tipo de preparado no hay diferencias entre los de alta&#44; media y baja dosis de estr&#243;genos&#46; Los pocos estudios existentes sobre anticonceptivos exclusivamente con progest&#225;genos orales o inyectables no detectan diferencias respecto a lo que ocurre con los AO combinados&#46; Un dato importante es que los tumores&#44; en general&#44; son menos avanzados&#44; en las usuarias de AO&#44; de forma estad&#237;sticamente significativa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estudios publicados despu&#233;s de los metaan&#225;lisis</p><p class="elsevierStylePara">Cuatro estudios&#44; todos caso-control&#44; se han publicado posteriormente al &#250;ltimo metaan&#225;lisis y por tanto no est&#225;n incluidos en el mismo &#40;tabla 2&#41;<span class="elsevierStyleSup">&#40;25-28&#41;</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><table><tr><td colspan="5"><p class="elsevierStylePara">Tabla 2 Anticonceptivos orales y c&#225;ncer de mama&#58; resultados de estudios no incluidos en metaan&#225;lisis&#46;</p></td></tr><tr><td colspan="5"><hr></hr></td></tr><tr><td rowspan="3"> Autor</td><td rowspan="3"> A&#241;o</td><td>N&#250;m&#46; casos</td><td rowspan="3">OR &#40;CI&#41;</td><td rowspan="3"> Observaciones</td></tr><tr><td><hr></hr></td></tr><tr><td>&#160;N&#250;m&#46; controles</td></tr><tr><td colspan="5"><hr></hr></td></tr><tr><td rowspan="2">Lipworth et al<span class="elsevierStyleSup">&#40;25&#41;</span></td><td rowspan="2">1995</td><td rowspan="2">820&#47;1&#46;540</td><td>1&#44;09 &#40;0&#44;60-2&#44;0&#41;</td><td>&#190; 45 a&#241;os&#46; Usuarias alguna vez&#46;</td></tr><tr><td>1&#44;64 &#40;0&#44;82-3&#44;27&#41;</td><td>&#62; 45 a&#241;os&#46;</td></tr><tr><td rowspan="4">Rossenberg et al<span class="elsevierStyleSup">&#40;26&#41;</span></td><td rowspan="4">1996</td><td rowspan="4"> 3&#46;540&#47;4&#46;488</td><td>1&#44;1 &#40;1&#44;0-1&#44;3&#41;</td><td>Todos los casos&#46; &#62;&#61; 1 a&#241;o de uso&#46;</td></tr><tr><td>1&#44;7 &#40;1&#44;3-2&#44;3&#41;</td><td>De 25 a 34 a&#241;os&#46; &#62;&#61; 1 a&#241;o de uso&#46;</td></tr><tr><td>0&#44;9 &#40;0&#44;7-1&#44;0&#41;</td><td>De 35 a 44 a&#241;os&#46; &#62;&#61; 1 a&#241;o de uso&#46;</td></tr><tr><td>1&#44;2 &#40;1&#44;0-1&#44;4&#41;</td><td>De 45-59 a&#241;os&#46; &#62;&#61; 1 a&#241;o de uso&#46;</td></tr><tr><td rowspan="2">Tomasson y Tomasson<span class="elsevierStyleSup">&#40;27&#41;</span></td><td rowspan="2">1996</td><td rowspan="2"> 1&#46;062&#47;5&#46;662</td><td>0&#44;92 &#40;0&#44;73-1&#44;16&#41;</td><td>Todos los casos&#46; De 1 a 48 meses de uso&#46;</td></tr><tr><td>0&#44;64 &#40;0&#44;44-0&#44;94&#41;</td><td>&#60; 45 a&#241;os&#46; De 1 a 48 meses de uso&#46;</td></tr><tr><td rowspan="6">Trygguadottir et al<span class="elsevierStyleSup">&#40;28&#41;</span></td><td rowspan="6">1997</td><td rowspan="6">204&#47;1&#46;183</td><td>1&#44;1 &#40;0&#44;8-1&#44;6&#41;</td><td>Todos los casos&#46; &#62; 4 a&#241;os de uso&#46;</td></tr><tr><td>1&#44;3 &#40;-- --&#41;</td><td>Todos los casos&#46; &#62; 8 a&#241;os de uso&#46;</td></tr><tr><td>0&#44;8 &#40;0&#44;3-2&#44;5&#41;</td><td>Nacidas 1945-50&#46; &#62; 8 a&#241;os de uso&#46;</td></tr><tr><td>3&#44;0 &#40;0&#44;8-11&#44;0&#41;</td><td>Nacidas 1951-67&#46; &#62; 8 a&#241;os de uso&#46;</td></tr><tr><td>2&#44;0 &#40;1&#44;1-3&#44;7&#41;</td><td>Nacidas 1951-67&#46; &#62; 4 a&#241;os vs&#46; &#60; 4 a&#241;os uso&#46;</td></tr><tr><td>2&#44;2 &#40;1&#44;0-4&#44;7&#41;</td><td>Nacidas 1953-67&#46; &#62; 4 a&#241;os vs&#46;&#60; 4 a&#241;os uso&#46;</td></tr><tr><td colspan="5"><hr></hr></td></tr></table><p class="elsevierStylePara">Lipworth et al<span class="elsevierStyleSup">&#40;25&#41;</span> publican un amplio estudio incluyendo 820 mujeres con CM y 1&#46;540 sin c&#225;ncer que actuaron como controles recogidos en Atenas&#44; entre 1989 y 1991&#44; y en cada grupo se investig&#243; la toma de AO&#46; Tras ajustar los casos y controles por edad&#44; lugar de nacimiento&#44; &#237;ndice de masa corporal&#44; ingesta de alcohol&#44; paridad&#44; edad al primer parto&#44; edad de la menarquia y estado menop&#225;usico&#44; no se encuentra que la toma de AO incremente el riesgo de padecer CM&#44; tanto considerando los casos en general como en menores de 45 a&#241;os&#44; &#40;OR &#61; 1&#44;09 CI&#61;0&#44;60-2&#44;0&#41;&#44; mayores de 45 a&#241;os &#40;OR &#61; 1&#44;64 CI&#61;0&#44;82-3&#44;27&#41; &#40;no significativo&#41;&#44; duraci&#243;n del uso&#44; momento en que los tomaron &#40;antes o despu&#233;s del primer parto&#41;&#44; edad del primer embarazo a t&#233;rmino&#44; todo ello tanto en premenop&#225;usicas como postmenop&#225;usicas&#46; S&#243;lo cabe destacar que en las que tomaron AO menos de once meses&#44; siendo premenop&#225;usicas al diagn&#243;stico del CM la OR es de 3&#44;06 &#40;CI&#61;1&#44;15-8&#44;16&#41;&#44; mientras que las que los tomaron 36meses o m&#225;s&#44; la OR &#61; 0&#44;47 &#40;CI &#61; 0&#44;13-1&#44;70&#41;&#44; lo que resulta parad&#243;jico&#44; pues a medida que aumenta el tiempo de uso disminuye dicho riesgo&#44; lo cual hace pensar que debe haber alg&#250;n factor de sesgo importante&#46; El estudio de Rosenberg et al<span class="elsevierStyleSup">&#40;26&#41;</span> se realiz&#243; en Boston&#44; Nueva York y Filadelfia&#44; incluyendo 3&#46;540 casos con CM frente a 4&#46;488 controles&#44; recogidos entre 1977 y 1992&#44; todos ellos entre 25 y 59 a&#241;os de edad&#44; pues estiman que las posibilidades de haber tomado AO son muy pocas en mayores de 60 a&#241;os&#46; Comparan las que hab&#237;an tomado el anticonceptivo al menos un a&#241;o con aquellas que o no los hab&#237;an tomado o los tomaron menos de un a&#241;o&#44; aspecto este que podr&#237;a desvirtuar los resultados al mezclar casos que no tomaron con otros que tomaron aunque menos de un a&#241;o&#46; Los casos fueron ajustados por edad&#44; &#225;rea geogr&#225;fica de procedencia&#44; edad al primer parto&#44; paridad y nivel cultural&#46; Tomados los casos en conjunto&#44; no se observa aumento del riesgo por haber ingerido AO&#59; ahora bien&#44; limit&#225;ndose a mujeres de 25 a 34 a&#241;os al diagn&#243;stico del CM el riesgo es de 1&#44;7 &#40;estad&#237;sticamente significativo&#41; entre las que los tomaron&#44; riesgo que en general va aumentando con la duraci&#243;n de la toma&#44; pero en mujeres mayores de esa edad no se repiten los resultados&#44; es decir&#44; no aumenta el riesgo&#44; incluso en mujeres de 35 a 44 a&#241;os decrece de forma significativa con el aumento en la duraci&#243;n de la toma&#44; siendo de 0&#44;6 &#40;CI &#61; 0&#44;4-0&#44;8&#41; &#40;p &#61; 0&#44;01&#41; cuando los hab&#237;an tomado 10 a&#241;os o m&#225;s&#44; si bien los autores consideran este resultado poco consistente&#46; Tambi&#233;n analizan el riesgo seg&#250;n que la dosis del estr&#243;geno fuera mayor o menor de 50 microgramos&#44; si se tomaron antes o despu&#233;s de los 25 a&#241;os&#44; antes o despu&#233;s del primer parto y antecedentes familiares de CM&#44; sin encontrar aumentos significativos del riesgo en ning&#250;n grupo&#46; Por lo que se refiere al riesgo seg&#250;n intervalo desde el primer uso de AO&#44; y en mujeres de 25 a 34 a&#241;os&#44; hallan aumento del riesgo cuando tal intervalo fue menor de 15 a&#241;os&#44; y tambi&#233;n cuando el intervalo desde el &#250;ltimo uso fue menor de tres a&#241;os&#44; esto &#250;ltimo a un a&#241;o&#44; aunque aument&#243; m&#225;s cuando los tomaron m&#225;s de 10 a&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tomasson y Tomasson<span class="elsevierStyleSup">&#40;27&#41;</span> presentan un estudio realizado en Islandia recogiendo casos entre 1975 y 1989&#44; en total 1&#46;062 con CM y 5&#46;662 controles&#59; tras ajustar todos los casos por historia reproductiva e historia familiar de CM se encuentra en mujeres menores de 45 a&#241;os que la OR&#44; fue para 1-48 meses de uso&#44; 49-96 meses de uso y 97 o m&#225;s meses de uso&#44; de 0&#44;64 &#40;CI &#61; 0&#44;44-0&#44;94&#41;&#59; 0&#44;50 &#40;CI &#61; 0&#44;29-0&#44;86&#41; y 0&#44;75 &#40;CI &#61; 0&#44;29-0&#44;86&#41;&#44; respectivamente&#46; Para mujeres entre 45 y 55 a&#241;os&#44; y los mismos tiempos de uso del AO&#44; las respectivas OR fueron 1&#44;39 &#40;CI &#61; 0&#44;97-2&#44;0&#41;&#59; 1&#44;52 &#40;CI &#61; 0&#44;90-2&#44;54&#41; y 1&#44;10 &#40;CI &#61; 0&#44;65-1&#44;87&#41;&#46; Considerando todos los casos en general&#44; sin tener en cuenta edad&#44; las OR fueron de 0&#44;92 &#40;CI &#61; 0&#44;73-1&#44;16&#41;&#59; 0&#44;89 &#40;CI &#61; 0&#44;64-1&#44;24&#41; y 0&#44;96 &#40;CI &#61; 0&#44;69-1&#44;33&#41;&#46; En definitiva&#44; lo m&#225;s destacable es que en mujeres de menos de 45 a&#241;os aparentemente disminuye el riesgo de CM con la toma de AO&#44; o por lo menos no incrementa&#46; Teniendo en cuenta la edad al primer parto y la paridad se encuentra que cuando ocurri&#243; antes de los 25 a&#241;os el riesgo disminuye siempre&#44; y cuando fue despu&#233;s de los 35 a&#241;os aument&#243; en las que hab&#237;an tenido de 1-4 hijos&#59; todo ello lleva a los autores a concluir que el uso de AO no aument&#243; el riesgo de padecer CM&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estudio de Trygguadottir et al<span class="elsevierStyleSup">&#40;28&#41;</span>&#44; tambi&#233;n realizado en Islandia&#44; incluye a 204 casos de CM y 1&#46;183 controles&#44; recogidos entre 1975 y 1995&#44; pero referido a mujeres que utilizaron los AO a edades j&#243;venes&#44; comprende dos cohortes seg&#250;n a&#241;o de nacimiento&#44; las nacidas entre 1945 y 1950 &#40;123 CM y 711 controles&#41; y las que nacieron entre 1951 y 1967 &#40;81 c&#225;nceres y 472 controles&#41;&#44; y los resultados se obtienen tras ajustar todos los casos por edad de la menarquia&#44; paridad y edad al primer parto&#46; Como puede verse en la tabla 2&#44; no hay aumentos significativos del riesgo&#44; salvo para las nacidas entre 1951 y 1967&#44; y entre las nacidas de 1953 a 1967&#44; que tomaron el AO m&#225;s de cuatro a&#241;os frente a las que los tomaron menos de cuatro a&#241;os&#44; pero comparando las que tomaron AO frente a las que no tomaron&#44; no se encuentra aumento significativo del riesgo&#44; aun considerando la duraci&#243;n de la toma&#44; por tanto y en resumen el riesgo aumenta s&#243;lo para las nacidas despu&#233;s de 1951 &#40;m&#225;s j&#243;venes&#41; si los tomaron m&#225;s de cuatro a&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Referente a los dos &#250;ltimos estudios expuestos<span class="elsevierStyleSup">&#40;27&#44;28&#41;</span> observamos que uno<span class="elsevierStyleSup">&#40;27&#41;</span> llegaba a la conclusi&#243;n de que los AO no incrementan el riesgo de padecer CM y el otro<span class="elsevierStyleSup">&#40;28&#41;</span> concluye que lo aumentan en mujeres j&#243;venes si los tomaron m&#225;s de cuatro a&#241;os&#44; pero ocurre que ambos tienen&#44; en parte&#44; la misma fuente de recogida de datos &#40;el programa de screening de CM de la Sociedad del C&#225;ncer de Islandia&#41;&#44; lo cual motiv&#243; una carta al editor en el &#171;British Journal of Cancer&#187; por parte de Tomasson<span class="elsevierStyleSup">&#40;29&#41;</span> indicando que realmente las conclusiones son las mismas en ambos estudios y compatibles con las del metaan&#225;lisis del GCHFBC<span class="elsevierStyleSup">&#40;21&#41;</span>&#44; pero la verdad es que no es as&#237;&#44; pues dicho metaan&#225;lisis encontr&#243;&#44; como expusimos&#44; un ligero aumento del riesgo en las usuarias actuales&#59; naturalmente&#44; Trygguadottir et al<span class="elsevierStyleSup">&#40;30&#41;</span> replicaron diciendo que no compart&#237;an las opiniones de Tomasson<span class="elsevierStyleSup">&#40;29&#41;</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Brinton et al<span class="elsevierStyleSup">&#40;31&#41;</span> publicaron en 1995 un estudio caso-control&#44; que se recoge en el metaan&#225;lisis GCHFBC<span class="elsevierStyleSup">&#40;21&#41;</span>&#44; y en el que encontraron un modesto incremento del riesgo para padecer CM en mujeres menores de 45 a&#241;os que hab&#237;an tomado alguna vez AO durante seis meses o m&#225;s &#40;OR &#61; 1&#44;3&#58;CI &#61; 1&#44;1-1&#44;5&#41; y en base a dicho estudio analizan la influencia que podr&#237;an tener sobre tal riesgo determinados factores que se consideran de riesgo para CM&#44; concluyendo que en mujeres por debajo de 45 a&#241;os no parece que paridad&#44; constituci&#243;n &#40;peso&#41;&#44; historia familiar de CM&#44; historia personal de patolog&#237;a mamaria benigna&#44; realmente modifiquen el riesgo de CM determinado por los AO&#46; En definitiva&#44; no se encuentra que ciertos factores modifiquen la relaci&#243;n AO-c&#225;ncer de mama&#44; si bien habr&#225; que prestar atenci&#243;n&#44; en el futuro&#44; a aspectos tales como &#237;ndice de masa corporal&#44; antecedentes familiares de CM y consumo de alcohol<span class="elsevierStyleSup">&#40;32&#41;</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Revisiones</p><p class="elsevierStylePara">Hemos analizado algunas revisiones y art&#237;culos que discuten el tema y que nos parecen bastante ecu&#225;nimes y objetivos<span class="elsevierStyleSup">&#40;33-46&#41;</span>&#46; En 1987 Huggins y Zucker<span class="elsevierStyleSup">&#40;33&#41;</span> hacen una extensa revisi&#243;n sobre AO y neoplasia&#44; llegando a la conclusi&#243;n de que no hay datos consistentes que asocien la toma de AO con el CM&#44; no obstante algunos estudios hallan asociaci&#243;n en mujeres j&#243;venes que los tomaron antes de los 25 a&#241;os&#44; y en 1990 Schlesselman<span class="elsevierStyleSup">&#40;34&#41;</span> considera que ciertamente diversos estudios encuentran aumento de riesgo en mujeres j&#243;venes que tomaron AO largo tiempo&#44; pero a pesar de ello no se pueden emitir conclusiones definitivas&#46; Harlap&#44; en 1991<span class="elsevierStyleSup">&#40;35&#41;</span>&#44; hizo una revisi&#243;n de los estudios caso-control hasta entonces aparecidos&#44; destacando la contradicci&#243;n de muchas conclusiones emitidas&#44; pues mientras unos encuentran aumento de riesgo de padecer CM en las que tomaron AO&#44; especialmente para c&#225;nceres aparecidos antes de los 45 a&#241;os&#44; otros no lo confirman&#46; Es especialmente llamativo para Harlap<span class="elsevierStyleSup">&#40;35&#41;</span> el hecho de que ninguno de los estudios ajusta los casos seg&#250;n duraci&#243;n de lactaci&#243;n&#44; abortos provocados&#44; embarazo reciente o enfermedades que se asocian a una reducci&#243;n del uso de AO y reducido riesgo de CM&#44; por tanto son necesarios estudios en este sentido antes de emitir conclusiones v&#225;lidas al respecto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Bernstein et al<span class="elsevierStyleSup">&#40;34&#41;</span> concluyen que los AO no protegen frente al CM porque muchos estudios demuestran un aumento del 50&#37; en las mujeres que los tomaron largo tiempo durante la adolescencia e incluso otros tambi&#233;n hallan aumento del riesgo en las que los tomaron en la perimenopausia&#46; Sin embargo&#44; Kaunitz<span class="elsevierStyleSup">&#40;37&#41;</span> y Grimes<span class="elsevierStyleSup">&#40;38&#41;</span>&#44; en el mismo a&#241;o&#44; concluyen&#44; tras sus respectivas revisiones&#44; que aunque la relaci&#243;n AO y CM es tema controvertido&#44; existen abundantes datos negando dicha relaci&#243;n&#46; Al a&#241;o siguiente Herbst y Berek<span class="elsevierStyleSup">&#40;39&#41;</span> opinan que los AO s&#243;lo aumentan el riesgo de CM en mujeres menores de 45 a&#241;os que los utilizaron largo tiempo&#46; El Informe T&#233;cnico de la OMS n&#46;&#186; 817<span class="elsevierStyleSup">&#40;40&#41;</span>&#44; dedicado a AO y neoplasia&#44; tras analizar detenidamente el problema concluye que efectivamente algunos estudios encuentran una d&#233;bil asociaci&#243;n entre el uso de AO largo tiempo y el CM aparecido antes de los 45 a&#241;os&#44; si bien no est&#225; claro si ello realmente es as&#237; o se debe a un sesgo&#59; por otra parte&#44; la diversa composici&#243;n de los AO no parecen influir en el riesgo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 1993 Malone et al<span class="elsevierStyleSup">&#40;41&#41;</span> realizaron una amplia revisi&#243;n de conjunto sobre AO y CM que les llev&#243; a las siguientes conclusiones&#58; hay confusi&#243;n respecto a este tema&#44; no obstante es posible que el empleo largo tiempo de AO pueda incrementar el riesgo de CM en mujeres menores de 45 a&#241;os&#44; teniendo en cuenta que las mujeres que tuvieron la oportunidad de usar AO muy pronto en su vida son todav&#237;a j&#243;venes&#44; no hay datos para pronunciarse al respecto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Drife<span class="elsevierStyleSup">&#40;42&#41;</span> hace una somera revisi&#243;n afirmando que en mujeres que tomaron el AO a edades tempranas&#44; hay algunos estudios indicando elevaci&#243;n del riesgo&#44; sin embargo es necesario seguir vigilando estas mujeres para ver qu&#233; ocurre a m&#225;s largo plazo&#59; as&#237; mismo se&#241;ala que la mayor&#237;a de las evidencias hablan de que la toma de AO a edades m&#225;s avanzadas&#44; por encima de los 40 a&#241;os&#44; no parece conllevar aumento del CM&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El Colegio Americano de Ginec&#243;logos y Obstetras dedica su bolet&#237;n t&#233;cnico n&#46;&#186; 198<span class="elsevierStyleSup">&#40;43&#41;</span> precisamente a la contracepci&#243;n hormonal y en &#233;l concluye que si realmente los AO aumentan el riesgo de padecer CM en mujeres j&#243;venes&#44; dicho aumento ser&#225; muy peque&#241;o&#44; pues sigue siendo m&#225;s frecuente en mujeres mayores&#46; As&#237; mismo contraindica la contracepci&#243;n hormonal en mujeres supervivientes al CM&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Balasch y Calaf<span class="elsevierStyleSup">&#40;44&#41;</span>&#44; analizando los riesgos de la contracepci&#243;n hormonal&#44; estiman que los AO no influyen en el riesgo para padecer CM en mujeres mayores pero s&#237; lo aumentan en j&#243;venes cuando los tomaron largo tiempo y antes del primer parto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Plu-Bureau y Le<span class="elsevierStyleSup">&#40;45&#41;</span> basan su revisi&#243;n&#44; fundamentalmente&#44; en el metaan&#225;lisis de GCHFBC<span class="elsevierStyleSup">&#40;21&#41;</span>&#44; aunque tambi&#233;n analizan otros art&#237;culos&#44; por lo que sus conclusiones son las de aquel metaan&#225;lisis&#44; limit&#225;ndose a se&#241;alar que los beneficios de los AO son superiores a los riesgos y que la influencia real de los AO de tercera generaci&#243;n no la podemos conocer a&#250;n&#44; siendo necesarios estudios al respecto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hankinson y Stampfer<span class="elsevierStyleSup">&#40;46&#41;</span> llegan a la conclusi&#243;n de que el aumento del riesgo de CM debido a los AO es escaso&#44; si realmente se da&#44; incluso en las mujeres que los tomaron 10 a&#241;os o m&#225;s&#44; si bien en usuarias actuales podr&#237;a haber un ligero incremento del riesgo&#44; que desaparece a los 10 a&#241;os de dejar de tomarlos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">COMENTARIOS Y CONCLUSIONES</p><p class="elsevierStylePara">Los datos que acabamos de exponer&#44; en general&#44; son controvertidos&#44; pero no se puede negar que la mayor&#237;a de los autores encuentran aumento del riesgo de padecer CM&#44; por lo menos en algunos subgrupos de las mujeres que han tomado AO&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por lo que a los metaan&#225;lisis se refiere&#44; el &#250;nico que no encuentra aumento del riesgo&#44; incluso en mujeres que los tomaron 10 a&#241;os&#44; es el de Thomas<span class="elsevierStyleSup">&#40;17&#41;</span>&#44; no obstante el mismo autor indica que dicho riesgo s&#237; podr&#237;a haber aumentado pero s&#243;lo en pa&#237;ses que tienen muy baja incidencia del CM&#44; y quiz&#225; tambi&#233;n en mujeres muy j&#243;venes con patolog&#237;a mamaria benigna&#44; pero ello es s&#243;lo una impresi&#243;n&#44; no un hecho estad&#237;sticamente demostrado en sus resultados&#44; pero t&#233;ngase presente que es el que menor n&#250;mero de art&#237;culos analiza e incluso en 1987&#44; en metaan&#225;lisis que realiza con Prentice<span class="elsevierStyleSup">&#40;15&#41;</span> si encuentran aumento del riesgo en algunos grupos&#46; Los dem&#225;s metaan&#225;lisis&#44; al menos en alg&#250;n subgrupo&#44; siempre encuentran aumento del riesgo&#46; El de Romieu et al<span class="elsevierStyleSup">&#40;16&#41;</span> que analiza datos antiguos &#40;entre 1966 y 1989&#41; halla un aumento&#44; estad&#237;sticamente significativo&#44; para padecer CM en mujeres premenop&#225;usicas que tomaron AO durante diez a&#241;os&#44; que se eleva m&#225;s a&#250;n si s&#243;lo incluye mujeres menores de 45 a&#241;os&#44; que adem&#225;s tomaron los AO&#44; cuatro a&#241;os o m&#225;s antes del primer parto&#44; por tanto vemos que el hecho de haber tomado las hormonas antes del primer parto&#44; junto con una duraci&#243;n prolongada&#44; son factores que condicionan aumento del riesgo&#46; Estos aspectos son confirmados en otros metaan&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">&#40;18&#44;19&#44;21&#41;</span> en gran parte&#44; y adem&#225;s hallan aumento del riesgo cuando lo tomaron antes de los 20 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">&#40;21&#41;</span> o antes de los 25 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">&#40;18&#41;</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">S&#243;lo dos metaan&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">&#40;18&#44;21&#41;</span> encuentran aumento del riesgo en la totalidad de los casos&#44; si bien el aumento es escaso pero significativo&#44; lo cual hace pensar que viene condicionado por el peso del aumento en las premenop&#225;usicas&#44; pues de hecho cuando se separan pre y postmenop&#225;usicas&#44; por Delgado et al<span class="elsevierStyleSup">&#40;18&#41;</span> ya no se detecta aumento del riesgo de CM en postmenop&#225;usicas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un hallazgo importante es el aumento de riesgo en las usuarias actuales&#44; encontrado en otro metaan&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">&#40;21&#41;</span>&#44; riesgo que persiste hasta 10 a&#241;os tras dejar de usarlos&#44; y tambi&#233;n el hecho de que los CM detectados en mujeres que tomaron AO son menos avanzados&#44; lo cual puede ser debido a que estas mujeres se vigilan m&#225;s frecuentemente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El aumento del riesgo con la duraci&#243;n de la toma de AO es encontrado por Romieu et al<span class="elsevierStyleSup">&#40;16&#41;</span>&#44; mientras que otros<span class="elsevierStyleSup">&#40;18&#44;21&#41;</span> s&#243;lo encuentran tendencia al aumento sin que llegue a la significaci&#243;n estad&#237;stica&#44; riesgo que tiende a desaparecer a medida que pasa el tiempo desde la &#250;ltima toma&#44; desapareciendo a los 10 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">&#40;21&#41;</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Algunos estudios han tenido en cuenta una serie de variables que pueden influir en el riesgo de CM&#44; como nuliparidad&#44; antecedentes familiares de CM&#44; antecedentes personales de patolog&#237;a mamaria benigna&#44; dosis de estr&#243;genos en el AO&#44; y en general no parecen modificar la influencia que los AO pueden tener<span class="elsevierStyleSup">&#40;17&#44;18&#44;21&#41;</span>&#46; Apenas hay estudios con contraceptivos diferentes a los orales combinados&#44; no obstante los que se han ocupado del tema no encuentran diferencias sustanciales en los resultados con progest&#225;genos &#40;orales o inyectables&#41; respecto a lo que ocurre con aqu&#233;llos<span class="elsevierStyleSup">&#40;21&#41;</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por lo que se refiere a los cuatro estudios caso-control no recogidos en los metaan&#225;lisis&#44; hemos de significar que tres<span class="elsevierStyleSup">&#40;25-27&#41;</span> no encuentran aumento del riesgo de padecer CM en las que tomaron AO&#44; incluso tras ajustar los casos en base a m&#250;ltiples variables que podr&#237;an modificar el riesgo&#59; es m&#225;s&#44; uno de ellos<span class="elsevierStyleSup">&#40;27&#41;</span> llega a detectar una disminuci&#243;n significativa del riesgo en alg&#250;n grupo de mujeres&#44; precisamente de menos de 45 a&#241;os&#46; El otro estudio<span class="elsevierStyleSup">&#40;28&#41;</span>&#44; cuya fuente de datos es la misma que el de Tomasson y Tomasson<span class="elsevierStyleSup">&#40;27&#41;</span>&#44; sin embargo&#44; s&#237; encuentra aumento del riesgo en las mujeres m&#225;s j&#243;venes que los tomaron m&#225;s de cuatro a&#241;os&#46; Vemos&#44; pues&#44; que tras el an&#225;lisis de estos cuatro art&#237;culos&#44; algunos con casu&#237;sticas muy numerosas y despu&#233;s de ajustar los casos&#44; seg&#250;n aquellas variables m&#225;s importantes&#44; la &#250;nica conclusi&#243;n v&#225;lida que puede emitirse es que los resultados son muy dispares y no sabemos si la toma de AO puede aumentar o no el riesgo de padecer CM&#46; En otro sentido no parece que algunos factores que puede pensarse ser&#237;an de riesgo para CM&#44; como antecedentes de c&#225;ncer&#44; paridad&#44; &#237;ndice masa corporal&#44; etc&#46;&#44; realmente modifiquen la posible influencia que los AO puedan tener sobre la g&#233;nesis del CM&#46; Del an&#225;lisis de las 14 revisiones de conjunto expuestas se desprende la confusi&#243;n existente sobre el tema&#44; aunque&#44; en honor a la verdad&#44; hay una mayor&#237;a admitiendo que los datos apuntan a un posible aumento del riesgo para producir CM antes de los 45 a&#241;os&#44; en las mujeres que tomaron los AO a edades j&#243;venes&#44; especialmente antes del primer parto y durante un tiempo prolongado &#40;superior a los cuatro a&#241;os&#41;&#44; si bien admitiendo que tal riesgo existiera ser&#237;a muy peque&#241;o&#59; precisamente en este sentido se manifiestan la OMS<span class="elsevierStyleSup">&#40;40&#41;</span> y el ACGO<span class="elsevierStyleSup">&#40;43&#41;</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">As&#237; pues&#44; todo lo que acabamos de exponer son los datos que tenemos&#44; no hay otros&#44; y sabemos las deficiencias que pueden tener los estudios epidemiol&#243;gicos&#44; y por supuesto los metaan&#225;lisis&#46; En grandes estudios epidemiol&#243;gicos de este tipo es muy dif&#237;cil obtener muestras absolutamente comparables&#44; pues puede pensarse que las mujeres que toman AO tienen ya de por s&#237; unas caracter&#237;sticas que las hacen diferentes a las que no los tomaron y ello puede representar un sesgo&#59; tratando de evitarlo&#44; la mayor&#237;a de los estudios ajustan los casos de acuerdo a muchas de las variables que se piensa pueden influir en el riesgo de CM&#44; pero siempre hay alguno o algunos factores a los que resulta imposible ajustar los casos&#59; por ejemplo&#44; no hemos encontrado ning&#250;n estudio que tenga en cuenta&#44; para ajustar las muestras&#44; si hab&#237;an lactado y duraci&#243;n de la lactaci&#243;n&#44; abortos provocados previos&#44; tiempo desde el &#250;ltimo parto&#44; tama&#241;o de las mamas&#44; ingesta de otros f&#225;rmacos que pudieran influir&#59; s&#243;lo algunos art&#237;culos tienen en cuenta la ingesta de alcohol&#44; edad de la menarquia y menopausia&#44; &#237;ndice de masa corporal&#44; etc&#46; Un aspecto importante es la composici&#243;n de los AO&#44; muy diferente en los actuales a los de hace a&#241;os&#44; por lo que con los estudios epidemiol&#243;gicos que hacemos estamos investigando la posible influencia de los AO que se usaban anta&#241;o pero no los de ahora&#46; Hemos expuesto y discutido los estudios epidemiol&#243;gicos publicados hasta el momento sobre el tema que nos ocupa&#44; pero nos parece oportuno hacer algunas consideraciones sobre los cambios que ocurren en el ciclo ov&#225;rico al administrar AO y la posible acci&#243;n de las hormonas esteroides en la etiolog&#237;a del CM&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al administrar AO realmente impedimos que los niveles de estradiol lleguen a los elevad&#237;simos valores que se alcanzan durante el ciclo normal y por supuesto al impedir la ovulaci&#243;n los valores de progesterona end&#243;gena ser&#225;n muy bajos&#44; por tanto&#44; en principio&#44; y asociando el CM a altos niveles de hormonas esteroides&#44; especialmente estr&#243;genos&#44; parecer&#237;a lograrse con AO un ambiente hormonal no favorable a su desarrollo&#44; pero&#44; claro&#44; lo que ocurre es que por una parte los componentes de los AO son muy diferentes a las hormonas naturales y por otra se establece una situaci&#243;n de hiperestronismo e hiperprogestagenismo de ritmo&#44; los niveles de ambas hormonas no alcanzan los valores que pueden alcanzar en el ciclo normal&#44; pero son mantenidos&#44; es decir&#44; se impiden las oscilaciones fisiol&#243;gicas y tal vez ello sea importante en la g&#233;nesis del CM&#46; Otro aspecto de enorme importancia es si los AO&#44; aceptando hipot&#233;ticamente que pudieran aumentar el riesgo de padecer CM en algunas mujeres&#44; actuar&#237;an como iniciadores o promotores o ambas cosas&#59; ya hablamos al principio sobre ello dejando claro que hoy por hoy no podemos dar una respuesta exacta a esta cuesti&#243;n&#44; no obstante Simpson et al<span class="elsevierStyleSup">&#40;47&#41;</span> afirman que el origen del CM siempre est&#225; en la premenopausia&#44; lo cual no pasa de ser una hip&#243;tesis&#44; pero acept&#225;ndola podr&#237;a pensarse que los AO pueden actuar como promotores de un tumor ya iniciado o inici&#225;ndolo ellos mismos&#46; Si s&#243;lo aumentan los CM aparecidos antes de los 45 a&#241;os&#44; como parece desprenderse de los estudios epidemiol&#243;gicos que hemos analizado&#44; podr&#237;a admitirse que ello es debido a que hasta hace poco era excepcional que una mujer tomase AO despu&#233;s de los 30-35 a&#241;os&#44; y si &#233;stos dieron origen a un CM&#44; se manifest&#243; 8-10 a&#241;os despu&#233;s&#44; es decir antes de los 45 a&#241;os&#44; pero admitiendo que todos los CM se inician antes de la menopausia y que los AO son s&#243;lo promotores tambi&#233;n es l&#243;gico que aumenten los CM antes de los 45 a&#241;os&#44; pues aparecer&#225;n a esa edad c&#225;nceres que de otra forma hab&#237;an aparecido a&#241;os despu&#233;s&#46; El hecho de que algunos estudios encuentren s&#243;lo aumento del riesgo en usuarias actuales<span class="elsevierStyleSup">&#40;21&#41;</span> hace pensar que los AO son fundamentalmente promotores&#44; como apuntaba Schlesselman<span class="elsevierStyleSup">&#40;48&#41;</span> y concuerda con los resultados de Rosenberg et al<span class="elsevierStyleSup">&#40;26&#41;</span> quienes encuentran aumento del riesgo ya al a&#241;o de estar tomando y desaparece dicho riesgo a los tres a&#241;os de dejarlos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En base&#44; pues&#44; a los datos analizados&#44; y aun admitiendo que existen grandes lagunas en el tema&#44; creemos que hay algunas evidencias&#44; aunque obtenidas mediante estudios observacionales&#44; indicando que efectivamente las mujeres que toman los AO antes de los 20-25 a&#241;os&#44; y antes del primer parto&#44; m&#225;s de cuatro-cinco a&#241;os&#44; pueden tener mayor riesgo de padecer c&#225;ncer de mama antes de los 45 a&#241;os&#44; riesgo que tal vez desaparecer&#225; a los 10 a&#241;os de dejar de tomarlos&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">BIBLIOGRAFIA</p><p class="elsevierStylePara">01 Comino R&#44; Fern&#225;ndez JJ&#44; Lubi&#225;n D&#46; Tratamiento hormonal sustitutivo y c&#225;ncer de mama&#46; Prog Obstet Ginecol 1997&#58;40&#58;303-30&#46;</p><p class="elsevierStylePara">02 Lipsett MB&#46; Steroids and carcinogenesis en Gregoire AT&#44; Blye RT &#40;eds&#41;&#46; Contraceptive steroids&#58; pharmacology and safety&#46; Nueva York&#58; Plenum Press&#59; 1986&#46; p&#46; 215-29&#46;</p><p class="elsevierStylePara">03 Lupulesco&#44; A&#46; Estrogen use and cancer incidence a review&#46; Cancer Invest 1995&#59;13&#58;287-95&#46;</p><p class="elsevierStylePara">04 Pike M&#44; Henderson E&#44; Krailo MD&#44; Duke A&#44; Roy S&#46; Breast cancer in young women and use of oral contraceptives&#58; possible modifying effect of formulation an age at use&#46; Lancet 1983&#59;II&#58; 926-9&#46;</p><p class="elsevierStylePara">05 Key TJA&#44; 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1992&#59;99&#58;239-46&#46;</p><p class="elsevierStylePara">20 Schlesselman JJ&#46; Net effect of oral contraceptive use on the risk of cancer in women in the United States&#46; Obstet Gynecol 1995&#59;85&#58;793-801&#46;</p><p class="elsevierStylePara">21 Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer&#46; Breast cancer and hormonal contraceptives&#46; Collaborative reanalysis of individual data on 53&#44;297 women with breast cancer and 100&#44;239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies&#46; Lancet 1996&#59;347&#58;1713-27&#46;</p><p class="elsevierStylePara">22 White E&#44; Daling JR&#44; Norsted TL&#44; Chu J&#46; Rising incidence of breast cancer among young women in Washington State&#46; J Natl Cancer Inst 1987&#59;79&#58;239-43&#46;</p><p class="elsevierStylePara">23 Devesa SS&#44; Silverman DT&#44; Young JL&#44; et al&#46; Cancer incidence and mortality trends among whites in the United States 1947-84&#46; J Natl Cancer Inst 1987&#59;79&#58;701-70&#46;</p><p class="elsevierStylePara">24 Garfinkell L&#44; Boring CC&#44; Heath CW&#46; Changing trends&#58; an overview of breast cancer incidence and mortality&#46; Cancer 1994&#59;74&#58; 222-7&#46;</p><p class="elsevierStylePara">25 Lipworth L&#44; Katsouyanni K&#44; Stuver S&#44; Samoli E&#44; Hankinson SE&#44; Trichopoulos D&#46; Oral contraceptives&#44; menopausal estrogens&#44; and the risk of breast cancer&#58; a case-control study in Greece&#46; Int J Cancer 1995&#59;62&#58;548-51&#46;</p><p class="elsevierStylePara">26 Rosenberg L&#44; Palmer JR&#44; Rao RS&#44; et al&#46; Case-control study of oral contraceptive use and risk of breast cancer&#46; Am J Epidemiol 1996&#59;143&#58;25-37&#46;</p><p class="elsevierStylePara">27 Tomasson H&#44; Tomasson K&#46; Oral contraceptives and risk of breast cancer&#46; A historical prospective case-control study&#46; Acta Obstet Gynecol Scand 1996&#59;75&#58;157-61&#46;</p><p class="elsevierStylePara">28 Trygguadottir L&#44; Tulinius H&#44; Gudmundsdottir GB&#46; Oral contraceptive use at a young age and the risk of breast cancer&#58; an Icelandic&#44; population-based cohort study of the effect of birth year&#46; Br J Cancer 1997&#59;75&#58;139-43&#46;</p><p class="elsevierStylePara">29 Tomasson H&#46;- Oral contraceptive &#40;OC&#41; use and risk of breast cancer &#40;letter&#41;&#46; Br J Cancer 1997&#59;76&#58;416&#46;</p><p class="elsevierStylePara">30 Trygguadottia L&#44; Tulinius H&#44; Gudmundsdottir GB&#46; Oral contraceptive &#40;OC&#41; use and risk of breast cancer reply&#46; Br J Cancer 1997&#59;76&#58;17-8&#46;</p><p class="elsevierStylePara">31 Brinton LA&#44; Daling JR&#44; Liff J&#44; et al&#46; Oral contraceptives and breast cancer risk&#46; J Natl Cancer Inst 1995&#59;87&#58;827-35&#46;</p><p class="elsevierStylePara">32 Brinton LA&#44; Gammon MD&#44; Malone KE&#44; Schoenberg JB&#44; Daling JR&#44; Coates RJ&#46; Modification of oral contraceptive relationships on breast cancer risk by selected factors among youngs women&#46; Contraception 1997&#59;55&#58;197-203&#46;</p><p class="elsevierStylePara">33 Huggins GR&#44; 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Información del artículo
ISSN: 03045013
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2099 Agosto 406 0 406
2024 Noviembre 93 0 93
2024 Octubre 943 0 943
2024 Septiembre 579 0 579
2024 Agosto 658 0 658
2024 Julio 701 0 701
2024 Junio 654 0 654
2024 Mayo 671 0 671
2024 Abril 577 0 577
2024 Marzo 658 0 658
2024 Febrero 588 4 592
2024 Enero 487 4 491
2023 Diciembre 373 1 374
2023 Noviembre 600 6 606
2023 Octubre 774 6 780
2023 Septiembre 584 7 591
2023 Agosto 438 2 440
2023 Julio 390 3 393
2023 Junio 497 5 502
2023 Mayo 864 7 871
2023 Abril 141 0 141
2023 Marzo 1159 0 1159
2023 Febrero 305 0 305
2023 Enero 313 0 313
2022 Diciembre 217 0 217
2022 Noviembre 471 0 471
2022 Octubre 653 0 653
2022 Septiembre 472 0 472
2022 Agosto 424 0 424
2022 Julio 386 1 387
2022 Junio 409 0 409
2022 Mayo 405 0 405
2022 Abril 375 0 375
2022 Marzo 356 0 356
2022 Febrero 260 0 260
2022 Enero 302 0 302
2021 Diciembre 353 0 353
2021 Noviembre 440 1 441
2021 Octubre 530 0 530
2021 Septiembre 554 1 555
2021 Agosto 2255 0 2255
2021 Julio 229 1 230
2021 Junio 247 0 247
2021 Mayo 359 2 361
2021 Abril 794 8 802
2021 Marzo 397 1 398
2021 Febrero 317 0 317
2021 Enero 290 1 291
2020 Diciembre 307 1 308
2020 Noviembre 458 0 458
2020 Octubre 376 0 376
2020 Septiembre 352 0 352
2020 Agosto 300 0 300
2020 Julio 289 0 289
2020 Junio 340 1 341
2020 Mayo 264 6 270
2020 Abril 207 2 209
2020 Marzo 123 0 123
2020 Febrero 156 0 156
2020 Enero 77 0 77
2019 Diciembre 64 0 64
2019 Noviembre 57 0 57
2019 Octubre 8 0 8
2017 Noviembre 47 0 47
2017 Octubre 232 2 234
2017 Septiembre 115 0 115
2017 Agosto 115 0 115
2017 Julio 112 0 112
2017 Junio 157 0 157
2017 Mayo 120 7 127
2017 Abril 97 9 106
2017 Marzo 177 0 177
2017 Febrero 312 0 312
2017 Enero 155 0 155
2016 Diciembre 76 2 78
2016 Noviembre 124 2 126
2016 Octubre 159 1 160
2016 Septiembre 128 2 130
2016 Agosto 50 5 55
2016 Julio 78 10 88
2016 Junio 56 0 56
2016 Mayo 55 4 59
2016 Abril 34 0 34
2016 Marzo 35 0 35
2016 Febrero 39 1 40
2016 Enero 39 0 39
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2015 Noviembre 44 0 44
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2015 Mayo 20 0 20
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2015 Marzo 21 0 21
2015 Febrero 28 0 28
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2014 Mayo 17 0 17
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2013 Noviembre 18 0 18
2013 Octubre 21 0 21
2013 Septiembre 13 0 13
2013 Agosto 18 0 18
2013 Julio 13 0 13
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