La clozapina es un fármaco de referencia en el tratamiento de la esquizofrenia refractaria. El temor a la aparición y el manejo de efectos secundarios graves, especialmente agranulocitosis, hace que los profesionales se retraigan a la hora de usarlo.
En este artículo se describe un caso de inicio de tratamiento con múltiples complicaciones médicas tras la aparición de neutropenia y un caso de reexposición al fármaco tras un primer intento frustrado por agranulocitosis. En ambos hubo que retirar definitivamente el tratamiento con clozapina, pero los pacientes se recuperaron sin secuelas.
Consideramos que la aportación de casos en los que se apreciaron problemas puede enriquecer la formación e inspirar más confianza entre los psiquiatras y residentes en el manejo de casos similares.
Clozapine is a gold standard in the treatment of refractory schizophrenia. The fear of the appearance and management of serious side effects, especially agranulocytosis, causes professionals not to use it frequently.
This article describes a case of initiation of treatment with multiple clinical complications after the onset of neutropenia and a case of drug reexposure after a first attempt frustrated by agranulocytosis. In both cases, clozapine treatment had to be definitively withdrawn, but the patients full recovered.
We believe that the presentation of cases in which relevant problems appeared c ould enrich the formation and inspire confidence among psychiatrist and residents in the management of similar cases.
La clozapina es un fármaco de referencia en el tratamiento de la esquizofrenia refractaria. Uno de los riesgos más estudiados y peligrosos que presenta es la agranulocitosis1,2. Menos del 1% de los pacientes adultos con esquizofrenia que toman clozapina desarrollan agranulocitosis3 y la mayoría de estos casos ocurren dentro de las primeras semanas de tratamiento. Todo paciente que recibe clozapina ha de realizar hemogramas periódicos —semanales y posteriormente mensuales—, mientras mantenga el tratamiento4,5, lo que supone una dificultad añadida para el manejo terapéutico de estos enfermos.
Nuestro objetivo es aportar la descripción de 2casos, que cumplen criterios de esquizofrenia refractaria según los criterios propuestos por Howes et al. en 20176, atendidos en una unidad de hospitalización psiquiátrica y que presentaron agranulocitosis durante la instauración del tratamiento con clozapina. Uno tomaba este fármaco por primera vez y el otro, a pesar del antecedente de agranulocitosis, fue reexpuesto, tras valoración de riesgo/beneficio.
Caso 1Varón de 55 años. Institucionalizado en una residencia. Licenciado en Matemáticas. Nunca realizó actividad laboral.
Antecedentes personales:
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Epilepsia generalizada desde los 17 años, en tratamiento con ácido valproico (1.500mg/día), lamotrigina (50mg/día) y clonazepam (4mg/día).
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Diabetes mellitus tipo 2, en tratamiento con metformina.
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Hiponatremia en relación con potomanía.
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Fractura de tobillo.
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Esquizofrenia paranoide diagnosticada en su juventud, en tratamiento con zuclopentixol (400mg/15 días) y risperidona (12mg/día).
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Múltiples ingresos previos por descompensación psicopatológica.
Motivo de ingreso hospitalario: ingresado de modo urgente por presentar alteraciones de conducta que derivan en agresión al personal de la residencia donde vive.
Enfermedad actual: desde el inicio del ingreso, el paciente demanda papel de modo continuo y se dedica a escribir siempre que las circunstancias se lo permiten. Escribe bibliografía de temas matemáticos y busca libros de dicho tema para copiarlos. Si no dispone de papel adecuado, utiliza el higiénico. Se irrita si no se le da papel. No mantiene contacto con otros enfermos. No reconoce psicopatología alguna, pero sí tiene clara conciencia de presentar. Realiza peticiones y demandas completamente inadecuadas. Hace comentarios deshilvanados e incoherentes. Hace caso omiso a las indicaciones.
En la exploración psicopatológica, se observa al paciente consciente, orientado, cortés, aunque poco colaborador. Discurso centrado en temas matemáticos. Hipergrafía continua. Pensamiento incoherente, de tinte paranoide o autorreferencial. Niega trastornos sensoperceptivos. Niega alteraciones de la afectividad o ansiedad. Presenta irritabilidad fácil, con conductas agresivas; baja tolerancia a la frustración. No ideación autolítica. Insomnio. Apetito conservado. Potomanía. Cierta dificultad para la marcha —no justificada por la fractura de tobillo previa—, con inestabilidad.
Abordaje intrahospitalario: ante el estado clínico del paciente se decide iniciar tratamiento con clozapina, como figura en la tabla 1. Se reajusta la dosis de lamotrigina y se suspende zuclopentixol.
Escalado dosis clozapina. Caso 1
| Fecha | Dosis de clozapina | Acontecimiento |
|---|---|---|
| 24 de julio | 25 mg/día | |
| 27 de julio | 50 mg/día | |
| 1 de agosto | 100 mg/día | |
| 5 de agosto | Se suspende | Fiebre |
| 13 de agosto | 25 mg/día | |
| 14 de agosto | 50 mg/día | |
| 18 de agosto | 75 mg/día | |
| 20 de agosto | 100 mg/día | |
| 25 de agosto | 150 mg/día | |
| 6 de septiembre | Suspendida | Agranulocitosis |
La tabla muestra la introducción lentamente progresiva de clozapina durante la hospitalización.
La evolución del paciente no permitió llegar a dosis terapéuticas de clozapina en momento alguno. Hay que mencionar una suspensión del fármaco a las 2semanas de iniciado el tratamiento por fiebre, que luego se atribuyó a infección urinaria por Enterococcus faecalis. Se reintroduce clozapina y se suspende de forma definitiva una vez constatada la agranulocitosis, como se ve en la tabla 2.
Evolución de las cifras de leucocitos y plaquetas. Caso 1
| Fecha | Leucocitos×103/μl(Ref: 4,09-10,8×103/μl) | Neutrófilos×103/μl(Ref: 1,7-7,33×103/μl) | Eosinófilos, %(Ref: 0,5-6,0%) | Plaquetas×103/μl(Ref: 135-369 103/μl) |
|---|---|---|---|---|
| 19 de julio basal | 4,63 | 3,35 | 1,4 | 132 |
| 27 de julio 1.ª semana | 6,16 | 3,92 | 3,8 | 172 |
| 3 de agosto 2.ª semana | 13,97 | 11,28 | 0,5 | 186 |
| 5 de agosto suspensión | 6,71 | 5,74 | 2,3 | 210 |
| 13 de agosto 3.ª semana | 9,24 | 6,34 | 3,5 | 390 |
| 19 de agosto 4.ª semana | 10,26 | 7,93 | 7,1 | 363 |
| 26 de agosto 5.ª semana | 10,17 | 5,64 | 26 | 209 |
| 28 de agosto | 6,90 | 4,05 | 20,2 | 283 |
| 4 de septiembre 6.ª semana | 1,51 | 0,36 | 24,9 | 217 |
| 7 de septiembre suspendida | 0,59 | 0,2 | 4,7 | 297 |
| 9 de septiembre | 0,42 | 0,1 | 13,1 | 191 |
| 10 de septiembre | 0,34 | 0,1 | 14,5 | 195 |
| 11 de septiembre | 0,53 | 0 | 13,1 | 224 |
| 14 de septiembre | 0,37 | 0 | 2,7 | 222 |
| 16 de septiembre | 0,32 | 0 | 1,2 | 235 |
| 17 de septiembre | 0,38 | 0 | 1,1 | 187 |
| 18 de septiembre | 0,08 | 0 | 0,9 | 189 |
| 20 de septiembre | 0,09 | 0 | 3,9 | 273 |
| 21 de septiembre | 0,20 | 0 | 1,1 | 386 |
| 22 de septiembre | 0,24 | 0 | 0,5 | 329 |
| 23 de septiembre | 0,37 | 0,1 | 2 | 286 |
| 24 de septiembre | 0,68 | 0,1 | 0,4 | 294 |
| 25 de septiembre | 1,63 | 0,5 | 0,1 | 308 |
| 26 de septiembre | 3,96 | 1,9 | 0,2 | 305 |
| 27 de septiembre | 7,52 | 4,4 | 0,0 | 374 |
| 28 de septiembre | 13,99 | 9,6 | 0,2 | 488 |
La tabla muestra la evolución de los valores de leucocitos, neutrófilos, eosinófilos y plaquetas. En negrita los datos fuera de intervalo de referencia.
Ante la presencia de leucocitopenia severa, se realiza interconsulta a Hematología y a Medicina Interna, que indican aislamiento y tratamiento con meropenem 6g/día y filgrastim 30mg/día. Se añade tratamiento antibiótico, antifúngico y otras medidas (diuréticos, protector gástrico, antitérmicos, insulina). Se sustituye lamotrigina y ácido valproico por zonisamida.
El paciente presentó una insuficiencia respiratoria aguda con consolidación basal derecha. Se traslada de Psiquiatría a Medicina Interna y, posteriormente, a la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). Precisó intubación, sedación, alimentación enteral, fluidoterapia y otras medidas de soporte y reajuste de antibioterapia, antifúngico y filgrastim.
Complicaciones presentadas: hiponatremia en relación con un probable síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética, insuficiencia cardiaca, rash cutáneo probablemente en relación con vancomicina y una crisis epiléptica.
A los 10días, se recupera hematológica y clínicamente, y se traslada de nuevo a la planta de Psiquiatría.
Tras la retirada de clozapina, lamotrigina y ácido valproico, la pauta utilizada fue la siguiente: aripiprazol 30mg/día, clonazepam 4mg/día, lormetazepam 2mg/día y zonisamida (100mg/día). Este tratamiento se complementó con haloperidol durante su estancia en la UCI.
De nuevo en Psiquiatría, se observa caquexia, dificultad para la bipedestación y clinofilia. No actividad de lectura ni escritura, que fue reapareciendo a medida que se recuperaba somáticamente.
Cinco semanas después de la agranulocitosis fue dado de alta, manteniendo un síndrome deficitario, aunque resultando posible su manejo en institución residencial.
Caso 2Varón de 44 años. Convive con progenitores. Estudios superiores. No desarrolló ejercicio profesional. Pensionista.
Antecedentes personales:
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No alergias medicamentosas conocidas.
- –
Meningitis en la infancia sin secuelas.
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Úlcera varicosa en la pierna derecha.
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Agranulocitosis por clozapina 5años antes.
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Diagnosticado de esquizofrenia paranoide en su juventud. Tratamiento actual: ziprasidona 160mg/día, olanzapina 7,5mg/día y litio 1.200mg/día.
Motivo de ingreso: remitido por su psiquiatra para ingreso. Ingresa voluntariamente y por demanda familiar para reexposición a clozapina, inicialmente contraindicada por los antecedentes de agranulocitosis.
Enfermedad actual: diagnosticado de esquizofrenia hace 20 años, presentó inicialmente clínica de predominio positivo: ideación delirante de control, perjuicio y delirio interpretativo. En la evolución, aparecieron síntomas negativos como aplanamiento afectivo, anhedonia, pérdida de iniciativa, apato-abulia, dificultades de pensamiento abstracto y alteración en funciones ejecutivas. Desde hace 7 años ha presentado descompensaciones frecuentes con irritabilidad, perseveración motora, soliloquios continuos y rituales, que se han tratado con antipsicóticos y combinaciones de los mismos: amisulprida, risperidona, aripiprazol, olanzapina y quetiapina, sin mejoría. Cinco años antes, se procedió a tratar como esquizofrenia refractaria con clozapina, con excelente respuesta clínica. El tratamiento tuvo que interrumpirse en la semana 16 y mientras estaba con una dosis de 275mg/día por presentar agranulocitosis.
Tras la suspensión de la clozapina recibió nuevamente diversas pautas antipsicóticas: paliperidona hasta 9 mg/día y ziprasidona hasta 160mg/día con escasa respuesta. La familia refiere risas inmotivadas, inquietud, desinhibición e inadecuación conductual. Mantiene un discurso reiterativo e insistente durante la mayor parte del día, en relación con sus imaginarias oportunidades laborales, que le lleva a no respetar actividades o intimidad del interlocutor y que es vivido como una forma de acoso por su progenitora. Esta situación lleva a atender la persistente demanda familiar de reinstauración de tratamiento con clozapina, esta vez en medio hospitalario para mayor control de secundarismos.
En el ingreso, en la exploración psicopatológica destaca: vigil, orientación en 3esferas, colaborador, levemente suspicaz, discretamente tembloroso. Hipoprosexia. Niega alteraciones sensoperceptivas. Escasa espontaneidad y fluidez en el discurso, alogia, perseveración. Dificultad en pensamiento abstracto, patrones de respuesta estereotipados con presencia de contenidos ilógicos, estériles o poco realistas. Embotamiento afectivo. No inquietud psicomotriz. Ausencia de introspección. No ideación auto o heteroagresiva. Ritmos biológicos conservados. Ausencia de introspección.
Las pruebas complementarias incluyen analítica basal con hemograma y pruebas de coagulación y resonancia magnética encefálica sin alteraciones patológicas o significativas.
Abordaje intrahospitalario: con los consentimientos informados de paciente y familia, se tramita clozapina como medicación especial por diferentes condiciones a las que figuran en ficha técnica. Antes de la reintroducción del fármaco, se realizó interconsulta a Hematología para valoración de inicio de tratamiento con filgrastim que indicó actitud expectante sin intervención a priori. También se estableció contacto con el Instituto de Farmacogenómica para estudio de antígeno leucocitario humano (HLA) y otros marcadores relacionados con la agranulocitosis por clozapina, que decidió no realizar estudio genético señalando la baja sensibilidad de estos estudios.
La reintroducción fue lentamente progresiva mientras se retiraba el tratamiento previo, excepto el litio, que se mantuvo por su potencial para incrementar el recuento de neutrófilos. Se realizó supervisión estricta de signos y síntomas de infección.
La evolución fue inicialmente favorable. No se observaron secundarismos y sí una tendencia a la mejoría clínica, con mayor espontaneidad y participación en actividades, disminución de la perseveración, especialmente durante el contacto con familiares, desaparición de risas inmotivadas y adecuación conductual en el contexto hospitalario.
En la semana 5 de tratamiento, con una dosis de 150mg, presenta neutropenia: 870/μl, por lo que se retira de forma inmediata la clozapina. Se realiza una nueva interconsulta a Hematología que recomienda inicio de tratamiento con filgrastim. Aparece rápidamente agranulocitosis, como se muestra en la tabla 3.
Correspondencia dosis clozapina/datos analíticos. Caso 3
| Dosis clozapina (mg/día), fecha del cambio | Fecha analítica | Leucocitos×103/μl(Ref: 4,09-10,8×103/μl) | Neutrófilos×103/μl(Ref: 1,7-7,33×103/μl) | Fármacos antipsicóticos |
|---|---|---|---|---|
| 0 | Basal 1 | 8,89 | 6,07 | |
| 0 | Basal 2 | 10,94 | 6,61 | |
| 12,5, 8 noviembre | 10 de noviembre | 9,16 | 5,53 | |
| 25, 12 noviembre | 14 de noviembre | 8,2 | 5,31 | Finaliza retirada olanzapina |
| 50, 14 noviembre | 17 de noviembre | 9,09 | 5,61 | |
| 75, 20 noviembre | 21 de noviembre | 11,19 | 7,61 | |
| 75 | 24 de noviembre | 7,51 | 4,79 | |
| 100, 27 noviembre | 28 de noviembre | 8,48 | 4,62 | Finaliza retirada ziprasidona |
| 125, 4 diciembre | 5 de noviembre | 7,11 | 3,66 | |
| 125 | 7 de diciembre | 5,37 | 3,32 | |
| 125 | 11 de diciembre | 4,16 | 2,39 | |
| 125 | 14 de diciembre | 5,18 | 2,76 | |
| 150, 15 diciembre | 18 de diciembre | 2,94 | 0,87 | Se retira clozapinaSe inicia filgrastim |
| Suspendida | 20 de diciembre | 1,84 | 0,7 | |
| Suspendida | 22 de diciembre | 1,26 | 0,04 | |
| Suspendida | 23 de diciembre | 0,3 | 0,04 | |
| Suspendida | 24 de diciembre | 0,53 | 0,05 | |
| Suspendida | 26 de diciembre | 1,42 | 0,09 | |
| Suspendida | 27 de diciembre | 2,86 | 1,09 | |
| Suspendida | 28 de diciembre | 18,6 | 13,73 | Se suspende filgrastim |
| Suspendida | 29 de diciembre | 19,21 | 14,98 | |
| Suspendida | 4 de enero | 7,09 | 3,73 |
Esta tabla recoge la evolución temporal de la dosis de tratamiento con clozapina, los cambios en los valores analíticos de leucocitos totales y neutrófilos y las decisiones terapéuticas tomadas al respecto. En negrita los datos fuera de intervalo de referencia.
Se objetiva lenta recuperación con aparición de leucocitosis y neutrofilia coincidiendo con episodio de fiebre y hallazgo de absceso en zona perianal. Recibió tratamiento con meropenem, vancomicina y amikacina, y requirió drenaje quirúrgico del absceso. Tras la recuperación analítica se retira tratamiento con filgrastim y se pauta aripiprazol antes del alta hospitalaria.
Discusión y consideracionesEn relación con el caso 1, consideramos relevante: valoración de estudio genético por si aportara datos significativos para descartar el uso de clozapina, la suspensión temporal de clozapina por fiebre y la recuperación del paciente tras presentar varios eventos adversos.
En cuanto al caso 2, lo más significativo es el antecedente de agranulocitosis y de extraordinaria respuesta clínica a la clozapina, que provoca que familia y paciente decidan asumir los riesgos de la reexposición.
Desde el punto de vista genético, se han relacionado polimorfismos del sistema mayor de histocompatibilidad HLA (HLA-DQB1 (126Q) y HLA-B (158T) con la aparición de agranulocitosis por clozapina7-10 y, de modo menos claro, con polimorfismos del gen involucrado en el estrés oxidativo NADPH quinona 2 (NQO2)11. Legge et al.12 (2017), en un trabajo de revisión sobre estudios con GWAS, HLA, EXOMA y CNV, recogen que varios estudios no encuentran resultados significativos en cuanto a la relación clozapina-agranulocitosis-genética, pero aportan datos que señalan relación con HLA-DQB1 y también con GWAS (SICO1B3, SICO1B7). La variante HLA-DQB1 solo tiene un valor predictivo positivo del 35,1% y la mayoría de aquellos que desarrollan neutropenia o agranulocitosis mientras toman clozapina no son portadores de este alelo de riesgo. Por esto parece poco probable, por el momento, que puedan tener utilidad clínica las pruebas farmacogenéticas.
La aparición de fiebre de corta duración se da en los 10-15 primeros días13. La presencia de fiebre obliga al diagnóstico diferencial entre infección y síndrome neuroléptico maligno. En el caso 1, se originó en torno a los 15 días, justificada por una infección urinaria. Descartadas causas graves, puede continuarse el tratamiento con clozapina, como así se hizo en el caso 114.
Durante el tratamiento con clozapina, aumenta la tasa de mortalidad por causas de muerte menos comunes (embolia pulmonar, neumonía por aspiración, convulsiones, miocarditis)15,16. El tratamiento intensivo del caso 1 permitió una evolución favorable pese a todas las complicaciones presentadas.
En el caso 2, se reexpuso a clozapina tras realizarse una revisión bibliográfica. A pesar de la contraindicación actual se recogen en la literatura varias publicaciones de reexposición en pacientes con antecedentes de neutropenia17-23, incluyéndose algunas revisiones con casos de agranulocitosis24,25.
En este caso no se realizó tratamiento a priori con filgrastim, del que se pueden encontrar múltiples referencias19,23,26-28. Tampoco se obtuvo información genética por la baja sensibilidad actual de las pruebas29,30. Sí se decidió el mantenimiento de litio, cuyo uso controvertido también se recoge en varias publicaciones17,20,23,31 y desde el inicio del tratamiento se realizaron 2hemogramas semanales20. La reexposición fue interrumpida por una nueva agranulocitosis que apareció de forma más rápida, con menos dosis y más grave que la anterior coincidiendo con lo señalado para neutropenia en algunas revisiones de reexposición20-22. Aunque la cifra de neutrófilos siguió bajando durante los siguientes 7 días, la recuperación posterior fue rápida coincidiendo con la introducción de filgrastim.
Siguiendo con el caso 2, se ha señalado la posibilidad de reexposición satisfactoria tras retirada por neutropenia, Manu et al.24, en 2018, recogen reexposición exitosa en 128 de 203 pacientes con neutropenia previa y en 3 de 17 con agranulocitosis. En una revisión de 2012, los mismos autores presentan cifras similares en casos de antecedentes de agranulocitosis con clozapina con reexposiciones exitosas en 3 de 15 pacientes25. Son estos datos y otros similares los que nos han llevado a la reexposición del paciente comentado, aunque nuestro resultado no fue exitoso.
Para concluir, se han publicado casos de reexposición a clozapina y algunas revisiones, pero todavía disponemos de poca información que permita predecir el riesgo de una nueva agranulocitosis y no existe un consenso respecto a las condiciones en las que se puede reintroducir. La normativa actual que prohíbe la reexposición y algunas publicaciones con sugerencias aún más restrictivas en casos de agranulocitosis previa limitan la posibilidad de estudios que podrían llevarnos a un marco más seguro para la reexposición. Cabe esperar que los futuros avances genéticos y las experiencias particulares vayan aportando información significativa en este sentido.
Conflicto de interesesNinguno. Los autores indican que no existe relación financiera o personal alguna que pudiera dar lugar a un conflicto de intereses.
El estudio se ha realizado con el consentimiento firmado de los pacientes.