Anticonceptivos orales y cáncer de mama

REVISIÓN DE CONJUNTO

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Anticonceptivos orales y cáncer de mama

Oral contraceptives and breast cancer

R. Comino

Facultad de Medicina de Cádiz

Hospital Universitario de Puerto Real (Cádiz)

Servicio de Obstetricia y Ginecología

Correspondencia:

Dr. Rafael Comino Delgado

Parlamento, 1, 8.º

11008 Cádiz

Fecha de recepción: 18/6/99

Aceptado para publicación: 21/6/99

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INTRODUCCIÓN

Las hormonas esteroides naturalmente actúan a nivel de la mama, donde ejercen diversas acciones que fueron revisadas por nosotros⁽¹⁾ al estudiar el tema «Tratamiento hormonal sustitutivo y cáncer de mama». En resumen, puede decirse que los estrógenos, interactuando con otras hormonas (prolactina, insulina, hidrocortisona, aldosterona) y a través de factores de crecimiento, estimulan la proliferación del epitelio mamario, mientras que los progestágenos tal vez puedan estimular e inhibir dicha proliferación dependiendo de si se administran en cortos o largos períodos de tiempo. Otro aspecto que destacábamos en dicha publicación es que, según los datos disponibles, el cáncer de mama (CM) es hormonodependiente pero no hormonoinducido, al menos actuando las hormonas como único factor^(2,3).

Sin embargo, en 1983 Pike et al⁽⁴⁾ publicaron un artículo hablando de aumento de riesgo de padecer CM en las mujeres que habían tomado anticonceptivos orales (AO) antes de 25 años y, como sabemos, hay teorías endocrinas que relacionan la aparición del CM con los estrógenos y los progestágenos^(5,6) y desde luego diversos estudios hablan de un importante papel carcinogénico de estrógenos y progestágenos^(2,7-10). En este sentido Miller⁽¹¹⁾, en su extraordinario libro sobre «Estrógenos y cáncer de mama», señala que aquéllos probablemente actúan, tras larga exposición a los mismos, sobre la promoción del cáncer ya iniciado pero en la iniciación actuarían otros factores fundamentalmente (genéticos, externos, xenobióticos), si bien no descarta la posible acción iniciadora de los estrógenos, y muy recientemente López-Otín y Diamandis⁽¹²⁾ tratan de explicar la patogénesis del CM considerando que las hormonas esteroides exógenas actuarían como factor mitogénico y a la vez diferenciador de las células epiteliales mamarias. En definitiva, puede decirse que es posible que las hormonas esteroides exógenas sólo actúen acelerando el desarrollo (promoción) del CM, pero también es posible que su acción mantenida pueda, solo o con otros factores, transformar las células normales en atípicas (iniciación); por tanto, la afirmación rotunda de que el CM no es hormonoinducido resulta difícil de mantener, aunque tampoco se pueda mantener lo contrario. En cualquier caso, parece lógico pensar que en la génesis de cáncer en general intervienen múltiples factores coactuando unos con otros.

Por tanto, teniendo en cuenta que desde 1960 más de 200 millones de mujeres en todo el mundo han tomado AO⁽¹³⁾ y más de 60 millones los toman actualmente⁽¹⁴⁾, es lógico que nos preocupemos sobre su posible influencia en la aparición del CM, el más frecuente en la mujer.

Al respecto se han publicado más de 65 estudios epidemiológicos hasta el momento y aún sigue siendo un tema controvertido, aunque en general la mayoría de los estudios no encuentran relación entre ingesta de AO y CM en mujeres mayores de 45 años, pero bastantes de ellos sí encuentran aumento de riesgo para desarrollar cáncer antes de los 45 años.

Nos proponemos, pues, revisar el tema tratando de llegar a unas conclusiones en base a los datos publicados hasta ahora. Para ello analizaremos en primer lugar los metaanálisis existentes, después expondremos los resultados de aquellos estudios con casuística propia no incluidos en los metaanálisis por haber sido publicados tras cerrarse éstos, posteriormente aportaremos algunas revisiones de conjunto y artículos que han discutido el problema más o menos profundamente y finalmente haremos unos comentarios del conjunto y emitiremos unas conclusiones.

Metaanálisis

Revisamos siete metaanálisis^(15-21) cuyos resultados más importantes se exponen en la tabla 1 y que pasamos a comentar.

 

Tabla 1 Riesgo relativo de cáncer de mama en mujeres que han tomado anticonceptivos orales: resultados más importantes de los metaanálisis
Autor	Año	Núm. artículos	RR (CI)	Observaciones
Prentice y Thomas^(15)	1987	20	1,0 (0,8-1,1)	AO largo tiempo de uso.
			1,4 (1,2-1,7)	AO largo uso antes del primer parto.
Romieu et a^(16)	1990	33	0,94 (- -)	Sólo estudios caso-control.
			0,98 (- -)	Sólo estudios de cohortes.
			1,46 (E. S.)	Sólo premenopáusicas. 10 años de uso.
			1,72 (1,36-2,19)	Sólo < 45 años edad. AO >= 4 años uso antes 1.^er parto.
Thomas^(17)	1991	19	1,0 (1,0-1,1)	Sólo estudios caso-control.
			1,06 (0,97-1,15)	Sólo estudios cohortes.
			1,1 (0,9-1,2)	Estudios caso-control. De 5 a 15 años de uso.
			1,11 (0,91-1,36)	Estudios cohortes. De 5 a 10 años uso.
Delgado et al^(18)	1991	32	1,06 (1,02-1,10)	Todos los estudios.
			1,09 (1,04-1,14)	Estudios posteriores a 1981.
			1,14 (1,05-1,24)	Sólo premenopáusicas.
			1,08 (0,97-1,21)	Sólo postmenopáusicas.
			1,15 (1,08-1,23)	< 45 años al diagnóstico del CM.
			1,20 (1,12-1,30)	46-55 años al diagnóstico del CM.
			0,98 (0,85-1,15)	>= 56 años al diagnóstico del CM.
			1,17 (1,06-4,30)	Premenopáusicas. AO antes 1.^er parto.
			1,26 (1,10-1,44)	Premenopáusicas. AO antes 25 años.
Rushton y Jones^(19)	1992	27	1,16 (1,07-1,25)	< 45 años al diagnóstico del CM.
			1,21 (0,99-1,47)	Nulíparas.
			1,27 (1,12-1,44)	AO más de 8 años.
Schlesselman^(20)	1995	25	1,06 (N.S.)	AO 8 años.
			1,25 (E.S.)	AO 8 años. CM aparecidos antes 45 años.
GCHFBC^(21)	1996	54	1,07 (E.S.)	Todos los estudios.
			1,24 (1,15-1,33)	Usuarias actuales.
			1,01 (0,96-1,05)	>= 10 años de dejar de usarlos.
			1,22 (E.S.)	AO antes de los 20 años.
E.S. = Estadísticamente significativo. N.S. = No significativo.

Prentice y Thomas⁽¹⁵⁾ recogen 20 artículos publicados entre 1974 y 1986. Al analizar separadamente los estudios caso-control y los de cohortes según hubiesen utilizado o no alguna vez AO, no se encuentra aumento del riesgo de padecer CM en las que los tomaron, incluso cuando limitan el análisis a aquellas que los habían utilizado un mínimo de dos años; tampoco se encuentra teniendo en cuenta el tiempo desde el inicio y la finalización de la toma, exigiendo en ambos casos un mínimo de 10 años, pero cuando los AO se habían tomado antes del primer parto y larga duración de uso (> 3 años) sí se encuentra un aumento significativo (RR = 1,4:CI:1,2-1,7).

Romieu et al⁽¹⁶⁾ analizan los artículos aparecidos entre 1966 y 1989, en total 33, y en principio no hallan relación entre AO y CM, estudiando la totalidad de los casos publicados, o bien separando los estudios caso-control y los de cohortes; sin embargo, cuando sólo tienen en cuenta casos que tomaron AO largo tiempo el riesgo relativo (RR) de padecer CM tiende a aumentar, especialmente en premenopáusicas con 10 años de uso de los AO (RR = 1,46), llegando a la significación estadística, y más elevado aún al considerar sólo mujeres menores de 45 años, en el momento del diagnóstico de CM, que tomaron el anticonceptivo al menos durante cuatro años antes de tener un embarazo a término, aspecto este muy importante si tenemos en cuenta la tendencia detectada en el mundo occidental a aumentar el CM en mujeres cada vez más jóvenes^(22-24).

El período de tiempo analizado por Thomas⁽¹⁷⁾ comprende de 1974 a 1990, y el número de estudios revisados es corto, sólo 19, todos ellos referentes a AO combinados excluyendo los secuenciales. No detecta aumento del riesgo analizando todos los casos en conjunto, incluso si el AO se tomó durante 10 años; sin embargo, da la impresión de que puede haber aumentado en países donde el CM es poco frecuente. Al estudiar separadamente aquellas mujeres que ya tenían factores de riesgo para CM (nuliparidad, primer parto después de los 30 años, historia familiar de CM, etc.) frente a aquellas otras que no los tenían, tampoco parece que los AO tengan influencia alguna; no obstante, y basándose en escasos datos, parece que las mujeres jóvenes con patología mamaria benigna podrían aumentar su riesgo para CM si toman AO.

El metaanálisis de Delgado et al⁽¹⁸⁾ es amplio, pues parte de 47 artículos, aunque excluye algunos por no cumplir los requisitos de rigurosidad exigidos, publicados entre 1966 y 1990, y además está muy bien hecho, por eso sus hallazgos y conclusiones deben ser tenidos muy en cuenta.

Analizando todos los estudios incluidos en conjunto encuentra un RR = 1,06, por tanto muy pequeño aumento de riesgo (6%) pero estadísticamente significativo, como puede verse en la tabla 1, que aumenta a 9% cuando sólo considera los artículos aparecidos después de 1981, afirmando que este aumento de riesgo parece ser debido sobre todo a los cánceres aparecidos en mujeres jóvenes, premenopáusicas, y además señalan que el hecho de que sea mayor en casos posteriores a 1981 puede indicar que ha habido un período de latencia previo a la aparición del cáncer. Al separar los casos según fuesen o no menopáusicas las mujeres estudiadas, se aprecia que en las premenopáusicas el RR fue mayor (1,14), frente a postmenopáusicas (1,08), lo que significa que el riesgo es mayor en mujeres más jóvenes, de hecho el riesgo fue mayor cuando el CM se detectó antes de los 55 años (tabla1). Refiriéndose exclusivamente a premenopáusicas, el hecho de haber tomado los AO antes de tener un embarazo a término incrementa sustancialmente el riesgo (RR = 1,17:CI = 1,06-4,50) y sobre todo el haberlos tomado antes de los 25 años (RR = 1,26:CI = 1,10-1,44); sin embargo, el tener factores de riesgo para CM, como nuliparidad, historia familiar, patología mamaria benigna, no parece influenciar especialmente, al estudiar los casos en general. Cuando el estudio tiene en cuenta la duración de la toma del AO, sólo se detecta una tendencia a aumentar el riesgo en los casos publicados después de 1981. Al introducir las variables tiempo en que se tomó por primera vez y tiempo desde la última toma no se detectan resultados significativos. Ahora bien, las usuarias actuales muestran un RR = 1,41:(CI = 1,22-1,62); por tanto, estadísticamente significativo, que si sólo se refiere a premenopáusicas es de 1,29 (CI = 0,96-1,74) no significativo. En base a los resultados Delgado et al (18) concluyen que los AO incrementan el riesgo de padecer CM en premenopáusicas, especialmente cuando los tomaron precozmente, si bien el hecho de tener algunos factores de riesgo para dicho cáncer no tiene influencia sobre la acción de los AO. Actualmente opina Delgado^(18bis) que los AO aumentan el riesgo de padecer CM sólo en mujeres menores de 36 años.

Rushton y Jones⁽¹⁹⁾ analizan 27 artículos aparecidos entre 1980 y 1989, teniendo en cuenta las posibles variaciones por edad al diagnóstico del cáncer, paridad, duración de la toma del AO y como resultados más llamativos destaca un ligero incremento del riesgo (RR = 1,16), aunque significativo para mujeres menores de 45 años, que se eleva a 1,27 cuando la duración de la toma fue superior a ocho años, aunque es necesario destacar que dichos resultados podrían estar influenciados por el tipo de estudio, y otros factores, como los mismos autores reconocen, no obstante lo que parece evidente es el hecho de que realmente parece aumentado el riesgo a expensas de los CM aparecidos en mujeres jóvenes (más posibilidad de que sean nulíparas) que iniciaron la toma del AO tempranamente y por eso llevan más tiempo de uso.

Schlesselman⁽²⁰⁾ realiza un metaanálisis que incluye 25 artículos publicados desde 1980 a 1984 con la particularidad de excluir las mujeres mayores de 60 años, y también todos aquellos estudios que sólo recogían CM aparecidos en mujeres menores de 45 años de edad. El riesgo encontrado según años de duración fue de 1,062; 1,068 y 1,072, para cuatro, ocho y doce años de empleo de los AO, respectivamente, por tanto y como puede verse, prácticamente no se detecta un aumento del riesgo. Cuando limitan el estudio a CM aparecidos antes de los 45 años (15 artículos) encuentran un riesgo, para cuatro, ocho y doce años de uso, de 1,18, 1,25 y 1,29, respectivamente, si bien este discreto aumento, aunque es significativo, puede considerarse en el límite de la significación (p=0,04), por lo que podemos admitir una tendencia a aumentar el riesgo con la duración de uso.

Finalmente, el metaanálisis del grupo colaborativo sobre factores hormonales en cáncer de mama (GCFHBC)⁽²¹⁾ estudia 54 artículos, publicados en 26 países entre 1980 y 1995, que incluyen 53.297 mujeres con CM y 100.239 sin cáncer, si bien excluyen aquellos artículos que recogen menos de 100 casos. Analizando todos los datos recogidos en conjunto el RR fue algo elevado (1,07) pero significativamente, y cuando tienen en cuenta el tiempo de exposición al AO, sólo se encuentra una tendencia al aumento de riesgo con la duración de la ingesta, cercana al límite de la significación estadística. Según la edad a que se inició la toma, sólo se encuentra un riesgo elevado (RR = 1,22) para las que los tomaron antes de los 20 años de edad, que es estadísticamente significativo (p = 0,01), y al mismo tiempo se detecta una disminución del riesgo a medida que aumenta el tiempo desde el primer uso (p = 0,002) y desde la última vez que se usaron (p = 0,00001), destacando el hecho de que en usuarios actuales el RR=1,24 (CI = 1,15-1,33) muy significativo. Estudiando la influencia de los AO sobre el riesgo de CM en mujeres con factores de riesgo para este cáncer como la nuliparidad relacionada con tiempo de uso no se encuentran diferencias respecto a la totalidad de mujeres, en las que habían parido tampoco hay diferencias si se tomó el AO antes o después del primer parto. Respecto al tipo de preparado no hay diferencias entre los de alta, media y baja dosis de estrógenos. Los pocos estudios existentes sobre anticonceptivos exclusivamente con progestágenos orales o inyectables no detectan diferencias respecto a lo que ocurre con los AO combinados. Un dato importante es que los tumores, en general, son menos avanzados, en las usuarias de AO, de forma estadísticamente significativa.

Estudios publicados después de los metaanálisis

Cuatro estudios, todos caso-control, se han publicado posteriormente al último metaanálisis y por tanto no están incluidos en el mismo (tabla 2)^(25-28).

 

Tabla 2 Anticonceptivos orales y cáncer de mama: resultados de estudios no incluidos en metaanálisis.
Autor	Año	Núm. casos	OR (CI)	Observaciones
		Núm. controles
Lipworth et al^(25)	1995	820/1.540	1,09 (0,60-2,0)	¾ 45 años. Usuarias alguna vez.
			1,64 (0,82-3,27)	> 45 años.
Rossenberg et al^(26)	1996	3.540/4.488	1,1 (1,0-1,3)	Todos los casos. >= 1 año de uso.
			1,7 (1,3-2,3)	De 25 a 34 años. >= 1 año de uso.
			0,9 (0,7-1,0)	De 35 a 44 años. >= 1 año de uso.
			1,2 (1,0-1,4)	De 45-59 años. >= 1 año de uso.
Tomasson y Tomasson^(27)	1996	1.062/5.662	0,92 (0,73-1,16)	Todos los casos. De 1 a 48 meses de uso.
			0,64 (0,44-0,94)	< 45 años. De 1 a 48 meses de uso.
Trygguadottir et al^(28)	1997	204/1.183	1,1 (0,8-1,6)	Todos los casos. > 4 años de uso.
			1,3 (-- --)	Todos los casos. > 8 años de uso.
			0,8 (0,3-2,5)	Nacidas 1945-50. > 8 años de uso.
			3,0 (0,8-11,0)	Nacidas 1951-67. > 8 años de uso.
			2,0 (1,1-3,7)	Nacidas 1951-67. > 4 años vs. < 4 años uso.
			2,2 (1,0-4,7)	Nacidas 1953-67. > 4 años vs.< 4 años uso.

Lipworth et al⁽²⁵⁾ publican un amplio estudio incluyendo 820 mujeres con CM y 1.540 sin cáncer que actuaron como controles recogidos en Atenas, entre 1989 y 1991, y en cada grupo se investigó la toma de AO. Tras ajustar los casos y controles por edad, lugar de nacimiento, índice de masa corporal, ingesta de alcohol, paridad, edad al primer parto, edad de la menarquia y estado menopáusico, no se encuentra que la toma de AO incremente el riesgo de padecer CM, tanto considerando los casos en general como en menores de 45 años, (OR = 1,09 CI=0,60-2,0), mayores de 45 años (OR = 1,64 CI=0,82-3,27) (no significativo), duración del uso, momento en que los tomaron (antes o después del primer parto), edad del primer embarazo a término, todo ello tanto en premenopáusicas como postmenopáusicas. Sólo cabe destacar que en las que tomaron AO menos de once meses, siendo premenopáusicas al diagnóstico del CM la OR es de 3,06 (CI=1,15-8,16), mientras que las que los tomaron 36meses o más, la OR = 0,47 (CI = 0,13-1,70), lo que resulta paradójico, pues a medida que aumenta el tiempo de uso disminuye dicho riesgo, lo cual hace pensar que debe haber algún factor de sesgo importante. El estudio de Rosenberg et al⁽²⁶⁾ se realizó en Boston, Nueva York y Filadelfia, incluyendo 3.540 casos con CM frente a 4.488 controles, recogidos entre 1977 y 1992, todos ellos entre 25 y 59 años de edad, pues estiman que las posibilidades de haber tomado AO son muy pocas en mayores de 60 años. Comparan las que habían tomado el anticonceptivo al menos un año con aquellas que o no los habían tomado o los tomaron menos de un año, aspecto este que podría desvirtuar los resultados al mezclar casos que no tomaron con otros que tomaron aunque menos de un año. Los casos fueron ajustados por edad, área geográfica de procedencia, edad al primer parto, paridad y nivel cultural. Tomados los casos en conjunto, no se observa aumento del riesgo por haber ingerido AO; ahora bien, limitándose a mujeres de 25 a 34 años al diagnóstico del CM el riesgo es de 1,7 (estadísticamente significativo) entre las que los tomaron, riesgo que en general va aumentando con la duración de la toma, pero en mujeres mayores de esa edad no se repiten los resultados, es decir, no aumenta el riesgo, incluso en mujeres de 35 a 44 años decrece de forma significativa con el aumento en la duración de la toma, siendo de 0,6 (CI = 0,4-0,8) (p = 0,01) cuando los habían tomado 10 años o más, si bien los autores consideran este resultado poco consistente. También analizan el riesgo según que la dosis del estrógeno fuera mayor o menor de 50 microgramos, si se tomaron antes o después de los 25 años, antes o después del primer parto y antecedentes familiares de CM, sin encontrar aumentos significativos del riesgo en ningún grupo. Por lo que se refiere al riesgo según intervalo desde el primer uso de AO, y en mujeres de 25 a 34 años, hallan aumento del riesgo cuando tal intervalo fue menor de 15 años, y también cuando el intervalo desde el último uso fue menor de tres años, esto último a un año, aunque aumentó más cuando los tomaron más de 10 años.

Tomasson y Tomasson⁽²⁷⁾ presentan un estudio realizado en Islandia recogiendo casos entre 1975 y 1989, en total 1.062 con CM y 5.662 controles; tras ajustar todos los casos por historia reproductiva e historia familiar de CM se encuentra en mujeres menores de 45 años que la OR, fue para 1-48 meses de uso, 49-96 meses de uso y 97 o más meses de uso, de 0,64 (CI = 0,44-0,94); 0,50 (CI = 0,29-0,86) y 0,75 (CI = 0,29-0,86), respectivamente. Para mujeres entre 45 y 55 años, y los mismos tiempos de uso del AO, las respectivas OR fueron 1,39 (CI = 0,97-2,0); 1,52 (CI = 0,90-2,54) y 1,10 (CI = 0,65-1,87). Considerando todos los casos en general, sin tener en cuenta edad, las OR fueron de 0,92 (CI = 0,73-1,16); 0,89 (CI = 0,64-1,24) y 0,96 (CI = 0,69-1,33). En definitiva, lo más destacable es que en mujeres de menos de 45 años aparentemente disminuye el riesgo de CM con la toma de AO, o por lo menos no incrementa. Teniendo en cuenta la edad al primer parto y la paridad se encuentra que cuando ocurrió antes de los 25 años el riesgo disminuye siempre, y cuando fue después de los 35 años aumentó en las que habían tenido de 1-4 hijos; todo ello lleva a los autores a concluir que el uso de AO no aumentó el riesgo de padecer CM.

El estudio de Trygguadottir et al⁽²⁸⁾, también realizado en Islandia, incluye a 204 casos de CM y 1.183 controles, recogidos entre 1975 y 1995, pero referido a mujeres que utilizaron los AO a edades jóvenes, comprende dos cohortes según año de nacimiento, las nacidas entre 1945 y 1950 (123 CM y 711 controles) y las que nacieron entre 1951 y 1967 (81 cánceres y 472 controles), y los resultados se obtienen tras ajustar todos los casos por edad de la menarquia, paridad y edad al primer parto. Como puede verse en la tabla 2, no hay aumentos significativos del riesgo, salvo para las nacidas entre 1951 y 1967, y entre las nacidas de 1953 a 1967, que tomaron el AO más de cuatro años frente a las que los tomaron menos de cuatro años, pero comparando las que tomaron AO frente a las que no tomaron, no se encuentra aumento significativo del riesgo, aun considerando la duración de la toma, por tanto y en resumen el riesgo aumenta sólo para las nacidas después de 1951 (más jóvenes) si los tomaron más de cuatro años.

Referente a los dos últimos estudios expuestos^(27,28) observamos que uno⁽²⁷⁾ llegaba a la conclusión de que los AO no incrementan el riesgo de padecer CM y el otro⁽²⁸⁾ concluye que lo aumentan en mujeres jóvenes si los tomaron más de cuatro años, pero ocurre que ambos tienen, en parte, la misma fuente de recogida de datos (el programa de screening de CM de la Sociedad del Cáncer de Islandia), lo cual motivó una carta al editor en el «British Journal of Cancer» por parte de Tomasson⁽²⁹⁾ indicando que realmente las conclusiones son las mismas en ambos estudios y compatibles con las del metaanálisis del GCHFBC⁽²¹⁾, pero la verdad es que no es así, pues dicho metaanálisis encontró, como expusimos, un ligero aumento del riesgo en las usuarias actuales; naturalmente, Trygguadottir et al⁽³⁰⁾ replicaron diciendo que no compartían las opiniones de Tomasson⁽²⁹⁾.

Brinton et al⁽³¹⁾ publicaron en 1995 un estudio caso-control, que se recoge en el metaanálisis GCHFBC⁽²¹⁾, y en el que encontraron un modesto incremento del riesgo para padecer CM en mujeres menores de 45 años que habían tomado alguna vez AO durante seis meses o más (OR = 1,3:CI = 1,1-1,5) y en base a dicho estudio analizan la influencia que podrían tener sobre tal riesgo determinados factores que se consideran de riesgo para CM, concluyendo que en mujeres por debajo de 45 años no parece que paridad, constitución (peso), historia familiar de CM, historia personal de patología mamaria benigna, realmente modifiquen el riesgo de CM determinado por los AO. En definitiva, no se encuentra que ciertos factores modifiquen la relación AO-cáncer de mama, si bien habrá que prestar atención, en el futuro, a aspectos tales como índice de masa corporal, antecedentes familiares de CM y consumo de alcohol⁽³²⁾.

Revisiones

Hemos analizado algunas revisiones y artículos que discuten el tema y que nos parecen bastante ecuánimes y objetivos^(33-46). En 1987 Huggins y Zucker⁽³³⁾ hacen una extensa revisión sobre AO y neoplasia, llegando a la conclusión de que no hay datos consistentes que asocien la toma de AO con el CM, no obstante algunos estudios hallan asociación en mujeres jóvenes que los tomaron antes de los 25 años, y en 1990 Schlesselman⁽³⁴⁾ considera que ciertamente diversos estudios encuentran aumento de riesgo en mujeres jóvenes que tomaron AO largo tiempo, pero a pesar de ello no se pueden emitir conclusiones definitivas. Harlap, en 1991⁽³⁵⁾, hizo una revisión de los estudios caso-control hasta entonces aparecidos, destacando la contradicción de muchas conclusiones emitidas, pues mientras unos encuentran aumento de riesgo de padecer CM en las que tomaron AO, especialmente para cánceres aparecidos antes de los 45 años, otros no lo confirman. Es especialmente llamativo para Harlap⁽³⁵⁾ el hecho de que ninguno de los estudios ajusta los casos según duración de lactación, abortos provocados, embarazo reciente o enfermedades que se asocian a una reducción del uso de AO y reducido riesgo de CM, por tanto son necesarios estudios en este sentido antes de emitir conclusiones válidas al respecto.

Bernstein et al⁽³⁴⁾ concluyen que los AO no protegen frente al CM porque muchos estudios demuestran un aumento del 50% en las mujeres que los tomaron largo tiempo durante la adolescencia e incluso otros también hallan aumento del riesgo en las que los tomaron en la perimenopausia. Sin embargo, Kaunitz⁽³⁷⁾ y Grimes⁽³⁸⁾, en el mismo año, concluyen, tras sus respectivas revisiones, que aunque la relación AO y CM es tema controvertido, existen abundantes datos negando dicha relación. Al año siguiente Herbst y Berek⁽³⁹⁾ opinan que los AO sólo aumentan el riesgo de CM en mujeres menores de 45 años que los utilizaron largo tiempo. El Informe Técnico de la OMS n.º 817⁽⁴⁰⁾, dedicado a AO y neoplasia, tras analizar detenidamente el problema concluye que efectivamente algunos estudios encuentran una débil asociación entre el uso de AO largo tiempo y el CM aparecido antes de los 45 años, si bien no está claro si ello realmente es así o se debe a un sesgo; por otra parte, la diversa composición de los AO no parecen influir en el riesgo.

En 1993 Malone et al⁽⁴¹⁾ realizaron una amplia revisión de conjunto sobre AO y CM que les llevó a las siguientes conclusiones: hay confusión respecto a este tema, no obstante es posible que el empleo largo tiempo de AO pueda incrementar el riesgo de CM en mujeres menores de 45 años, teniendo en cuenta que las mujeres que tuvieron la oportunidad de usar AO muy pronto en su vida son todavía jóvenes, no hay datos para pronunciarse al respecto.

Drife⁽⁴²⁾ hace una somera revisión afirmando que en mujeres que tomaron el AO a edades tempranas, hay algunos estudios indicando elevación del riesgo, sin embargo es necesario seguir vigilando estas mujeres para ver qué ocurre a más largo plazo; así mismo señala que la mayoría de las evidencias hablan de que la toma de AO a edades más avanzadas, por encima de los 40 años, no parece conllevar aumento del CM.

El Colegio Americano de Ginecólogos y Obstetras dedica su boletín técnico n.º 198⁽⁴³⁾ precisamente a la contracepción hormonal y en él concluye que si realmente los AO aumentan el riesgo de padecer CM en mujeres jóvenes, dicho aumento será muy pequeño, pues sigue siendo más frecuente en mujeres mayores. Así mismo contraindica la contracepción hormonal en mujeres supervivientes al CM.

Balasch y Calaf⁽⁴⁴⁾, analizando los riesgos de la contracepción hormonal, estiman que los AO no influyen en el riesgo para padecer CM en mujeres mayores pero sí lo aumentan en jóvenes cuando los tomaron largo tiempo y antes del primer parto.

Plu-Bureau y Le⁽⁴⁵⁾ basan su revisión, fundamentalmente, en el metaanálisis de GCHFBC⁽²¹⁾, aunque también analizan otros artículos, por lo que sus conclusiones son las de aquel metaanálisis, limitándose a señalar que los beneficios de los AO son superiores a los riesgos y que la influencia real de los AO de tercera generación no la podemos conocer aún, siendo necesarios estudios al respecto.

Hankinson y Stampfer⁽⁴⁶⁾ llegan a la conclusión de que el aumento del riesgo de CM debido a los AO es escaso, si realmente se da, incluso en las mujeres que los tomaron 10 años o más, si bien en usuarias actuales podría haber un ligero incremento del riesgo, que desaparece a los 10 años de dejar de tomarlos.

COMENTARIOS Y CONCLUSIONES

Los datos que acabamos de exponer, en general, son controvertidos, pero no se puede negar que la mayoría de los autores encuentran aumento del riesgo de padecer CM, por lo menos en algunos subgrupos de las mujeres que han tomado AO.

Por lo que a los metaanálisis se refiere, el único que no encuentra aumento del riesgo, incluso en mujeres que los tomaron 10 años, es el de Thomas⁽¹⁷⁾, no obstante el mismo autor indica que dicho riesgo sí podría haber aumentado pero sólo en países que tienen muy baja incidencia del CM, y quizá también en mujeres muy jóvenes con patología mamaria benigna, pero ello es sólo una impresión, no un hecho estadísticamente demostrado en sus resultados, pero téngase presente que es el que menor número de artículos analiza e incluso en 1987, en metaanálisis que realiza con Prentice⁽¹⁵⁾ si encuentran aumento del riesgo en algunos grupos. Los demás metaanálisis, al menos en algún subgrupo, siempre encuentran aumento del riesgo. El de Romieu et al⁽¹⁶⁾ que analiza datos antiguos (entre 1966 y 1989) halla un aumento, estadísticamente significativo, para padecer CM en mujeres premenopáusicas que tomaron AO durante diez años, que se eleva más aún si sólo incluye mujeres menores de 45 años, que además tomaron los AO, cuatro años o más antes del primer parto, por tanto vemos que el hecho de haber tomado las hormonas antes del primer parto, junto con una duración prolongada, son factores que condicionan aumento del riesgo. Estos aspectos son confirmados en otros metaanálisis^(18,19,21) en gran parte, y además hallan aumento del riesgo cuando lo tomaron antes de los 20 años⁽²¹⁾ o antes de los 25 años⁽¹⁸⁾.

Sólo dos metaanálisis^(18,21) encuentran aumento del riesgo en la totalidad de los casos, si bien el aumento es escaso pero significativo, lo cual hace pensar que viene condicionado por el peso del aumento en las premenopáusicas, pues de hecho cuando se separan pre y postmenopáusicas, por Delgado et al⁽¹⁸⁾ ya no se detecta aumento del riesgo de CM en postmenopáusicas.

Un hallazgo importante es el aumento de riesgo en las usuarias actuales, encontrado en otro metaanálisis⁽²¹⁾, riesgo que persiste hasta 10 años tras dejar de usarlos, y también el hecho de que los CM detectados en mujeres que tomaron AO son menos avanzados, lo cual puede ser debido a que estas mujeres se vigilan más frecuentemente.

El aumento del riesgo con la duración de la toma de AO es encontrado por Romieu et al⁽¹⁶⁾, mientras que otros^(18,21) sólo encuentran tendencia al aumento sin que llegue a la significación estadística, riesgo que tiende a desaparecer a medida que pasa el tiempo desde la última toma, desapareciendo a los 10 años⁽²¹⁾.

Algunos estudios han tenido en cuenta una serie de variables que pueden influir en el riesgo de CM, como nuliparidad, antecedentes familiares de CM, antecedentes personales de patología mamaria benigna, dosis de estrógenos en el AO, y en general no parecen modificar la influencia que los AO pueden tener^(17,18,21). Apenas hay estudios con contraceptivos diferentes a los orales combinados, no obstante los que se han ocupado del tema no encuentran diferencias sustanciales en los resultados con progestágenos (orales o inyectables) respecto a lo que ocurre con aquéllos⁽²¹⁾.

Por lo que se refiere a los cuatro estudios caso-control no recogidos en los metaanálisis, hemos de significar que tres^(25-27) no encuentran aumento del riesgo de padecer CM en las que tomaron AO, incluso tras ajustar los casos en base a múltiples variables que podrían modificar el riesgo; es más, uno de ellos⁽²⁷⁾ llega a detectar una disminución significativa del riesgo en algún grupo de mujeres, precisamente de menos de 45 años. El otro estudio⁽²⁸⁾, cuya fuente de datos es la misma que el de Tomasson y Tomasson⁽²⁷⁾, sin embargo, sí encuentra aumento del riesgo en las mujeres más jóvenes que los tomaron más de cuatro años. Vemos, pues, que tras el análisis de estos cuatro artículos, algunos con casuísticas muy numerosas y después de ajustar los casos, según aquellas variables más importantes, la única conclusión válida que puede emitirse es que los resultados son muy dispares y no sabemos si la toma de AO puede aumentar o no el riesgo de padecer CM. En otro sentido no parece que algunos factores que puede pensarse serían de riesgo para CM, como antecedentes de cáncer, paridad, índice masa corporal, etc., realmente modifiquen la posible influencia que los AO puedan tener sobre la génesis del CM. Del análisis de las 14 revisiones de conjunto expuestas se desprende la confusión existente sobre el tema, aunque, en honor a la verdad, hay una mayoría admitiendo que los datos apuntan a un posible aumento del riesgo para producir CM antes de los 45 años, en las mujeres que tomaron los AO a edades jóvenes, especialmente antes del primer parto y durante un tiempo prolongado (superior a los cuatro años), si bien admitiendo que tal riesgo existiera sería muy pequeño; precisamente en este sentido se manifiestan la OMS⁽⁴⁰⁾ y el ACGO⁽⁴³⁾.

Así pues, todo lo que acabamos de exponer son los datos que tenemos, no hay otros, y sabemos las deficiencias que pueden tener los estudios epidemiológicos, y por supuesto los metaanálisis. En grandes estudios epidemiológicos de este tipo es muy difícil obtener muestras absolutamente comparables, pues puede pensarse que las mujeres que toman AO tienen ya de por sí unas características que las hacen diferentes a las que no los tomaron y ello puede representar un sesgo; tratando de evitarlo, la mayoría de los estudios ajustan los casos de acuerdo a muchas de las variables que se piensa pueden influir en el riesgo de CM, pero siempre hay alguno o algunos factores a los que resulta imposible ajustar los casos; por ejemplo, no hemos encontrado ningún estudio que tenga en cuenta, para ajustar las muestras, si habían lactado y duración de la lactación, abortos provocados previos, tiempo desde el último parto, tamaño de las mamas, ingesta de otros fármacos que pudieran influir; sólo algunos artículos tienen en cuenta la ingesta de alcohol, edad de la menarquia y menopausia, índice de masa corporal, etc. Un aspecto importante es la composición de los AO, muy diferente en los actuales a los de hace años, por lo que con los estudios epidemiológicos que hacemos estamos investigando la posible influencia de los AO que se usaban antaño pero no los de ahora. Hemos expuesto y discutido los estudios epidemiológicos publicados hasta el momento sobre el tema que nos ocupa, pero nos parece oportuno hacer algunas consideraciones sobre los cambios que ocurren en el ciclo ovárico al administrar AO y la posible acción de las hormonas esteroides en la etiología del CM.

Al administrar AO realmente impedimos que los niveles de estradiol lleguen a los elevadísimos valores que se alcanzan durante el ciclo normal y por supuesto al impedir la ovulación los valores de progesterona endógena serán muy bajos, por tanto, en principio, y asociando el CM a altos niveles de hormonas esteroides, especialmente estrógenos, parecería lograrse con AO un ambiente hormonal no favorable a su desarrollo, pero, claro, lo que ocurre es que por una parte los componentes de los AO son muy diferentes a las hormonas naturales y por otra se establece una situación de hiperestronismo e hiperprogestagenismo de ritmo, los niveles de ambas hormonas no alcanzan los valores que pueden alcanzar en el ciclo normal, pero son mantenidos, es decir, se impiden las oscilaciones fisiológicas y tal vez ello sea importante en la génesis del CM. Otro aspecto de enorme importancia es si los AO, aceptando hipotéticamente que pudieran aumentar el riesgo de padecer CM en algunas mujeres, actuarían como iniciadores o promotores o ambas cosas; ya hablamos al principio sobre ello dejando claro que hoy por hoy no podemos dar una respuesta exacta a esta cuestión, no obstante Simpson et al⁽⁴⁷⁾ afirman que el origen del CM siempre está en la premenopausia, lo cual no pasa de ser una hipótesis, pero aceptándola podría pensarse que los AO pueden actuar como promotores de un tumor ya iniciado o iniciándolo ellos mismos. Si sólo aumentan los CM aparecidos antes de los 45 años, como parece desprenderse de los estudios epidemiológicos que hemos analizado, podría admitirse que ello es debido a que hasta hace poco era excepcional que una mujer tomase AO después de los 30-35 años, y si éstos dieron origen a un CM, se manifestó 8-10 años después, es decir antes de los 45 años, pero admitiendo que todos los CM se inician antes de la menopausia y que los AO son sólo promotores también es lógico que aumenten los CM antes de los 45 años, pues aparecerán a esa edad cánceres que de otra forma habían aparecido años después. El hecho de que algunos estudios encuentren sólo aumento del riesgo en usuarias actuales⁽²¹⁾ hace pensar que los AO son fundamentalmente promotores, como apuntaba Schlesselman⁽⁴⁸⁾ y concuerda con los resultados de Rosenberg et al⁽²⁶⁾ quienes encuentran aumento del riesgo ya al año de estar tomando y desaparece dicho riesgo a los tres años de dejarlos.

En base, pues, a los datos analizados, y aun admitiendo que existen grandes lagunas en el tema, creemos que hay algunas evidencias, aunque obtenidas mediante estudios observacionales, indicando que efectivamente las mujeres que toman los AO antes de los 20-25 años, y antes del primer parto, más de cuatro-cinco años, pueden tener mayor riesgo de padecer cáncer de mama antes de los 45 años, riesgo que tal vez desaparecerá a los 10 años de dejar de tomarlos.

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