Efecto de tibolona en el mioma uterino en pacientes tratadas con análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas

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Esta molécula se ha mostrado eficaz como tratamiento hormonal sustitutivo en la menopausia, reduciendo los síntomas climatéricos y protegiendo el hueso9,10,18.El presente trabajo trata de estudiar si la disminución del tamaño del útero miomatoso que se consigue con los análogos de GnRH se mantiene con diferentes regímenes de tratamiento con tibolona como terapia add-back, o con ECE.MATERIAL Y MÉTODOSSe diseñó un estudio prospectivo y aleatorizado que incluía a 125 pacientes no menopáusicas, con ciclos menstruales regulares y diagnóstico de miomatosis uterina susceptible de tratamiento quirúrgico.El diagnóstico se estableció mediante estudio ecográfico y la indicación quirúrgica por presentar clínica asociada (hipermenorrea, menorragia, metrorragia, signos o síntomas derivados de la compresión de órganos vecinos) o un diámetro uterino superior a 12 cm.Ninguna paciente presentaba enfermedades que contraindicaran la administración de esteroides.Todas las pacientes elegidas aportaron su consentimiento expreso y firmado para ser incluidas en este protocolo de estudio en el que, mediante un programa informático de generación de números aleatorios, fueron asignadas a uno de 5 protocolos terapéuticos previos a la cirugía (fig. 1):<img src="151v49n07-13090239tab01.gif"></img>Figura 1.Esquema de los protocolos terapéuticos. ECE: estrógenos conjugados equinos.-- Grupo 1 (25 pacientes): acetato de goserelina depot, 3,6 mg, a intervalos de 4 semanas, completando un total de 3 viales.-- Grupo 2 (25 pacientes): acetato de goserelina depot, 3,6 mg, a intervalos de 4 semanas, completando un total de 3 viales, asociada a tibolona (2,5 mg diarios) desde la primera administración de goserelina hasta la intervención quirúrgica.-- Grupo 3 (25 pacientes): acetato de goserelina depot, 3,6 mg, a intervalos de 4 semanas, completando un total de 3 viales, asociada a tibolona desde la segunda administración de goserelina hasta la intervención quirúrgica.-- Grupo 4 (25 pacientes): acetato de goserelina depot, 3,6 mg, a intervalos de 4 semanas, completando un total de 2 viales, asociada a tibolona desde la segunda administración de goserelina hasta la intervención quirúrgica.-- Grupo 5 (25 pacientes): acetato de goserelina depot, 3,6 mg, a intervalos de 4 semanas, completando un total de 3 viales, asociada a ECE, 0,625 mg, desde la segunda administración de goserelina hasta la intervención quirúrgica.La exploración ecográfica se realizó por vía abdominal y/o transvaginal mediante un ecógrafo Sonoscope 30 (Kranzbüler. Alemania) con sonda cónvex abdominal de 3,5 MHz y transvaginal de 5 MHz antes de iniciar el tratamiento, y 3-5 semanas después de la última dosis del agonista de GnRH, antes de ser sometidas a la intervención quirúrgica (que se practicó entre 3 y 9 semanas después de la administración del último inyectable de goserelina depot).El volumen uterino se calculó aplicando una fórmula modificada para el cálculo del volumen del elipsoide: L x AP x T x (4/3) x 3.1416 x 0,524.Junto a la exploración ecográfica postratamiento, se realizó un estudio analítico en el que se determinaron las concentraciones séricas de hormona foliculoestimulante (FSH), hormona luteinizante (LH) y estradiol.De las 125 pacientes incluidas inicialmente, 12 no prosiguieron el control en nuestro centro y fueron intervenidas, según la política sanitaria seguida en nuestra comunidad autónoma, en otros centros concertados a tal efecto.Un grupo de 12 pacientes abandonó el estudio antes de su finalización por diversos motivos y 4 pacientes más fueron intervenidas antes de completar el protocolo de tratamiento (tabla 1).<img src="151v49n07-13090239tab02.gif"></img>De las 97 pacientes finales, en 20 de ellas la medición ecográfica del útero para el cálculo del volumen del elipsoide no se practicó de acuerdo con el protocolo de estudio, en alguna de las 2 exploraciones recomendadas, y en 9 pacientes más las determinaciones analíticas se practicaron fuera del período de 3-5 semanas que se estableció para ello (tabla 1).En la última dosis de goserelina se administró una media de 46 días previos a la intervención quirúrgica (46,9 ± 29,5) y no hubo diferencias entre los grupos estudiados (tabla 2).<img src="151v49n07-13090239tab03.gif"></img>El tratamiento estadístico se realizó mediante el programa Statview, versión 1.03, propiedad de Abacus Concepts, diseñado para Apple Macintosh, y el programa SPSS, versión 7,5.2 S, propiedad de SPSS Inc., para PC.Se aplicó un test de normalidad (test de Kolmogorov-Smirnoff). Todas las medias de las variables cuantitativas no mantenían el rango de normalidad y se compararon mediante pruebas no paramétricas (U Mann-Whitney o Kruskal-Wallis, según procediera). Las diferencias se consideraron estadísticamente significativas para un valor de p < 0,05.RESULTADOSEl análisis de las modificaciones del volumen uterino en los 5 grupos de pacientes (tabla 3) demostró que la reducción más importante se produjo entre las incluidas en los 3 primeros protocolos de tratamiento; hallamos diferencias estadísticamente significativas al comparar las modificaciones en ml (Kruskal-Wallis, p = 0,0079) y próximas a la significación al comparar las modificaciones porcentuales medias respecto al volumen pretratamiento (Kruskal-Wallis, p = 0,0543).<img src="151v49n07-13090239tab04.gif"></img>No obstante, cabe destacar que la comparación estadística de las modificaciones medias del volumen uterino de cada uno de los grupos de tratamiento con el grupo control, constituido por las pacientes a las que se administró exclusivamente goserelina, mostró datos interesantes (tabla 4).<img src="151v49n07-13090239tab05.gif"></img>No se encontraron diferencias significativas cuando se compararon, mediante la prueba de la U de Mann-Whitney, las reducciones medias (%) del volumen uterino de los grupos de tratamiento 2 y 3 con la reducción media (%) conseguida en el grupo 1 (p = 0,7502 y p = 0,5001, respectivamente).Sin embargo, al comparar la reducción media (%) del tamaño uterino alcanzada en el grupo de pacientes incluidas en el protocolo de tratamiento 1 con las modificaciones medias (%) conseguidas en las pacientes de los grupos 4 y 5, encontramos diferencias estadísticamente significativas (U de Mann-Whitney, p = 0,0455 y p = 0,004) (tabla 4).Respecto a los valores hormonales, en todos los grupos se produjo una disminución de las concentraciones séricas medias de estradiol, FSH y LH en la determinación postratamiento practicada en los días que siguieron a la exploración ecográfica.Las concentraciones medias de estradiol (tabla 5) en la analítica basal eran ligeramente inferiores en los grupos de tratamiento 1 y 3, con diferencias significativas (Kruskal-Wallis, p = 0,002). En estos grupos de pacientes, junto con en el grupo 2, se han conseguido menores cifras medias de estradiol postratamiento, con una gran significación estadística en las diferencias entre dichas medias (Kruskal-Wallis, p = 0,0001).<img src="151v49n07-13090239tab06.gif"></img>Los valores medios de ambas gonadotropinas quedan reflejados en las tablas 6 y 7. Hay que destacar que las diferencias encontradas en los valores basales de los distintos grupos de tratamiento no fueron significativas (Kruskal-Wallis: FSH, p = 0,4764; LH, p = 0,8615).<img src="151v49n07-13090239tab07.gif"></img><img src="151v49n07-13090239tab08.gif"></img>La comparación de las concentraciones séricas medias de FSH y LH postratamiento mostró un comportamiento desigual. Mientras la comparación de las medias de FSH sérica mostró diferencias estadísticamente significativas (Kruskal-Wallis, p = 0,0015), no ocurrió lo mismo con los valores medios de LH (Kruskal-Wallis, p = 0,3081).DISCUSIONLos miomas uterinos (leiomiomas, fibromas, fibromiomas o fibroides) son neoplasias benignas desde el punto de vista histológico y clínico, tan frecuentes en la práctica clínica que pueden detectarse en el 20-25% de las mujeres en edad reproductiva19.En la etiopatogenia de los leiomiomas se han implicado numerosos factores hormonales (principalmente estrógenos y progestágenos), factores de crecimiento y alteraciones citogenéticas20-25.Hay evidencias de que los estrógenos y gestágenos están implicados en el origen y el crecimiento de los miomas26-33, y que su efecto estaría mediado por factores de crecimiento, fundamentalmente el factor de crecimiento epidérmico (EGF), los factores de crecimiento insulínico I y II (IGF-I y II), el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y el TGF-beta-1 (factor de crecimiento transformante beta 1)34-41.No es de extrañar, pues, que el hipoestrogenismo hipogonadotropo inducido por la administración de aGnRH se haya mostrado eficaz en la reducción del tamaño de los miomas y el útero miomatoso.La reducción del tamaño uterino oscila entre el 24 y el 60% del tamaño pretratamiento3,11-14,42-50, después de 3-6 meses de terapia con análogos de GnRH.Este efecto puede empezar a detectarse a partir de las 4 semanas de haberse iniciado la administración44,48, siendo máxima a los 3 meses de la primera dosis de agonista42,51.Entre nuestras pacientes, las que recibieron 3 dosis de goserelina depot exclusivamente (grupo 1), la reducción fue del 30% (30,1 ± 16,7).Este dato es similar a los presentados por otros autores, como Lumsden48 y Miller43, quienes obtienen una reducción del 24,4 y el 23%, respectivamente, tras 3 meses de tratamiento con goserelina depot.La utilización de otros análogos de GnRH, como triptorelina, leuprolide o nafarelina también se ha mostrado eficaz en la disminución del tamaño del útero miomatoso con resultados variables según los autores, aunque oscilando entre el 12,5%52 y el 61%11 después de 3 meses de tratamiento.Cuando el tratamiento con análogos se reduce a 8 semanas, Balasch53 ha conseguido disminuir el volumen uterino en un 33,6%, y Golan51 en un 32%.La disparidad entre los datos aportados en la bibliografía científica y por nosotros mismos se ha tratado de explicar, entre otras teorías, por la distinta sensibilidad de los miomas en función de sus características histológicas.Podría ser que el contenido de colágeno de los miomas determinara la respuesta al tratamiento con agonistas de GnRH, ya que provocan una hipoplasia de las células a expensas de la reducción de su componente citoplasmático, aunque sin disminución de su número ni evidencia de necrosis o degeneración en su interior45,54.Respecto al efecto del tratamiento add-back sobre la modificación del tamaño del útero miomatoso, nosotros hemos logrado una reducción media del 25% aproximadamente cuando se administró aGnRH durante 3 meses asociado a tibolona (grupos de tratamiento 2 y 3), un 15% cuando se administraron 2 dosis de aGnRH junto a tibolona (grupo 4) y un 5% cuando se utilizó como terapia add-back en dosis de 0,625 mg de ECE.Debe tenerse en cuenta que la disminución del estradiol plasmático es el elemento fundamental en la reducción del tamaño tumoral45 y, en este sentido, cabe considerar que entre las pacientes que nosotros tratamos y evaluamos, sólo las incluidas en los grupos de tratamiento 1, 2 y 3 presentaron unas concentraciones medias de estradiol postratamiento propias de supresión hipofisaria (< 50 pg/ml), cuya reducción del tamaño uterino fue igual o superior al 25%. Se ha señalado que el inicio del tratamiento add-back simultáneamente con los aGnRH disminuye la eficacia de éstos en la reducción del volumen uterino55.Esta afirmación se basa en trabajos como el de West et al56, quienes reducen un 18% el tamaño uterino al iniciar la administración de aGnRH junto al tratamiento add-back con 15 mg de acetato de medroxiprogesterona (AMP), y alcanzaban una reducción del 39% si demoraban 3 meses el tratamiento con el gestágeno. Friedman et al57 sólo consiguieron disminuir un 14% el tamaño uterino al administrar simultáneamente leuprolide y 20 mg diarios de AMP.Sin embargo, Palomba et al11-13, utilizando 2,5 mg de tibolona como tratamiento add-back durante 6 meses, junto con 3,75 mg de leuprolide depot, desde la primera dosis, no encuentran diferencias significativas en la reducción del volumen uterino al comparar este grupo con otro en que sólo se administró el análogo.Nosotros tampoco hemos encontrado diferencias en la modificación del tamaño uterino entre los grupos en que la administración de tibolona se inició con la primera o la segunda dosis de goserelina depot (el 26,4 y el 25,1%, respectivamente), o entre éstos y el grupo en que sólo se administró goserelina (30,1%).Sin embargo, el efecto sobre el tamaño uterino se redujo de una manera considerable cuando sólo se administraron 2 dosis de análogo (15,6%).Al estudiar los valores séricos de gonadotropinas encontramos concentraciones dispares en los diferentes grupos que establecimos. La reducción de los valores séricos de FSH y LH suele evidenciarse a las 2 semanas de haber iniciado el tratamiento51, y presentar valores inferiores a 5-6 mU/ml, mientras se mantiene su administración51,58.Según Balasch58, los valores de gonadotropinas (FSH y LH) son poco específicos como índice de supresión hipofisovárica ya que las concentraciones plasmáticas de gonadotropinas inmunorreactivas no reflejan con exactitud la supresión de gonadotropinas biorreactivas mientras se mantiene la administración de agonistas.Compartimos con este autor esta opinión, ya que en el grupo de pacientes en que se administró sólo goserelina y que sirvió de grupo control en el estudio de la inhibición hipofisovárica, encontramos unas concentraciones de FSH postratamiento ligeramente superiores a las esperadas.Apoyamos este argumento con el hecho de que fue en este grupo de tratamiento (grupo 1) en el que se consiguieron unas concentraciones medias de estradiol plasmático prequirúrgico más bajas (26,2 ± 11,2).Este parámetro (estrogenemia inferior a 50 pg/ml) sería, para Balasch58, el mejor indicador de inhibición hipofisaria.Podemos concluir que en nuestra población de estudio, la terapia add-back con tibolona ha influido mínimamente en la disminución del tamaño del útero miomatoso promovido por goserelina depot, y que la menor regresión observada en otras pacientes parece más un efecto del menor número de dosis de goserelina depot que de la propia tibolona. Además, hemos comprobado que la terapia add-back con 0,625 mg de ECE interfiere en la reducción del tamaño del útero miomatoso, limitándola a un 5%.<hr></hr>Fecha de recepción: 6/7/05 Aceptado para su publicación: 4/4/06 Correspondencia: Dra. M.R. Espejo Catena. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital de La Ribera. Alzira. Avda. Blasco Ibáñez, 88. 46470 Massanassa. Valencia. España. Correo electrónico: <a href="mailto:maritaespejo@sego.es" class="elsevierStyleCrossRefs">maritaespejo@sego.es</a>" "pdfFichero" => "151v49n07a13090239pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:1 [ "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec225941" "palabras" => array:4 [ 0 => "Leiomyoma" 1 => "Goserelin" 2 => "Hormone replacement therapy" 3 => "Tibolone" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:1 [ "en" => array:1 [ "resumen" => "Objectives: To evaluate de effectiveness of tibolone, a synthetic steroid, as add-back therapy in patients diagnosed with leiomyoma. Tibolone has been demonstrated to be effective in inhibiting menopausal symptoms and in preventing post-menopausal bone loss. Its low estrogenic profile should not compromise the efficacy of gonadotropin-releasing hormone analogue (goserelin) in reducing the volume of uterine fibroids. Material and methods: A group of 125 pre-menopausal women (with regular menstrual cycle) diagnosed with uterine leiomyomata suitable for surgical treatment were recruited in a randomized, prospective study that evaluated 5 treatment regimens: group 1 (control group), three doses of goserelin acetate depot (3.6 mg); group 2, 3 doses of goserelin acetate depot associated with tibolone (2.5 mg daily) from the first dose of goserelin until surgery; group 3, 3 doses of goserelin acetate depot associated with tibolone from the second dose of goserelin until surgery; group 4, 2 doses of goserelin acetate depot associated with tibolone from the second dose of goserelin until surgery, and group 5, 3 doses of goserelin acetate depot associated with conjugated equine estrogens (0.625 mg daily) from the second dose of goserelin until surgery. Modification of uterine size was evaluated with ultrasound examination and serum levels of gonadotrophins and estradiol were evaluated with the different treatment protocols. Differences were considered significant when p < 0.05. Results: The mean reductions in uterine volume (%) were greater in the first 3 treatment groups (30.1 ± 16.7; 26.4 ± 21.2; 25.1 ± 22.5; 15.6 ± 23 y 5.5 ± 15.1, respectively) and the differences were statistically significant when each group was compared with the control group (group 1). The mean concentrations of serum estradiol (pg/ml) were also significantly lower in the first 3 groups (26.2 ± 11.2; 45.7 ± 49.1; 35.9 ± 20.3; 97.9 ± 110.3; 111.4 ± 63.2, respectively). 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Estadísticas

Effect of tibolone on uterine fibroids in patients treated with gonadotropin-releasing hormone analogues

María Rita Espejo Catenaa, Francisco Tomás Boschb, Antonio Gallego Andrésb, José Juan Santonja Lucasb

a Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital de La Ribera. Alzira. Valencia. España.

b Servicio de Obstetricia y Ginecología .Consorcio Hospital General Universitario de Valencia. España.

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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INTRODUCCION</span></p><p class="elsevierStylePara">El mioma uterino es una enfermedad dependiente de estr&#243;genos&#44; que aparece durante la edad f&#233;rtil de la mujer&#44; crece durante la gestaci&#243;n y disminuye su tama&#241;o tras la menopausia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque el tratamiento definitivo de esta enfermedad sigue siendo la cirug&#237;a&#44; se han propuesto diversas opciones de tratamiento m&#233;dico&#44; que resultan &#250;tiles como medidas adyuvantes y previas a la cirug&#237;a&#44; como alternativa a &#233;sta en pacientes cuyos s&#237;ntomas no son tan intensos como para requerir un tratamiento m&#225;s agresivo&#44; o en las que rechazan la intervenci&#243;n quir&#250;rgica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una de estas opciones de tratamiento m&#233;dico son los an&#225;logos agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas &#40;aGnRH&#41;&#44; cuya administraci&#243;n prolongada induce un hipogonadismo hipogonadotropo entre 1 y 3 semanas despu&#233;s de haber iniciado el tratamiento&#44; lo cual&#44; al igual que los estados hipoestrog&#233;nicos naturales&#44; favorece la regresi&#243;n del tama&#241;o de los miomas<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; la administraci&#243;n de an&#225;logos de GnRH provoca efectos vasomotores y menop&#225;usicos hipoestrog&#233;nicos&#44; en ocasiones poco tolerados por las pacientes&#44; y una desmineralizaci&#243;n &#243;sea que puede comprometer la calidad de vida futura<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con el fin de minimizar estos efectos colaterales hipoestrog&#233;nicos sin alterar su efecto sobre las enfermedades dependientes de estr&#243;genos&#44; se introduce el concepto de terapia <span class="elsevierStyleItalic">add-back</span>&#44; basada en la teor&#237;a del umbral estrog&#233;nico<span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span>&#44; que postula la existencia de una respuesta jer&#225;rquica de diferentes tejidos y lesiones dependientes de hormonas al estradiol y&#44; por tanto&#44; la posibilidad de una ventana terap&#233;utica para esta hormona&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque cl&#225;sicamente se han empleado estr&#243;genos conjugados equinos &#40;ECE&#41; combinados con gest&#225;genos como terapia hormonal complementaria a la administraci&#243;n de an&#225;logos de GnRH<span class="elsevierStyleSup">3&#44;5-8</span>&#44; tibolona&#44; una mol&#233;cula sint&#233;tica de acci&#243;n hormonal&#44; con acci&#243;n espec&#237;fica de tejido&#44; se ha introducido dentro del arsenal terap&#233;utico de la terapia <span class="elsevierStyleItalic"> add-back</span><span class="elsevierStyleSup">9-15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tibolona es una mol&#233;cula derivada de la 19-nortestosterona que presenta una actividad d&#233;bil estrog&#233;nica&#44; progest&#225;gena y androg&#233;nica<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span>&#46; Esta mol&#233;cula se ha mostrado eficaz como tratamiento hormonal sustitutivo en la menopausia&#44; reduciendo los s&#237;ntomas climat&#233;ricos y protegiendo el hueso<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10&#44;18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El presente trabajo trata de estudiar si la disminuci&#243;n del tama&#241;o del &#250;tero miomatoso que se consigue con los an&#225;logos de GnRH se mantiene con diferentes reg&#237;menes de tratamiento con tibolona como terapia <span class="elsevierStyleItalic">add-back</span>&#44; o con ECE&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MATERIAL Y M&#201;TODOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Se dise&#241;&#243; un estudio prospectivo y aleatorizado que inclu&#237;a a 125 pacientes no menop&#225;usicas&#44; con ciclos menstruales regulares y diagn&#243;stico de miomatosis uterina susceptible de tratamiento quir&#250;rgico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El diagn&#243;stico se estableci&#243; mediante estudio ecogr&#225;fico y la indicaci&#243;n quir&#250;rgica por presentar cl&#237;nica asociada &#40;hipermenorrea&#44; menorragia&#44; metrorragia&#44; signos o s&#237;ntomas derivados de la compresi&#243;n de &#243;rganos vecinos&#41; o un di&#225;metro uterino superior a 12 cm&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ninguna paciente presentaba enfermedades que contraindicaran la administraci&#243;n de esteroides&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todas las pacientes elegidas aportaron su consentimiento expreso y firmado para ser incluidas en este protocolo de estudio en el que&#44; mediante un programa inform&#225;tico de generaci&#243;n de n&#250;meros aleatorios&#44; fueron asignadas a uno de 5 protocolos terap&#233;uticos previos a la cirug&#237;a &#40;fig&#46; 1&#41;&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="151v49n07-13090239tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 1&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic">Esquema de los protocolos terap&#233;uticos&#46; ECE&#58; estr&#243;genos conjugados equinos&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">-- Grupo 1 &#40;25 pacientes&#41;&#58; acetato de goserelina depot&#44; 3&#44;6 mg&#44; a intervalos de 4 semanas&#44; completando un total de 3 viales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-- Grupo 2 &#40;25 pacientes&#41;&#58; acetato de goserelina depot&#44; 3&#44;6 mg&#44; a intervalos de 4 semanas&#44; completando un total de 3 viales&#44; asociada a tibolona &#40;2&#44;5 mg diarios&#41; desde la primera administraci&#243;n de goserelina hasta la intervenci&#243;n quir&#250;rgica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-- Grupo 3 &#40;25 pacientes&#41;&#58; acetato de goserelina depot&#44; 3&#44;6 mg&#44; a intervalos de 4 semanas&#44; completando un total de 3 viales&#44; asociada a tibolona desde la segunda administraci&#243;n de goserelina hasta la intervenci&#243;n quir&#250;rgica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-- Grupo 4 &#40;25 pacientes&#41;&#58; acetato de goserelina depot&#44; 3&#44;6 mg&#44; a intervalos de 4 semanas&#44; completando un total de 2 viales&#44; asociada a tibolona desde la segunda administraci&#243;n de goserelina hasta la intervenci&#243;n quir&#250;rgica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">-- Grupo 5 &#40;25 pacientes&#41;&#58; acetato de goserelina depot&#44; 3&#44;6 mg&#44; a intervalos de 4 semanas&#44; completando un total de 3 viales&#44; asociada a ECE&#44; 0&#44;625 mg&#44; desde la segunda administraci&#243;n de goserelina hasta la intervenci&#243;n quir&#250;rgica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La exploraci&#243;n ecogr&#225;fica se realiz&#243; por v&#237;a abdominal y&#47;o transvaginal mediante un ec&#243;grafo Sonoscope 30 &#40;Kranzb&#252;ler&#46; Alemania&#41; con sonda c&#243;nvex abdominal de 3&#44;5 MHz y transvaginal de 5 MHz antes de iniciar el tratamiento&#44; y 3-5 semanas despu&#233;s de la &#250;ltima dosis del agonista de GnRH&#44; antes de ser sometidas a la intervenci&#243;n quir&#250;rgica &#40;que se practic&#243; entre 3 y 9 semanas despu&#233;s de la administraci&#243;n del &#250;ltimo inyectable de goserelina depot&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El volumen uterino se calcul&#243; aplicando una f&#243;rmula modificada para el c&#225;lculo del volumen del elipsoide&#58; L x AP x T x &#40;4&#47;3&#41; x 3&#46;1416 x 0&#44;524&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Junto a la exploraci&#243;n ecogr&#225;fica postratamiento&#44; se realiz&#243; un estudio anal&#237;tico en el que se determinaron las concentraciones s&#233;ricas de hormona foliculoestimulante &#40;FSH&#41;&#44; hormona luteinizante &#40;LH&#41; y estradiol&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De las 125 pacientes incluidas inicialmente&#44; 12 no prosiguieron el control en nuestro centro y fueron intervenidas&#44; seg&#250;n la pol&#237;tica sanitaria seguida en nuestra comunidad aut&#243;noma&#44; en otros centros concertados a tal efecto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un grupo de 12 pacientes abandon&#243; el estudio antes de su finalizaci&#243;n por diversos motivos y 4 pacientes m&#225;s fueron intervenidas antes de completar el protocolo de tratamiento &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="151v49n07-13090239tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">De las 97 pacientes finales&#44; en 20 de ellas la medici&#243;n ecogr&#225;fica del &#250;tero para el c&#225;lculo del volumen del elipsoide no se practic&#243; de acuerdo con el protocolo de estudio&#44; en alguna de las 2 exploraciones recomendadas&#44; y en 9 pacientes m&#225;s las determinaciones anal&#237;ticas se practicaron fuera del per&#237;odo de 3-5 semanas que se estableci&#243; para ello &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la &#250;ltima dosis de goserelina se administr&#243; una media de 46 d&#237;as previos a la intervenci&#243;n quir&#250;rgica &#40;46&#44;9 &#177; 29&#44;5&#41; y no hubo diferencias entre los grupos estudiados &#40;tabla 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="151v49n07-13090239tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento estad&#237;stico se realiz&#243; mediante el programa Statview&#44; versi&#243;n 1&#46;03&#44; propiedad de Abacus Concepts&#44; dise&#241;ado para Apple Macintosh&#44; y el programa SPSS&#44; versi&#243;n 7&#44;5&#46;2 S&#44; propiedad de SPSS Inc&#46;&#44; para PC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se aplic&#243; un test de normalidad &#40;test de Kolmogorov-Smirnoff&#41;&#46; Todas las medias de las variables cuantitativas no manten&#237;an el rango de normalidad y se compararon mediante pruebas no param&#233;tricas &#40;U Mann-Whitney o Kruskal-Wallis&#44; seg&#250;n procediera&#41;&#46; Las diferencias se consideraron estad&#237;sticamente significativas para un valor de p &#60; 0&#44;05&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis de las modificaciones del volumen uterino en los 5 grupos de pacientes &#40;tabla 3&#41; demostr&#243; que la reducci&#243;n m&#225;s importante se produjo entre las incluidas en los 3 primeros protocolos de tratamiento&#59; hallamos diferencias estad&#237;sticamente significativas al comparar las modificaciones en ml &#40;Kruskal-Wallis&#44; p &#61; 0&#44;0079&#41; y pr&#243;ximas a la significaci&#243;n al comparar las modificaciones porcentuales medias respecto al volumen pretratamiento &#40;Kruskal-Wallis&#44; p &#61; 0&#44;0543&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="151v49n07-13090239tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">No obstante&#44; cabe destacar que la comparaci&#243;n estad&#237;stica de las modificaciones medias del volumen uterino de cada uno de los grupos de tratamiento con el grupo control&#44; constituido por las pacientes a las que se administr&#243; exclusivamente goserelina&#44; mostr&#243; datos interesantes &#40;tabla 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="151v49n07-13090239tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">No se encontraron diferencias significativas cuando se compararon&#44; mediante la prueba de la U de Mann-Whitney&#44; las reducciones medias &#40;&#37;&#41; del volumen uterino de los grupos de tratamiento 2 y 3 con la reducci&#243;n media &#40;&#37;&#41; conseguida en el grupo 1 &#40;p &#61; 0&#44;7502 y p &#61; 0&#44;5001&#44; respectivamente&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; al comparar la reducci&#243;n media &#40;&#37;&#41; del tama&#241;o uterino alcanzada en el grupo de pacientes incluidas en el protocolo de tratamiento 1 con las modificaciones medias &#40;&#37;&#41; conseguidas en las pacientes de los grupos 4 y 5&#44; encontramos diferencias estad&#237;sticamente significativas &#40;U de Mann-Whitney&#44; p &#61; 0&#44;0455 y p &#61; 0&#44;004&#41; &#40;tabla 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Respecto a los valores hormonales&#44; en todos los grupos se produjo una disminuci&#243;n de las concentraciones s&#233;ricas medias de estradiol&#44; FSH y LH en la determinaci&#243;n postratamiento practicada en los d&#237;as que siguieron a la exploraci&#243;n ecogr&#225;fica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las concentraciones medias de estradiol &#40;tabla 5&#41; en la anal&#237;tica basal eran ligeramente inferiores en los grupos de tratamiento 1 y 3&#44; con diferencias significativas &#40;Kruskal-Wallis&#44; p &#61; 0&#44;002&#41;&#46; En estos grupos de pacientes&#44; junto con en el grupo 2&#44; se han conseguido menores cifras medias de estradiol postratamiento&#44; con una gran significaci&#243;n estad&#237;stica en las diferencias entre dichas medias &#40;Kruskal-Wallis&#44; p &#61; 0&#44;0001&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="151v49n07-13090239tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Los valores medios de ambas gonadotropinas quedan reflejados en las tablas 6 y 7&#46; Hay que destacar que las diferencias encontradas en los valores basales de los distintos grupos de tratamiento no fueron significativas &#40;Kruskal-Wallis&#58; FSH&#44; p &#61; 0&#44;4764&#59; LH&#44; p &#61; 0&#44;8615&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="151v49n07-13090239tab07.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="151v49n07-13090239tab08.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La comparaci&#243;n de las concentraciones s&#233;ricas medias de FSH y LH postratamiento mostr&#243; un comportamiento desigual&#46; Mientras la comparaci&#243;n de las medias de FSH s&#233;rica mostr&#243; diferencias estad&#237;sticamente significativas &#40;Kruskal-Wallis&#44; p &#61; 0&#44;0015&#41;&#44; no ocurri&#243; lo mismo con los valores medios de LH &#40;Kruskal-Wallis&#44; p &#61; 0&#44;3081&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSION</span></p><p class="elsevierStylePara">Los miomas uterinos &#40;leiomiomas&#44; fibromas&#44; fibromiomas o fibroides&#41; son neoplasias benignas desde el punto de vista histol&#243;gico y cl&#237;nico&#44; tan frecuentes en la pr&#225;ctica cl&#237;nica que pueden detectarse en el 20-25&#37; de las mujeres en edad reproductiva<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la etiopatogenia de los leiomiomas se han implicado numerosos factores hormonales &#40;principalmente estr&#243;genos y progest&#225;genos&#41;&#44; factores de crecimiento y alteraciones citogen&#233;ticas<span class="elsevierStyleSup">20-25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hay evidencias de que los estr&#243;genos y gest&#225;genos est&#225;n implicados en el origen y el crecimiento de los miomas<span class="elsevierStyleSup">26-33</span>&#44; y que su efecto estar&#237;a mediado por factores de crecimiento&#44; fundamentalmente el factor de crecimiento epid&#233;rmico &#40;EGF&#41;&#44; los factores de crecimiento insul&#237;nico I y II &#40;IGF-I y II&#41;&#44; el factor de crecimiento derivado de las plaquetas &#40;PDGF&#41; y el TGF-beta-1 &#40;factor de crecimiento transformante beta 1&#41;<span class="elsevierStyleSup">34-41</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No es de extra&#241;ar&#44; pues&#44; que el hipoestrogenismo hipogonadotropo inducido por la administraci&#243;n de aGnRH se haya mostrado eficaz en la reducci&#243;n del tama&#241;o de los miomas y el &#250;tero miomatoso&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La reducci&#243;n del tama&#241;o uterino oscila entre el 24 y el 60&#37; del tama&#241;o pretratamiento<span class="elsevierStyleSup">3&#44;11-14&#44;42-50</span>&#44; despu&#233;s de 3-6 meses de terapia con an&#225;logos de GnRH&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Este efecto puede empezar a detectarse a partir de las 4 semanas de haberse iniciado la administraci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">44&#44;48</span>&#44; siendo m&#225;xima a los 3 meses de la primera dosis de agonista<span class="elsevierStyleSup">42&#44;51</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Entre nuestras pacientes&#44; las que recibieron 3 dosis de goserelina depot exclusivamente &#40;grupo 1&#41;&#44; la reducci&#243;n fue del 30&#37; &#40;30&#44;1 &#177; 16&#44;7&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Este dato es similar a los presentados por otros autores&#44; como Lumsden<span class="elsevierStyleSup">48</span> y Miller<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#44; quienes obtienen una reducci&#243;n del 24&#44;4 y el 23&#37;&#44; respectivamente&#44; tras 3 meses de tratamiento con goserelina depot&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La utilizaci&#243;n de otros an&#225;logos de GnRH&#44; como triptorelina&#44; leuprolide o nafarelina tambi&#233;n se ha mostrado eficaz en la disminuci&#243;n del tama&#241;o del &#250;tero miomatoso con resultados variables seg&#250;n los autores&#44; aunque oscilando entre el 12&#44;5&#37;<span class="elsevierStyleSup">52</span> y el 61&#37;<span class="elsevierStyleSup">11</span> despu&#233;s de 3 meses de tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cuando el tratamiento con an&#225;logos se reduce a 8 semanas&#44; Balasch<span class="elsevierStyleSup">53</span> ha conseguido disminuir el volumen uterino en un 33&#44;6&#37;&#44; y Golan<span class="elsevierStyleSup">51</span> en un 32&#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La disparidad entre los datos aportados en la bibliograf&#237;a cient&#237;fica y por nosotros mismos se ha tratado de explicar&#44; entre otras teor&#237;as&#44; por la distinta sensibilidad de los miomas en funci&#243;n de sus caracter&#237;sticas histol&#243;gicas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Podr&#237;a ser que el contenido de col&#225;geno de los miomas determinara la respuesta al tratamiento con agonistas de GnRH&#44; ya que provocan una hipoplasia de las c&#233;lulas a expensas de la reducci&#243;n de su componente citoplasm&#225;tico&#44; aunque sin disminuci&#243;n de su n&#250;mero ni evidencia de necrosis o degeneraci&#243;n en su interior<span class="elsevierStyleSup">45&#44;54</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Respecto al efecto del tratamiento <span class="elsevierStyleItalic">add-back</span> sobre la modificaci&#243;n del tama&#241;o del &#250;tero miomatoso&#44; nosotros hemos logrado una reducci&#243;n media del 25&#37; aproximadamente cuando se administr&#243; aGnRH durante 3 meses asociado a tibolona &#40;grupos de tratamiento 2 y 3&#41;&#44; un 15&#37; cuando se administraron 2 dosis de aGnRH junto a tibolona &#40;grupo 4&#41; y un 5&#37; cuando se utiliz&#243; como terapia <span class="elsevierStyleItalic">add-back</span> en dosis de 0&#44;625 mg de ECE&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Debe tenerse en cuenta que la disminuci&#243;n del estradiol plasm&#225;tico es el elemento fundamental en la reducci&#243;n del tama&#241;o tumoral<span class="elsevierStyleSup">45</span> y&#44; en este sentido&#44; cabe considerar que entre las pacientes que nosotros tratamos y evaluamos&#44; s&#243;lo las incluidas en los grupos de tratamiento 1&#44; 2 y 3 presentaron unas concentraciones medias de estradiol postratamiento propias de supresi&#243;n hipofisaria &#40;&#60; 50 pg&#47;ml&#41;&#44; cuya reducci&#243;n del tama&#241;o uterino fue igual o superior al 25&#37;&#46; Se ha se&#241;alado que el inicio del tratamiento <span class="elsevierStyleItalic">add-back</span> simult&#225;neamente con los aGnRH disminuye la eficacia de &#233;stos en la reducci&#243;n del volumen uterino<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Esta afirmaci&#243;n se basa en trabajos como el de West et al<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#44; quienes reducen un 18&#37; el tama&#241;o uterino al iniciar la administraci&#243;n de aGnRH junto al tratamiento <span class="elsevierStyleItalic">add-back</span> con 15 mg de acetato de medroxiprogesterona &#40;AMP&#41;&#44; y alcanzaban una reducci&#243;n del 39&#37; si demoraban 3 meses el tratamiento con el gest&#225;geno&#46; Friedman et al<span class="elsevierStyleSup">57</span> s&#243;lo consiguieron disminuir un 14&#37; el tama&#241;o uterino al administrar simult&#225;neamente leuprolide y 20 mg diarios de AMP&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; Palomba et al<span class="elsevierStyleSup">11-13</span>&#44; utilizando 2&#44;5 mg de tibolona como tratamiento <span class="elsevierStyleItalic">add-back</span> durante 6 meses&#44; junto con 3&#44;75 mg de leuprolide depot&#44; desde la primera dosis&#44; no encuentran diferencias significativas en la reducci&#243;n del volumen uterino al comparar este grupo con otro en que s&#243;lo se administr&#243; el an&#225;logo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nosotros tampoco hemos encontrado diferencias en la modificaci&#243;n del tama&#241;o uterino entre los grupos en que la administraci&#243;n de tibolona se inici&#243; con la primera o la segunda dosis de goserelina depot &#40;el 26&#44;4 y el 25&#44;1&#37;&#44; respectivamente&#41;&#44; o entre &#233;stos y el grupo en que s&#243;lo se administr&#243; goserelina &#40;30&#44;1&#37;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; el efecto sobre el tama&#241;o uterino se redujo de una manera considerable cuando s&#243;lo se administraron 2 dosis de an&#225;logo &#40;15&#44;6&#37;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al estudiar los valores s&#233;ricos de gonadotropinas encontramos concentraciones dispares en los diferentes grupos que establecimos&#46; La reducci&#243;n de los valores s&#233;ricos de FSH y LH suele evidenciarse a las 2 semanas de haber iniciado el tratamiento<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#44; y presentar valores inferiores a 5-6 mU&#47;ml&#44; mientras se mantiene su administraci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">51&#44;58</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Seg&#250;n Balasch<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#44; los valores de gonadotropinas &#40;FSH y LH&#41; son poco espec&#237;ficos como &#237;ndice de supresi&#243;n hipofisov&#225;rica ya que las concentraciones plasm&#225;ticas de gonadotropinas inmunorreactivas no reflejan con exactitud la supresi&#243;n de gonadotropinas biorreactivas mientras se mantiene la administraci&#243;n de agonistas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Compartimos con este autor esta opini&#243;n&#44; ya que en el grupo de pacientes en que se administr&#243; s&#243;lo goserelina y que sirvi&#243; de grupo control en el estudio de la inhibici&#243;n hipofisov&#225;rica&#44; encontramos unas concentraciones de FSH postratamiento ligeramente superiores a las esperadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Apoyamos este argumento con el hecho de que fue en este grupo de tratamiento &#40;grupo 1&#41; en el que se consiguieron unas concentraciones medias de estradiol plasm&#225;tico prequir&#250;rgico m&#225;s bajas &#40;26&#44;2 &#177; 11&#44;2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Este par&#225;metro &#40;estrogenemia inferior a 50 pg&#47;ml&#41; ser&#237;a&#44; para Balasch<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#44; el mejor indicador de inhibici&#243;n hipofisaria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Podemos concluir que en nuestra poblaci&#243;n de estudio&#44; la terapia <span class="elsevierStyleItalic">add-back</span> con tibolona ha influido m&#237;nimamente en la disminuci&#243;n del tama&#241;o del &#250;tero miomatoso promovido por goserelina depot&#44; y que la menor regresi&#243;n observada en otras pacientes parece m&#225;s un efecto del menor n&#250;mero de dosis de goserelina depot que de la propia tibolona&#46; Adem&#225;s&#44; hemos comprobado que la terapia <span class="elsevierStyleItalic">add-back</span> con 0&#44;625 mg de ECE interfiere en la reducci&#243;n del tama&#241;o del &#250;tero miomatoso&#44; limit&#225;ndola a un 5&#37;&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Fecha de recepci&#243;n&#58; 6&#47;7&#47;05 <br></br> Aceptado para su publicaci&#243;n&#58; 4&#47;4&#47;06</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Correspondencia&#58;</span><br></br> Dra&#46; M&#46;R&#46; Espejo Catena&#46;<br></br> Servicio de Obstetricia y Ginecolog&#237;a&#46;<br></br> Hospital de La Ribera&#46; Alzira&#46;<br></br> Avda&#46; Blasco Ib&#225;&#241;ez&#44; 88&#46; 46470 Massanassa&#46; Valencia&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;maritaespejo&#64;sego&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs">maritaespejo&#64;sego&#46;es</a></p>"
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Información del artículo

ISSN: 03045013
Idioma original: Español

DOI:10.1016/S0304-5013(06)72621-8

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2024 Septiembre	113	14	127
2024 Agosto	108	4	112
2024 Julio	111	34	145
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