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En el contexto de estas investigaciones fue descubierta la primera ß-carbolina, la ß-carbolina-3-carboxilato etil "éster" (beta-CCE), en muestras de orina humana<span class="elsevierStyleSup">3</span>. En un principio se pensó que esta nueva sustancia era un ligando endógeno de los BZR ya que se unía con alta afinidad a estos receptores. Posteriormente se comprobó que esta ß-carbolina obtenida naturalmente era un artefacto de condensación. Asimismo, se han encontrado en el cerebro otras ß-carbolinas y han sido propuestas como sustancias endógenas que regulan la función del BZR como, por ejemplo, la propil ß-carbolina-3-carboxilato (beta-CCP)<span class="elsevierStyleSup">4</span>. En cualquier caso, no está muy claro si estas sustancias son endógenas o más bien productos de origen alimentario<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Aun así, algunos autores apoyan la existencia de este tipo de sustancias endógenas implicándolas en la etiopatogenia de los trastornos de ansiedad y del estrés<span class="elsevierStyleSup">6,7</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Los primeros estudios realizados con beta-CCE demostraron que esta sustancia revertía los efectos clínicos producidos por el diazepam del mismo modo que lo hacía la imidazobenzodiacepina Ro 15-1788 (flumazenilo)<span class="elsevierStyleSup">8</span>. Como consecuencia, las ß-carbolinas fueron inicialmente clasificadas como antagonistas de los BZR. Sin embargo, estudio posteriores observaron que beta-CCE y otras sustancias, obtenidas mediante variaciones estructurales de beta-CCE, no actuaban como antagonistas "puros" o "neutros" de los BZR puesto que eran capaces de producir efectos conductuales y fisiológicos opuestos a los de las benzodiacepinas (BZD)<span class="elsevierStyleSup">9,10</span>. De esta manera, mientras las BZD son generalmente conocidas por sus acciones clínicas como ansiolíticos y anticonvulsionantes, las ß-carbolinas han demostrado que pueden producir efectos convulsionantes, como el presentado por la metil ß-carbolina-3-carboxilato (beta-CCM) o la metil-6,7-dimetoxi-4-etil-ß-carbolina-3-carboxilato (DMCM), (pro) convulsionantes, como el de la N-metil-ß-carbolina-3-carboxamida (FG 7142), y ansiogénicos. Por otro lado, estudios electrofisiológicos han indicado que las BZD mejoran la acción del neurotransmisor inhibidor GABA, fenómeno que se ha relacionado con su eficacia clínica. Asimismo, las ß-carbolinas, al contrario que las BZD, dificultan la acción inhibidora del ácido gamma aminobutírico (GABA), lo que a su vez se ha relacionado con las principales manifestaciones conductuales y electrofisiológicas de estas sustancias<span class="elsevierStyleSup">11</span>. Estas acciones opuestas entre ß-carbolinas y BZD llevó a que algunos autores propusieran un "modelo de dos (o tres) estados" en el que los BZR podían ser modulados bidireccionalmente<span class="elsevierStyleSup">12</span>. En dicho modelo, basado fundamentalmente en los resultados de estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>, los diferentes ligandos del receptor benzodiacepínico estarían clasificados en función de un sistema lineal de eficacia. Así, los "agonistas" serían aquellas sustancias que producen efectos anticonvulsionantes, sedantes y ansiolíticos (casi todas las BZD clásicas y otras sustancias de familias químicas diferentes, incluso algunas ß-carbolinas como el abecarnil), los "agonistas inversos", sustancias con actividad convulsionante y ansiogénica (como DMCM y beta-CCM), mientras que los "antagonistas" se caracterizarían por su capacidad para bloquear los efectos tanto de los agonistas como de los agonistas inversos, sin tener ninguna acción intrínseca propia (flumazenilo)<span class="elsevierStyleSup">9,10</span>. Entre estos extremos de eficacia algunas sustancias presentarían eficacias intermedias; dichas sustancias son clasificadas como "agonistas parciales" o "agonistas inversos parciales" (como FG 7142 o beta-CCE). Además, parece ser que algunos antagonistas a dosis muy elevadas pueden actuar como débiles agonistas parciales (p. ej., flumazenilo)<span class="elsevierStyleSup">12,13</span>. Este modelo unidimensional de eficacia ha sido críticamente revisado, proponiéndose modelos dinámicos más ligados a la creciente información sobre la estructura molecular de los BZR<span class="elsevierStyleSup">14,15</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Por otro lado, Squires y Baestrup<span class="elsevierStyleSup">1</span> también encontraron lugares de alta afinidad para <span class="elsevierStyleSup">3</span>H-diazepam en tejidos como el riñón en los que no existen neuronas gabaérgicas. Estudios posteriores han demostrado la presencia de este lugar de alta afinidad en múltiples tejidos periféricos, así como en tejidos cerebrales no neurales (en las células gliales). Dada su localización preferencialmente periférica, estos lugares de unión para BZD reciben el nombre de receptores para benzodiacepinas "periféricos" (PBR), mientras que los BZR asociados a receptores gabaérgicos y localizados fundamentalmente en las neuronas del sistema nervioso central (SNC) son denominados receptores para benzodiacepinas "centrales" (CBR). Las diferencias entre estos subtipos generales de receptores para benzodiacepinas se establecen en función de su localización, de su <span class="elsevierStyleItalic">binding</span> específico y de sus funciones fisiológicas<span class="elsevierStyleSup">16-19</span>. Con respecto al <span class="elsevierStyleItalic">binding</span> de los PBR, los datos farmacológicos existentes señalan que las ß-carbolinas no poseen afinidad por este subtipo de receptores, por lo que la presente revisión se centrará en el análisis del subtipo por el que las principales ß-carbolinas que tienen una eficacia intrínseca negativa muestran afinidad: los CBR<span class="elsevierStyleSup">13,16</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Numerosos trabajos han demostrado que las benzodiacepinas potencian la acción inhibitoria del GABA. Asimismo, también se han realizado estudios de potenciación/inhibición que han constatado que las ß-carbolinas inhiben la acción de este neurotransmisor<span class="elsevierStyleSup">11,20</span>. El modo por el cual se producen estos fenómenos está relacionado con un incremento en la frecuencia de apertura del canal de Cl<span class="elsevierStyleSup">­ </span>activado por el GABA en el caso de las BZD, y una reducción en la frecuencia de apertura del mismo canal en el caso de las ß-carbolinas<span class="elsevierStyleSup">21</span>. Ni las BZD ni las ß-carbolinas son capaces de activar el canal de Cl<span class="elsevierStyleSup">­ </span>por sí mismas en ausencia del GABA. Estos datos, unidos a los resultados obtenidos con estudios de <span class="elsevierStyleItalic">binding</span> que refieren que la unión de las BZD a su receptor mejora con presencia de GABA o muscimol (un agonista del receptor gabaérgico), al igual que la unión del GABA a su receptor aumenta tras la administración de BZD como el diazepam y el flunitrazepam, indican que algunos de los receptores por los que las BZD y las ß-carbolinas poseen alta afinidad están asociados a receptores del GABA<span class="elsevierStyleSup">22</span>. Estos receptores para BZD asociados al GABA únicamente se localizan, al contrario de los PBR, dentro del SNC por lo que han recibido el nombre de CBR<span class="elsevierStyleSup">13</span>. Por otra parte, estudios de unión de radioligandos, electrofisiológicos y conductuales han revelado que los CBR se asocian a un subtipo particular de receptor para el GABA: el GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span><span class="elsevierStyleSup">21</span>. En este receptor, las BZD y las ß-carbolinas actúan sobre un receptor "secundario" en el que producen un cambio conformacional que permite modular la capacidad del receptor "principal" para abrir el canal de Cl<span class="elsevierStyleSup">­ </span>cuando es estimulado por el GABA<span class="elsevierStyleSup">22</span>. Este fenómeno de regulación indirecta es conocido bajo el término de "modulación alostérica"<span class="elsevierStyleSup">11</span>. En función de la eficacia intrínseca de los diferentes compuestos que se unen a los CBR podemos distinguir dos tipos de modulación: positiva y negativa<span class="elsevierStyleSup">21</span>. Este fenómeno de modulación alostérica fue inicialmente descrito para la relación existente entre los ligandos benzodiacepínicos y el receptor GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>, pero en la actualidad se ha descrito en otros receptores que, al igual que el receptor GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>, se hallan acoplados a canales iónicos (p. ej., el receptor glutamatérgico NMDA o el receptor nicotínico de la acetilcolina)<span class="elsevierStyleSup">23</span>. En el siguiente apartado de esta revisión prestaremos atención al estado actual de los conocimientos de la farmacología y biología molecular de los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>, haciendo especial hincapié en los datos concernientes a la composición de las microestructuras relacionadas con el <span class="elsevierStyleItalic">binding</span> de las ß-carbolinas y las benzodiacepinas. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DOMINIOS DE UNIÓN Y EFICACIA PARA LAS </span><span class="elsevierStyleBold">ß-CARBOLINAS DENTRO DEL COMPLEJO MACROMOLECULAR GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span></span></p><p class="elsevierStylePara"> El receptor GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span> es un complejo macromolecular que pertenece a la superfamilia de los receptores acoplados a canales iónicos, de la que forman parte el receptor nicotínico de la ACh, el receptor serotonérgico 5-HT<span class="elsevierStyleInf">3</span> y los receptores ionotrópicos del glutamato (AMPA, kainato y NMDA) como representantes de los receptores asociados a canales para cationes mono y divalentes (Na<span class="elsevierStyleSup">+</span>, K<span class="elsevierStyleSup">+</span> y Ca<span class="elsevierStyleSup">++</span>), y los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span> y glicina<span class="elsevierStyleSup">24,25</span> como asociados a canales iónicos para el anión Cl<span class="elsevierStyleSup">­</span>. El GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span> comparte con los miembros de esta familia no sólo el hecho de estar acoplados a canales iónicos como principal sistema efector, sino que además mantienen ciertas similitudes estructurales y funcionales<span class="elsevierStyleSup">26</span>. Entre éstas se encuentra tener una estructura transmembranal pentamérica formada por cinco subunidades peptídicas seudosimétricas. Las subunidades de los diferentes miembros de la familia de receptores inonotrópicos están evolutivamente relacionadas en el sentido de que comparten secuencias homólogas y estructuras topológicas<span class="elsevierStyleSup">25</span>. En concreto, tienen en común un amplio dominio N-terminal extracelular al que se ha relacionado con la interacción entre ligando y canal-receptor; tras este dominio se dispone una larga secuencia de aminoácidos que dan lugar a cuatros dominios transmembranales (M<span class="elsevierStyleInf">1</span>-M<span class="elsevierStyleInf">4</span>) de los cuales M<span class="elsevierStyleInf">2</span> parece formar la pared del canal y entre M<span class="elsevierStyleInf">3</span>-M<span class="elsevierStyleInf">4</span> existe un supuesto lugar de regulación del receptor formado por un bucle intracelular de longitud variable según la subunidad<span class="elsevierStyleSup">11</span>. En la actualidad se conocen seis diferentes familias de subtipos (*, ß, *, *, * y ¼) que pueden constituir un receptor heteropentamérico GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>. Además, para algunas familias se han clonado diferentes isoformas (6*, 3ß y 3*) cuya secuencia homóloga es mayor entre ellas (p. ej., de un 75% entre las diferentes isoformas *) que con respecto a las isoformas de otras familias (p. ej., sólo un 25% de homología entre * y ß)<span class="elsevierStyleSup">27</span>. Esta diversidad de subunidades y subtipos confiere un sorprendente polimorfismo al receptor GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>. No obstante, el hecho de que en el sistema nervioso de los mamíferos existan preferencias por determinadas combinaciones, unido a la existencia de diferentes patrones regionales de expresión para cada isoforma, convierte a esta potencial y sorprendente multiplicidad de receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span> (más de 10.000 posibles combinaciones) en algo más teórico que real<span class="elsevierStyleSup">28</span>. Por ahora se desconoce cuál es la composición de subunidades que realmente se manifiesta en tejidos cerebrales <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><span class="elsevierStyleSup">29</span>; no obstante, la utilización de anticuerpos selectivos para isoformas en combinación con técnicas de hibridación <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> han puesto de manifiesto que la composición *<span class="elsevierStyleInf">1 </span>ß<span class="elsevierStyleInf">2 </span>*<span class="elsevierStyleInf">2</span> es la mayormente representada (43%) en el cerebro de mamíferos adultos, seguida por *<span class="elsevierStyleInf">2 </span>ß<span class="elsevierStyleInf">2/3 </span>*<span class="elsevierStyleInf">2</span> (18%) y *<span class="elsevierStyleInf">3 </span>ß<span class="elsevierStyleInf">n </span>*<span class="elsevierStyleInf">2</span> (17%)<span class="elsevierStyleSup">28,30</span>. Pero como ya se ha señalado anteriormente, la estructura cuaternaria de los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span> es pentamérica y no existe evidencia directa de la estequiometría exacta de estas tres subunidades para configurar los receptores nativos. Estudios recientes indican que la estequiometría más probable de los pentámeros nativos resulta de la combinación de 2*, 2ß y 1* o 1*<span class="elsevierStyleSup">27,31</span>, aunque es igualmente probable que existan otras estequiometrías (p. ej., 2*, 1ß y 2*)<span class="elsevierStyleSup">30</span>. Por otro lado, es interesante señalar que las subunidades que tienden a coexpresarse en diferentes regiones cerebrales también tienden a organizarse en <span class="elsevierStyleItalic">clusters</span> dentro del genoma humano. Así, los genes que codifican para *<span class="elsevierStyleInf">1</span>, *<span class="elsevierStyleInf">6</span>, ß<span class="elsevierStyleInf">2</span> y *<span class="elsevierStyleInf">2</span> (isoformas coexpresadas predominantemente en las células granulares de la corteza cerebelosa) están agrupados en el cromosoma 5q32-q33<span class="elsevierStyleSup">28</span>. Todos estos datos señalados confirman una gran heterogeneidad molecular para los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A </span>nativos. El significado funcional de tal diversidad aún no es comprendido y requiere de la combinación de la información obtenida con estudios de receptores recombinantes (expresados heterólogamente en líneas celulares y ovocitos de <span class="elsevierStyleItalic">Xenopus</span>) y receptores nativos con la derivada de estudios funcionales <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> (fenotipos transgénicos). </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Dominio receptorial para el neurotransmisor GABA</span></p><p class="elsevierStylePara"> Como se ha señalado anteriormente, la unión del GABA a los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span> incrementa la permeabilidad al Cl<span class="elsevierStyleSup">­ </span>posibilitando que tenga lugar una hiperpolarización en la membrana postsináptica. Estudios electrofisiológicos han demostrado que para que este efecto tenga lugar son necesarias concentraciones micromolares de GABA. Por otro lado, estudios de <span class="elsevierStyleItalic">binding</span> ponen de manifiesto la existencia de dos lugares de unión para el GABA: uno de baja afinidad, con una K<span class="elsevierStyleInf">d</span> (constante de disociación) en valores micromolares, y otro de alta afinidad, con una K<span class="elsevierStyleInf">d</span> en valores nanomolares<span class="elsevierStyleSup">22</span>. La función de este lugar de reconocimiento de alta afinidad es desconocida aunque se le ha relacionado con fenómenos de desensibilización. Recientemente, se ha propuesto que estos dos sitios de unión para el GABA deben considerarse dentro de un mismo lugar de interacción más que en dos lugares de unión diferentes<span class="elsevierStyleSup">32</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Receptores recombinantes formados por dos subunidades diferentes, * y ß, activan el canal ionóforo para Cl<span class="elsevierStyleSup">­ </span>ante la estimulación de pequeñas concentraciones de GABA<span class="elsevierStyleSup">13,33</span>. No obstante, estos canales diméricos, expresados heterólogamente, no evidencian la misma farmacología que los receptores inmunoprecipitados de membranas cerebrales, ya que no son modulables por ligandos del receptor benzodiacepínico, aunque sí lo son por otros moduladores alostéricos (p. ej., picrotoxina y barbitúricos), ni poseen cooperatividad<span class="elsevierStyleSup">24</span>. Es necesaria la coexpresión de una tercera subunidad, * o *, junto con una subunidad *<span class="elsevierStyleInf">n </span>y otra ß<span class="elsevierStyleInf">n</span>, para obtener un receptor que se asemeje más estrechamente a los receptores encontrados en el cerebro de mamíferos, mostrando tanto un lugar de alta afinidad para las BZD como cooperatividad entre GABA y sus moduladores<span class="elsevierStyleSup">32,33</span>. Variaciones en las isoformas * que componen el receptor recombinante *<span class="elsevierStyleInf">n </span>ß<span class="elsevierStyleInf">n </span>*<span class="elsevierStyleInf">n</span> producen modificaciones en la afinidad para los agonistas (GABA, muscimol, THIP, tiomuscimol) y antagonistas (bicuculina, SR95531) del sitio de unión para el GABA. Por ejemplo, los agonistas tienen una mayor afinidad en receptores constituidos con *<span class="elsevierStyleInf">6</span> junto con una subunidad ß y una subunidad *, y una menor afinidad en combinaciones triméricas que incluyen *<span class="elsevierStyleInf">2</span>. Se ha descrito un efecto inverso con los antagonistas<span class="elsevierStyleSup">32,34</span>. Exceptuando el caso de la bicuculina, no se ha encontrado ninguna relación entre la naturaleza de la subunidad ß y la afinidad de los agonistas y antagonistas por el sitito de unión del GABA. Igualmente, los datos disponibles demuestran que variaciones en la subunidad * tampoco influyen sobre la afinidad de los ligandos gabaérgicos. De estos descubrimientos se desprende que la subunidad * forma parte del lugar de unión de los agonistas y antagonistas gabaérgicos. En particular, se ha comprobado que la mutación puntual del aminoácido fenilalanina (Phe) en el residuo 64 del dominio N-terminal de la subunidad *<span class="elsevierStyleInf">1</span> de la rata (coexpresada con ß<span class="elsevierStyleInf">2 </span>*<span class="elsevierStyleInf">2</span>) produce una importante reducción en las afinidades para agonistas y antagonistas<span class="elsevierStyleSup">26,32</span>, lo cual, unido al descubrimiento de que la fotoinactivación del lugar de unión para el GABA con <span class="elsevierStyleSup">3</span>H muscimol marca irreversiblemente el residuo Phe65 de la subunidad *<span class="elsevierStyleInf">1 </span>bovina (residuo equivalente al Phe64 de la rata), hace suponer que esta región de la subunidad *<span class="elsevierStyleInf">1</span> se encuentra en o cerca del lugar de unión para el GABA<span class="elsevierStyleSup">26,35</span>. Algunos autores han demostrado que varios residuos de la subunidad ß<span class="elsevierStyleInf">2</span> (tirosina157, treonina160, treonina202 y tirosina205) también parecen ser importantes para la afinidad, y no para la eficacia, de los agonistas gabaérgicos<span class="elsevierStyleSup">36</span>. Dado que no se produce ningún efecto sobre la afinidad tras la variación en las isoformas ß, se puede suponer que esta región de aminoácidos, vinculada al lugar de afinidad para agonistas, está repetida en todos los subtipos de ß. </p><p class="elsevierStylePara"> En la actualidad, se cree que todos los lugares de unión para los neurotransmisores de la familia de receptores acoplados a canales iónicos presentan una homología en los bucles de aminoácidos que los constituyen, y que dichos bucles se localizan en la interfase entre dos subunidades, entre * y ß en el caso del receptor GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span><span class="elsevierStyleSup">23,35</span>. Además, esta homología entre la familia de proteínas pseudosimétricas es tambien trasladable, como se verá posteriormente, a una homología entre los lugares de unión para agonistas/antagonistas gabaérgicos y los lugares de unión para los moduladores alostéricos (BZD en el caso del receptor GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span> o glicina en el caso del receptor NMDA). La relación molecular entre afinidad y eficacia de los agonistas aún no ha sido descrita; sin embargo, algunos datos apuntan a que, en cierta medida, implican mecanismos moleculares diferentes<span class="elsevierStyleSup">32</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Dominio receptorial para los moduladores benzodiacepínicos</span></p><p class="elsevierStylePara"> Como ha indicado anteriormente, es necesaria la combinación de una subunidad * junto con * y ß para formar un canal-receptor modulable por benzodiacepinas. El empleo de ratones con un déficit funcional en el gen que expresa la subunidad *<span class="elsevierStyleInf">2</span> (*<span class="elsevierStyleInf">2 </span><span class="elsevierStyleItalic">knockout</span>) ha confirmado esta visión<span class="elsevierStyleSup">35</span>. Además, algunos estudios de inmunoprecipitación han demostrado que en la gran mayoría de las regiones cerebrales de los mamíferos estas tres subunidades suelen coexpresarse juntas<span class="elsevierStyleSup">28,37</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> La utilización de receptores recombinantes que coexpresan diferentes isoformas de estas tres subunidades ha encontrado una correlación entre las variaciones en la subunidad * y la tipología farmacológica de los receptores para BZD. Así, la coexpresión en células embrionarias humanas del riñón (HEK 293) de *<span class="elsevierStyleInf">1 </span>ß<span class="elsevierStyleInf">n </span>*<span class="elsevierStyleInf">2</span> presenta un perfil de afinidad correspondiente a los receptores BZ<span class="elsevierStyleInf">1</span>, mientras que la sustitución de *<span class="elsevierStyleInf">1 </span>por *<span class="elsevierStyleInf">2</span>, *<span class="elsevierStyleInf">3 </span>o *<span class="elsevierStyleInf">5</span> manifiesta una afinidad correspondiente a los BZ<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">21,25</span>, aunque la muy baja afinidad que el zolpidem presenta por los receptores que incluyen *<span class="elsevierStyleInf">5</span> contribuye a que algunos autores consideren a los receptores constituidos con esta isoforma como un subtipo de receptor benzodiacepínico diferente: el BZ<span class="elsevierStyleInf">3</span><span class="elsevierStyleSup">13</span>. Por otro lado, los receptores recombinantes constituidos por *<span class="elsevierStyleInf">4 </span>o ß<span class="elsevierStyleInf">6 </span>junto con ß<span class="elsevierStyleInf">n</span> y *<span class="elsevierStyleInf">2 </span>se caracterizan por presentar una insensibilidad a las benzodiacepinas clásicas ("diazepam-insensibles") y a otros agonistas de los receptores benzodiacepínicos, con una alta afinidad para la imidazobenzodiacepina Ro 15-4513<span class="elsevierStyleSup">38-40</span>. Además, el antagonista Ro 15-1788 (flumazenilo) y la ß-carbolina DMCM en concentraciones micromolares desplazan la unión de <span class="elsevierStyleSup">3</span>H Ro 15-4513 en estos receptores "diazepam-insensibles"<span class="elsevierStyleSup">39,41</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> El empleo de diferentes isoformas ß no parece ser especialmente determinante en la farmacología de los ligandos del receptor para BZD "central"<span class="elsevierStyleSup">24</span>; sin embargo, algunos estudios han demostrado que la interacción entre el tipo de subunidad ß usada y la isoforma * con la que se acopla varía la calidad y orientación de la eficacia intrínseca de algunas ß-carbolinas<span class="elsevierStyleSup">42,43</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> El papel de la subunidad * sí parece ser relevante en la farmacología del punto de modulación para BZD ya que la sustitución de la *<span class="elsevierStyleInf">2</span> por *<span class="elsevierStyleInf">1</span> en receptores que coexpresan *<span class="elsevierStyleInf">1 </span>ß<span class="elsevierStyleInf">1 </span>*<span class="elsevierStyleInf">n</span> cambia la eficacia intrínseca de los agonistas inversos DMCM, B-CCM y Ro 15-4513, convirtiéndolos en agonistas<span class="elsevierStyleSup">25</span>. Por otro lado, los receptores constituidos por *<span class="elsevierStyleInf">1</span> presentan una afinidad reducida para los agonistas benzodiacepínicos y ninguna afinidad para el antagonista Ro 15-1788<span class="elsevierStyleSup">13</span>. La isoforma *<span class="elsevierStyleInf">3 </span>no parece ser selectiva para la mayoría de los ligandos benzodiacepínicos, excepto para CL 218,872 (un potente agonista benzodiacepínico) cuya afinidad fue mucho más elevada para esta isoforma comparada con *<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">44</span>. Recientemente, un estudio <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> ha demostrado que la reducción de la expresión de esta subunidad tras la aplicación de anticuerpos oligodeoxinucleótidos aumenta el umbral a partir del cual la ß-carbolina beta-CCM produce convulsiones, por lo que es muy probable que *<span class="elsevierStyleInf">2</span> también esté implicada en la regulación de la eficacia de algunos ligandos del receptor para benzodiacepinas<span class="elsevierStyleSup">45</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> De estos datos se desprende que las subunidades * y ß son las principales responsables de la afinidad de los ligandos benzodiacepínicos. Esta afirmación se confirma por el uso de técnicas de mutagénesis que reproducen receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span> con subunidades a las que se le han alterado o cambiado la expresión de algún residuo o segmento de residuos de aminoácidos. De esta forma, se han detectado algunos residuos implicados en el punto de modulación para BZD<span class="elsevierStyleSup">26</span>. Diversos estudios han confirmado la relevancia, para dicho lugar, del aminoácido histidina (His) en el residuo 101 de la subunidad *<span class="elsevierStyleInf">1</span>. Su sustitución por arginina (Arg), residuo homólogo en la isoforma *<span class="elsevierStyleInf">6</span>, reduce casi totalmente la afinidad del receptor para el diazepam, zolpidem y CL218872, mientras que se mantiene la alta afinidad para Ro 15-4513, con lo que se obtiene un perfil similar al de los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span> insensibles al diazepam<span class="elsevierStyleSup">35</span>. Por contra, la sustitución en *<span class="elsevierStyleInf">6</span> de Arg101 por His reproduce el <span class="elsevierStyleItalic">binding</span> de los receptores "diazepam-sensibles". Ninguno de estos cambios varía la afinidad del receptor por el GABA, lo que demuestra la especificidad de este residuo para formar parte del lugar de unión para BZD<span class="elsevierStyleSup">25</span>. Otros residuos identificados en *<span class="elsevierStyleInf">1</span> como posibles componentes del lugar de unión para BZD son tirosina 209 (Tyr209) y 159 (Tyr159); la sustitución de ambos por serina (Ser) elimina la afinidad del receptor por el flumazenilo<span class="elsevierStyleSup">46</span>. En la isoforma *<span class="elsevierStyleInf">3</span> la mutación del ácido glutámico en el residuo 225 (Glu225) por su homólogo en la isoforma *<span class="elsevierStyleInf">1</span>, glicina 200 (Gly200), produce un incremento en la afinidad por los ligandos selectivos del receptor BZ<span class="elsevierStyleInf">1</span> zolpidem y CL 218,872, revertiendo la farmacología "normal" de los receptores que incluyen esa isoforma <span class="elsevierStyleSup">29</span>. El residuo Phe77 de la isoforma *<span class="elsevierStyleInf">2</span> se requiere para obtener un receptor de alta afinidad para los ligandos del receptor para BZD "central", su sustitución por isoleucina (Ile) anula la afinidad para Ro 15-1788 y reduce el <span class="elsevierStyleItalic">binding</span> de otros ligandos benzodiacepínicos estructuralmente diferentes (CL 218,872; B-CCM; zolpidem)<span class="elsevierStyleSup">47</span>. Otro residuo de *<span class="elsevierStyleInf">2</span> implicado en el lugar de unión para benzodiacepinas es Metionina130 (Met130); sin embargo, este residuo sólo parece ser relevante para la afinidad de aquellos compuestos que comparten en su estructura química un anillo de fenilo, como ocurre con el flunitrazepam o el clonazepam<span class="elsevierStyleSup">35,47</span>. La mayoría de los residuos que se han señalado hasta ahora son homólogos a residuos que probablemente configuran el lugar de unión para el GABA (p. ej., *<span class="elsevierStyleInf">2</span>Phe77 a *<span class="elsevierStyleInf">1</span>Phe64)<span class="elsevierStyleSup">46</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Como se comentó anteriormente, existe una homología entre los lugares de unión para los distintos neurotransmisores que se acoplan a la familia de receptores asociados a canales iónicos. En dicha familia los residuos de tirosina y fenilalanina son componentes clave en la formación de los diferentes lugares de unión. Los datos disponibles confirman que esta analogía es trasladable, al menos, al lugar de unión para BZD en el receptor GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>. Para explicar el significado de esta analogía, algunos autores han propuesto que con el tiempo algunos lugares de afinidad para el GABA mutaron y perdieron su capacidad para ser estimulados por éste, transformándose en los actualmente conocidos lugares de afinidad para moduladores, como es el caso del lugar de unión para BZD<span class="elsevierStyleSup">23,26</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Estudios funcionales de potenciación/inhibición de la respuesta del canal-receptor a la estimulación con GABA han demostrado que algunos residuos de aminoácidos, que no son relevantes para la afinidad de los diferentes ligandos del receptor para BZD, sí que están implicados en el lugar de eficacia de estos compuestos. Por ejemplo, la mutación de Tyr161 y de Thr206 por alanina (Ala) en *<span class="elsevierStyleInf">1</span> produce un incremento en la potenciación por diazepam y zolpidem y una supersensibilización a los efectos inhibitorios de DMCM<span class="elsevierStyleSup">48</span>. Otros residuos cuyas modificaciones pueden variar la respuesta funcional producida por diferentes ligandos de los receptores benzodiacepínicos son, incluyendo los que forman parte del lugar de afinidad: *Tyr159, *Tyr161, *Thr206, *Tyr209, *Phe77, *Met130 y *Thr142<span class="elsevierStyleSup">35,49</span>. Al igual que con el lugar de unión para GABA o agonistas, el lugar de unión de los moduladores del receptor para BZD parece hallarse en la interfase de dos subunidades, en este caso se trataría de la interfase entre * y *. </p><p class="elsevierStylePara"> Dada la heterogeneidad de compuestos con diferentes eficacias y/o estructuras químicas que se unen con alta afinidad a los receptores para BZD "centrales" es difícil considerar que exista un único conjunto de residuos que configure el bucle de aminoácidos con el que interaccionan dichos compuestos<span class="elsevierStyleSup">50</span>. En los años ochenta, algunos estudios con técnicas fotolíticas empezaron a poner en duda que compuestos con diferente eficacia intrínseca se acoplaran al mismo lugar de unión. Estudios pioneros encontraron que la unión irreversible de <span class="elsevierStyleSup">3</span>H-flunitrazepam al receptor GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>, producida por la exposición a radiación ultravioleta (UV), afectaba al <span class="elsevierStyleItalic">binding</span> de diferentes agonistas benzodiacepínicos, pero no modifica ba la capacidad de unión ni de los antagonistas ni de los agonistas inversos. En consecuencia, se propuso que agonistas y agonistas inversos ocupaban sitios de unión distintos y no solapados sobre la misma molécula receptora. Es interesante señalar que los compuestos usados eran estructuralmente diferentes; así, el compuesto usado para marcar irreversiblemente los receptores era una benzodiacepina prototípica, mientras que entre los radioligandos cuyo <span class="elsevierStyleItalic">binding</span> fue inafectado se incluían imidazobenzodiacepinas y ß-carbolinas. Estudios posteriores demostraron que la triazolopiridacina CL218872, la imidazopiridina zolpidem, la ciclopirrolona zopiclona y la ß-carbolina abecarnil, todos ellos agonistas del lugar de unión para BZD, no sufrieron ninguna reducción, o ésta fue muy débil, en su afinidad por el receptor GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span> tras la fotoinactivación del mismo con flunitrazepam<span class="elsevierStyleSup">15</span>. De esta manera, las diferencias en el <span class="elsevierStyleItalic">binding</span> observadas tras la unión irreversible del flunitrazepam parecían depender más de la estructura química de los compuestos usados que de la existencia de dos lugares de unión diferentes según la eficacia intrínseca de dichas sustancias. Recientemente, se ha comprobado que la molécula irradiada de flunitrazepam se incorpora completamente al residuo His102 de la subunidad *<span class="elsevierStyleInf">1 </span>bovina. Esta unión irreversible no afecta al <span class="elsevierStyleItalic">binding</span> de otros compuestos estructuralmente diferentes pero sí modifica la afinidad de aquellos con una estructura similar<span class="elsevierStyleSup">31</span>. Se ha propuesto que la unión irreversible del flunitrazepam a dicho residuo produce un cambio conformacional en el receptor que favorece la separación del flunitrazepam del bucle de afinidad para BZD, permitiendo que aquellos compuestos que no interactúan directamente con His102 puedan unirse al receptor, mientras que aquellos otros que interactúan específicamente con His102 no exhibirán afinidad por el mismo<span class="elsevierStyleSup">29,31</span>. El flunitrazepam y otras sustancias que interactúan directamente con His102 comparten la presencia de un anillo de fenilo en su estructura química. Según esta observación, se considera que incluir un grupo fenilo en su composición es un requisito para los compuestos que se incorporan específicamente al residuo His102. Es interesante resaltar que His102 únicamente se relaciona con la afinidad de los ligandos y no con su eficacia como agonistas o agonistas inversos. Por otro lado, otros estudios también han relacionado la existencia de un grupo fenilo para la interacción con determinados residuos, *77 y *130 <span class="elsevierStyleSup">47</span>. De esta manera, no parece que existan dos lugares de unión diferentes en función de la eficacia del compuesto, uno para agonistas y otro para agonistas inversos. Además, a partir de los resultados que señalan que el lugar de unión para BZD está constituido en la interfase entre las subunidades * y *, unido a que los datos más recientes sobre la estequiometría del receptor heteropentamérico indican que sólo se da una subunidad *, es poco probable pensar que exista más de un punto de unión para diferentes moduladores del receptor para BZD<span class="elsevierStyleSup">31,50</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Considerando la heterogeneidad de receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>\BZ presentes en el cerebro no sorprende que exista dificultad a la hora de definir un único modelo del punto de modulación para BZD. La visión más aceptada es la que defiende que compuestos con estructura química y/o eficacia diferentes interactúan en un lugar común pero sobre diferentes residuos de aminoácidos<span class="elsevierStyleSup">29,31</span>. En este sentido, los resultados anteriormente indicados sobre la interacción química entre ligando y aminoácido apoyan este punto de vista. </p><p class="elsevierStylePara"> Los primeros estudios que emplearon técnicas fotolíticas sobre membranas de diferentes regiones cerebrales distinguieron entre lugares de unión para agonistas y antagonistas y agonistas inversos. Una explicación alternativa a esos resultados proviene del conocimiento de que los receptores constituidos por *<span class="elsevierStyleInf">4 </span>ß<span class="elsevierStyleInf">n </span>*<span class="elsevierStyleInf">2 </span>y *<span class="elsevierStyleInf">6 </span>ß<span class="elsevierStyleInf">n </span>*<span class="elsevierStyleInf">2</span> no tienen afinidad o ésta es muy reducida, por la mayoría de los agonistas del receptor para BZD y sí que tienen afinidad por algunos antagonistas y agonistas inversos (ß-carbolinas e imidazobenzodiacepinas)<span class="elsevierStyleSup">39,41,51</span>. En este sentido, la conservación del <span class="elsevierStyleItalic">binding</span> de las ß-carbolinas tras la fotoincorporación del flunitrazepam podría deberse a la preservación del <span class="elsevierStyleItalic">binding</span> sobre los receptores constituidos con las isoformas *<span class="elsevierStyleInf">6</span> o *<span class="elsevierStyleInf">4</span><span class="elsevierStyleSup">31</span>. La farmacología de los receptores *<span class="elsevierStyleInf">6 </span>ß<span class="elsevierStyleInf">n </span>*<span class="elsevierStyleInf">2</span> corresponde a la de los receptores "diazepam-insensibles" encontrados en el cerebelo de algunos mamíferos. En estos receptores, la ß-carbolina DMCM y la imidazobenzodiacepina Ro 15-4513 actúan como moduladores positivos. La reducción de la expresión (<span class="elsevierStyleItalic">knockdown</span>) de receptores constituidos con la isoforma *<span class="elsevierStyleInf">6 </span>mediante el empleo de anticuerpos oligodeoxinucleótidos (ODN) y el empleo de líneas mutantes de ratones con una disrupción en el gen codificador de dicha isoforma (<span class="elsevierStyleItalic">knockout</span>) revierte el perfil farmacológico de estos receptores, aumentando la sensibilidad por el diazepam y reduciendo el agonismo de DMCM y Ro 15-4513<span class="elsevierStyleSup">52-54</span>. Esta insensibilidad por las "BZD clásicas" se ha relacionado con la presencia del residuo arginina100 (Arg100) en lugar de His, su homólogo en otras isoformas *<span class="elsevierStyleSup">44</span>. Estudios de hibridación <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> y de inmunoprecipitación han confirmado que este tipo de composición trimérica es la más abundante en las células granulares del cerebelo<span class="elsevierStyleSup">55</span>. El receptor *<span class="elsevierStyleInf">4 </span>ß<span class="elsevierStyleInf">n </span>*<span class="elsevierStyleInf">2</span> posee una farmacología similar a la de los receptores que incluyen la isoforma *<span class="elsevierStyleInf">6</span>, mientras que su distribución es diferente: se localizan preferentemente en los núcleos lateral y ventral del tálamo y, en bajas cantidades, en el hipocampo, la corteza y los ganglios basales<span class="elsevierStyleSup">40,56</span>. Ambos receptores pueden considerarse como nuevos subtipos de receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>\BZ que poseen afinidad por algunos componentes típicamente relacionados con el lugar de unión para BZD (algunas ß-carbolinas e imidazobenzodiacepinas) y ninguna afinidad por otros compuestos clásicos de los receptores para BZD (diazepam). En la base de la diferente afinidad por los ligandos benzodiacepínicos se encuentra la existencia de variaciones en los residuos de aminoácidos implicados en el lugar de afinidad y en el lugar de eficacia de los receptores formados por las isoformas *<span class="elsevierStyleInf">4 </span>o *<span class="elsevierStyleInf">6</span> en combinación con ß<span class="elsevierStyleInf">n </span>*<span class="elsevierStyleInf">2</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Dominio receptorial del loreclezol: otro lugar de unión para las </span><span class="elsevierStyleBold">ß-carbolinas </span></p><p class="elsevierStylePara"> Recientemente, en diversos trabajos se ha demostrado la presencia de un punto de modulación diferente para algunas ß-carbolinas<span class="elsevierStyleSup">43</span>. Los primeros datos que orientaban sobre la existencia de este nuevo lugar provenían de estudios funcionales. Algunos autores habían comprobado que tras la administración de DMCM en altas concentraciones (5-20 µM) se producía un incremento en el flujo de Cl<span class="elsevierStyleSup">­ </span>inducido por GABA; además, esta potenciación no era bloqueada por el clásico antagonista benzodiacepínico Ro 15-1788. Sin embargo, el efecto inhibitorio de las concentraciones más bajas sí fue antagonizado por Ro 15-1788<span class="elsevierStyleSup">57</span>. Otros compuestos análogos a DMCM (B-CCM, B-CCE y B-CCP) también presentaron esta respuesta bifásica, aunque en el caso de B-CCE fue mucho más débil (posiblemente debido a que actúa como un agonista parcial), y sus efectos potenciadores sobre la respuesta al GABA tampoco fueron antagonizados por Ro 15-1788<span class="elsevierStyleSup">57</span>. Estos efectos agonísticos fueron más fácilmente apreciables en los receptores recombinantes *<span class="elsevierStyleInf">6 </span>ß<span class="elsevierStyleInf">n </span>*<span class="elsevierStyleInf">2</span>. De hecho, parece ser que en este tipo de receptores una región de la subunidad *<span class="elsevierStyleInf">6</span> (un segmento del dominio N-terminal que va desde la prolina161 a la leucina187) es responsable de las variaciones en las eficacias de algunos compuestos. Éste es el caso del Ro 15-1788, que ejerce una modulación positiva en este tipo de receptores, modulación que no es revertida por la mutación de la Arg100 por His<span class="elsevierStyleSup">49</span>. No obstante, Stevenson et al<span class="elsevierStyleSup">43</span> demostraron que la potenciación de DMCM era dependiente de la naturaleza de la subunidad ß. Estos autores encontraron que en los receptores compuestos por *<span class="elsevierStyleInf">6 </span>ß<span class="elsevierStyleInf">1 </span>*<span class="elsevierStyleInf">2</span> las concentraciones micromolares de DMCM no fueron capaces de potenciar el efecto del GABA, mientras que en los receptores compuestos por *<span class="elsevierStyleInf">6 </span>ß<span class="elsevierStyleInf">2 </span>*<span class="elsevierStyleInf">2</span> y *<span class="elsevierStyleInf">6 </span>ß<span class="elsevierStyleInf">3 </span>*<span class="elsevierStyleInf">2</span> la mismas concentraciones sí ejercieron dicho efecto. Además, esta potenciación insensible al antagonista Ro 15-1788 estaba preservada en receptores recombinados diméricos en los que faltaba la expresión de la subunidad *<span class="elsevierStyleInf">2.</span></p><p class="elsevierStylePara"> Estos últimos datos demuestran que existe un lugar de unión para algunas ß-carbolinas, independiente del lugar de unión para las BZD, a través del cual ejercen una modulación positiva del receptor GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span><span class="elsevierStyleSup">57</span>. Stevenson et al<span class="elsevierStyleSup">43</span> han propuesto que este punto de modulación coincide con el lugar de unión para el loreclezol. Este compuesto es un anticonvulsivo cuya facilitación de la acción del GABA es altamente selectiva de las isoformas ß<span class="elsevierStyleInf">2 </span>y ß<span class="elsevierStyleInf">3</span>. Su especificidad por estos subtipos de subunidades parece depender de la presencia de un residuo de asparagina (Asn290) situado en el segundo segmento transmembranal de las subunidades ß<span class="elsevierStyleInf">2 </span>y ß<span class="elsevierStyleInf">3</span>. Varias evidencias apoyan la interacción de algunas ß-carbolinas con el punto de modulación para el loreclezol<span class="elsevierStyleSup">43</span>: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> las mutaciones del residuo Asn290 por su homólogo de la isoforma ß<span class="elsevierStyleInf">1</span> Ser pusieron de manifiesto una grave reducción en la potenciación producida por la administración de DMCM; <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> la potenciación de la acción del GABA por DMCM no fue aditiva a la aplicación de concentraciones saturables de loreclezol, y <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> la potenciación producida por DMCM, B-CCM y B-CCP fue aditiva a la potenciación producida por barbitúricos y esteroides. </p><p class="elsevierStylePara"> Sin embargo, no todas las ß-carbolinas presentan este fenómeno de potenciación o modulación positiva a través del lugar de unión para el loreclezol. Para interactuar con este punto modulatorio indepediente es necesario que la estructura química del compuesto incluya un <span class="elsevierStyleItalic">moiety ester</span> de 3-carboxilo. En esta situación, FG 7142, que cuenta con un grupo de 3-carboxamida en su <span class="elsevierStyleItalic">moiety ester</span>, no posee potenciación de la acción del GABA mediada por la unión al lugar de fijación del loreclezol y, por tanto, puede ser considerado como un agonista inverso del receptor para BZD más fiable ya que no se une al lugar de baja afinidad para DMCM<span class="elsevierStyleSup">57</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Con los datos disponibles en la actualidad se puede concluir que se incluyen dos dominios de modulación alostérica independientes para algunas ß-carbolinas dentro del complejo macrorreceptorial GABA<span class="elsevierStyleInf">A.</span> Uno de alta afinidad, relacionado con sus efectos inhibitorios sobre la frecuencia de apertura del canal de Cl<span class="elsevierStyleSup">­</span>, y otro de baja afinidad, relacionado con la modulación positiva de algunas ß-carbolinas (DMCM, B-CCM, B-CCE y B-CCP). El potencial clínico de este último punto modulatorio es dudoso si tenemos en cuenta que requiere el uso de altas dosis de compuestos que son conocidos por sus efectos ansiogénicos y convulsivos. No obstante, el descubrimiento de algunas sustancias que fuesen selectivas por el lugar de baja afinidad para DMCM podría tener una importante repercusión clínica en el uso de dichas sustancias como potenciales anticonvulsionantes. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">REGULACION DE LOS PRINCIPALES SISTEMAS INHIBITORIOS GABAÉRGICOS</span></p><p class="elsevierStylePara"> El GABA es el neurotransmisor inhibidor más abundante del sistema nervioso central y su distribución está ampliamente solapada con la de las aminas biógenas y la acetilcolina. Estos neurotransmisores participan en la expresión de un amplio rango de conductas, por lo que se cree que los principales efectos conductuales ejercidos por las ß-carbolinas que modulan alostérica y negativamente los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>\BZ están mediados por el bloqueo de la inhibición que el GABA ejerce sobre otros sistemas de neurotransmisión. No obstante, las ß-carbolinas también tienen capacidad, aunque débil, para inhibir la acción de la monoaminooxidasa (MAO), la principal enzima catalizadora de las aminas biógenas<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Por lo tanto, para demostrar que los efectos que las ß-carbolinas ejercen sobre los sistemas de neurotransmisión de las aminas biógenas se deben a su acción sobre los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>\BZ, dicha acción debe poder ser atenuada o bloqueada por antagonistas como el flumazenilo y/o revertida por agonistas como el diazepam. En este apartado se examinarán los principales datos neuroquímicos disponibles sobre la interacción entre ß-carbolinas de eficacia intrínseca negativa (agonistas inversos) y los sistemas de neurotransmisión dopaminérgico, noradrenérgico, serotonérgico y colinérgico. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Interacción con el sistema dopaminérgico</span></p><p class="elsevierStylePara"> Una vía dopaminérgica de gran sensibilidad al estrés, el sistema mesocortical, es especialmente modulable por la acción de algunas ß-carbolinas. En este sentido, se ha constatado que estresores de baja intensidad, ya sean físicos (como la inmovilización o la natación forzada) o psicológicos (como un estímulo aversivo condicionado), incrementan los valores de DOPAC (ácido dihidroxifenilacético), un metabolito de la DA derivado de la actividad de la enzima MAO, y la <span class="elsevierStyleItalic">ratio</span> DOPAC/DA en la corteza prefrontal<span class="elsevierStyleSup">58</span>. Sólo ante la presentación de estresores severos estos índices <span class="elsevierStyleItalic">post mortem</span> del metabolismo dopaminérgico son incrementados en otros sistemas mesotelencefálicos (mesoestriatal y mesolímbico)<span class="elsevierStyleSup">59</span>. Esta activación selectiva de la corteza prefrontal ante estresores moderados ha sido corrobada <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> utilizando técnicas de microdiálisis. De esta forma, el estrés inducido en ratas, tanto por la exposición a shocks eléctricos en las patas como por inmovilización, incrementa la liberación de DA en la corteza prefrontal<span class="elsevierStyleSup">60</span>. La administración de los agonistas benzodiacepínicos diazepam, clordiacepóxido y zolpidem, bloquea la activación del metabolismo dopaminérgico (<span class="elsevierStyleItalic">ratio</span> DOPAC/DA) mesoprefrontal inducida por el estrés agudo o crónico, sin embargo, no parece que ninguno de estos agonistas pueda modular por sí mismo este índice<span class="elsevierStyleSup">61,62</span>. Por el contrario, la administración sistémica de agonistas inversos de las concentraciones GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>\BZ como FG 7142, beta-CCM y beta-CCE provoca un incremento de las concentraciones de DOPAC y L-DOPA (3,4 dihidroxifenilalanina), el precursor inmediato de la síntesis de dopamina, en el sistema mesocortical, de manera similar al incremento inducido por la exposición a estresores moderados<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Igualmente, medidas directas, usando microdiálisis, de los valores extracelulares de DA han demostrado que FG 7142 incrementa selectivamente la liberación de DA en la corteza prefrontal y que este efecto está mediado por receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>\BZ ya que fue bloqueado por el antagonista benzodiacepínico flumazenilo<span class="elsevierStyleSup">60,63,64</span>. La activación selectiva del sistema dopaminérgico mesoprefrontal por estresores incondicionados y condicionados y por FG 7142 es mejorada por la administración de tirosina, el precursor de la biosíntesis catecolaminérgica. Este resultado sugiere la posibilidad de que la tirosina de origen alimentario desempeñe un papel relevante en la respuesta bioquímica y conductual a los estímulos aversivos<span class="elsevierStyleSup">65</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Con respecto al sistema mesolímbico, los primeros datos derivados del análisis <span class="elsevierStyleItalic">post mortem</span> de los valores de DA y metabolitos concluían que la administración de FG 7142 no tenía ningún efecto sobre la actividad dopaminérgica del núcleo <span class="elsevierStyleItalic">accumbens</span><span class="elsevierStyleSup">58</span>. Incluso Zetterström y Fillenz<span class="elsevierStyleSup">66</span> llegaron a confirmar esta idea utilizando análisis <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de la concentración extracelular de DA medida por microdiálisis. Sin embargo, estudios más recientes han demostrado que la actividad dopaminérgica del núcleo <span class="elsevierStyleItalic">accumbens</span> puede ser modulada por las ß-carbolinas. De esta forma, la administración de FG 7142 (10-30 mg/kg) y beta-CCE (1,5 y 2,5 mg/kg) incrementa la liberación de dopamina en el núcleo <span class="elsevierStyleItalic">accumbens</span><span class="elsevierStyleSup">67</span>. Es más, Horger et al<span class="elsevierStyleSup">59</span> observaron que la administración sistémica de FG 7142 (15 mg/kg) aumenta la utilización de DA (<span class="elsevierStyleItalic">ratio</span> DOPAC/DA) en la corteza del núcleo <span class="elsevierStyleItalic">accumbens</span> mientras que no tiene ningún efecto sobre la zona central del mismo núcleo. Este descubrimiento es confirmado por trabajos en los que el estrés inducido por cortos períodos de inmovilización o por exposición a shocks eléctricos moderados selectivamente eleva el metabolismo dopaminérgico en la corteza del núcleo <span class="elsevierStyleItalic">accumbens</span><span class="elsevierStyleSup">68,69</span>. En esta línea, diferentes datos neuroanatómicos sugieren que la corteza del núcleo <span class="elsevierStyleItalic">accumbens</span> se encuentra estrechamente ligada a otros núcleos del sistema mesolímbico activados en respuesta al estrés (la amígdala), mientras que, por otro lado, la región central del núcleo <span class="elsevierStyleItalic">accumbens</span> está fundamentalmente vinculada al sistema nigroestriatal<span class="elsevierStyleSup">59,68</span>. Si, además, tenemos en cuenta que la administración de FG 7142 no modifica la liberación de DA en el cuerpo estriado, parece confirmarse una estrecha asociación entre la corteza del núcleo <span class="elsevierStyleItalic">accumbens</span> y otros sistemas mesolímbicos implicados en la respuesta del organismo al estrés condicionado, incondicionado y químico. </p><p class="elsevierStylePara"> Basándose en los datos aportados en los párrafos anteriores podemos decir que las ß-carbolinas modulan la actividad de los sistemas dopaminérgicos mesoprefrontal y mesolímbico actuando como agonistas inversos de los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>\BZ. El rango de dosis en los que estas sustancias activan estos sistemas coincide con el rango en el que se han observado sus principales acciones conductuales (como ansiedad). Por otro lado, el lugar anatómico concreto en el cual las ß-carbolinas interactúan con las neuronas dopaminérgicas mesoprefrontales y mesolímbicas para modular el estrés y la ansiedad es aún desconocido, aunque algunos datos apuntan al área tegmental ventral como el origen de esta interac-ción<span class="elsevierStyleSup">61,70</span>. No obstante, se requiere un mayor número de estudios que utilicen microinfusiones de estas sustancias con el fin de aclarar cuál es la zona anatómica específica de estas interacciones. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Interacción con el sistema noradrenérgico</span></p><p class="elsevierStylePara"> Los resultados disponibles con respecto al papel regulatorio de las ß-carbolinas sobre la transmisión noradrenérgica son contradictorios. Fung y Fillenz<span class="elsevierStyleSup">71</span> comunicaron que 100 µM de GABA repetidamente estimulaba la liberación de NA y que FG 7142 (1 µM) inhibía este efecto del GABA sobre sinaptosomas obtenidos de hipocampos de ratas. Este efecto estimulador del GABA sobre la transmisión noradrenérgica es sorprendente dado que otros trabajos han informado de un efecto inhibitorio del GABA sobre las neuronas noradrenérgicas del LC<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Igualmente, en otros estudios <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> se ha encontrado que, por un lado, la ß-carbolina DMCM (5 mg/kg i.p.) incrementa el contenido de NA en la corteza cerebral de ratones un día después de la inyección lo que sugiere una disminución en la liberación de NA y que, por otro lado, la administración crónica (40 mg/kg i.p. una vez al día durante 12 días) y aguda (10 mg/kg i.p.) de FG 7142 incrementa la densidad de los receptores *<span class="elsevierStyleInf">2</span> y ß-adrenérgico 7 días después de la última administración en el tratamiento crónico, así como la densidad del receptor ß-adrenérgico una semana después de la administración aguda. Estos efectos sobre el <span class="elsevierStyleItalic">binding</span> de los receptores adrenérgicos sugieren una reducción en la liberación de NA mediada por receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>\BZ ya que fueron bloqueados por el antagonista flumazenilo (10 mg/kg i.p.)<span class="elsevierStyleSup">72</span>. Asimismo, la administración de FG 7142 (10 y 20 mg/kg i.p.) no tiene ningún efecto sobre la liberación espontánea, medida con técnicas de microdiálisis, de NA en la corteza prefrontal de ratas<span class="elsevierStyleSup">73</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Sin embargo, otros estudios neuroquímicos y conductuales han comunicado un aumento en la actividad noradrenérgica tras la administración de ß-carbolinas. Ida et al<span class="elsevierStyleSup">74</span> realizaron un análisis <span class="elsevierStyleItalic">post mortem</span> de diferentes muestras de tejido cerebral en el que comprobaron que la administración de FG 7142 (15 mg/kg i.p.) aumentaba los valores de los dos principales metabolitos de la NA, 3,4-dihidroxifenilglicol (DHPG) y 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG), en el hipotálamo, la amígdala y el tálamo 30 minutos después de la inyección, y en esta mismas regiones, así como en el hipocampo y la corteza cerebral, 60 minutos después de la administración. En este mismo estudio, el pretratamiento con clonidina, un agonista del receptor adrenérgico presináptico *<span class="elsevierStyleInf">2</span> con actividad ansiolítica, bloqueó la activación noradrenérgica inducida por FG 7142. De hecho, estudios anteriores ya habían demostrado que la administración de clonidina era capaz de bloquear las manifestaciones conductuales, fisiológicas y bioquímicas inducidas por la administración de beta-CCE en monos <span class="elsevierStyleItalic">rhesus</span><span class="elsevierStyleSup">75</span>. Al igual que ocurre con FG 7142, el estrés inducido por inmovilización incrementa la utilización de NA con mayor eficacia en el hipotálamo, la amígdala y el tálamo. Sin embargo, la administración de yohimbina, un antagonista del receptor adrenérgico *<span class="elsevierStyleInf">2</span> conocido por su actividad ansiogénica, produce el mismo grado de activación del metabolismo noradrenérgico en el hipotálamo, el hipocampo y la corteza cerebral<span class="elsevierStyleSup">74</span>. Estos últimos datos sugieren que sólo parte de los sistemas noradrenérgicos cerebrales parecen estar relacionados con las manifestaciones de ansiedad y estrés. De hecho, esta idea ha sido confirmada por un estudio psicofarmacológico en el que FG 7142 y yohimbina fueron utilizados como estímulos discriminativos para analizar su capacidad de generalización a otros compuestos en función de la naturaleza de la clave interna que reproducen. De esta forma, cuando FG 7142 fue utilizado como señal, tanto la yohimbina como el idazoxan, otro antagonista del receptor adrenérgico *<span class="elsevierStyleInf">2</span>, imitaron la clave interna, de naturaleza ansiógena, producida por esta ß-carbolina; sin embargo, cuando la yohimbina fue utilizada como señal sólo generalizó al idazoxan, sin que su clave interna fuera reproducida por FG 7142. Ambas claves fueron antagonizadas por la administración de clonidina<span class="elsevierStyleSup">76</span>. Según los autores de este trabajo, la capacidad de los antagonistas *<span class="elsevierStyleInf">2</span> para imitar a FG 7142 cuando éste es usado como estímulo discriminativo sugiere que la activación de parte del sistema noradrenérgico debe subyacer a la clave ansiogénica producida por esta ß-carbolina, mientras que la señal producida por yohimbina está más relacionada con una activación generalizada de la transmisión noradrenérgica y sólo posee parcialmente una naturaleza ansiogénica<span class="elsevierStyleSup">76</span>. Otra fuente de datos <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> que sugiere que una activación de la transmisión noradrenérgica es producida por la administración de agonistas inversos de los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>\BZ proviene del hecho de que la administración de la ß-carbolina DMCM incrementa los valores plasmáticos de corticosterona, NA y adrenalina (A), mientras que la administración del agonista clordiacepóxido eleva el contenido de corticosterona sin afectar a la cantidad de NA y A plasmática. Los efectos de DMCM sobre NA y A fueron bloqueados por el tratamiento combinado con el flumazenilo<span class="elsevierStyleSup">77</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Por otro lado, un reciente estudio <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> utilizando la técnica de microdiálisis ha demostrado que la administración de 20 mg/kg i.p. de FG 7142 en ratas no estresadas facilitaba la liberación de NA, al igual que el estrés inducido por inmovilización, en la corteza prefrontal medial<span class="elsevierStyleSup">78</span>. De manera similar, otros estudios en los que se utilizaron técnicas de microdiálisis han evidenciado que la exposición a un ambiente nuevo o a un estímulo condicionado aversivo producen el mismo efecto sobre la liberación de NA<span class="elsevierStyleSup">79</span>. Tales resultados contribuyen a sostener que una excesiva activación noradrenérgica en la corteza frontal puede ser uno de los factores que subyace a la manifestación de la ansiedad. No obstante, Mason et al<span class="elsevierStyleSup">80</span> encontraron que la administración de dosis ansiogénicas de FG 7142 no tiene ningún efecto sobre la liberación de NA en la corteza frontal de ratas no estresadas, mientras que la administración de yohimbina sí que eleva la cantidad de NA extracelular. No existe ninguna razón que permita explicar esta disparidad de resultados con respecto a la evaluación de los efectos de FG 7142 sobre la liberación de NA utilizando la misma técnica y bajo las mismas condiciones (flujo espontáneo en ratas no estresadas). </p><p class="elsevierStylePara"> A partir de los resultados disponibles resulta difícil concluir cuál es el papel que los agonistas inversos de los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>\BZ desempeñan en la regulación de la neurotransmisión noradrenérgica. Posiblemente, gran parte de las diferencias observadas tengan que ver con la ausencia de estudios que comparen los efectos de la administración de ligandos de los CBR sobre el nivel basal o el nivel "activado" del sistema noradrenérgico. En este sentido, y como se verá en el caso de la transmisión colinérgica, pudiera ser que la expresión de la acción de algunas sustancias se viera determinada por el estado previo del sistema que se supone que ha de regular. Por tanto, la especificación del papel regulatorio de las ß-carbolinas sobre la transmisión noradrenérgica requiere la realización de estudios en los que se manipulen la actividad del sistema noradrenérgico y gabaérgico antes de la administración de estas sustancias. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Interacción con el sistema serotonérgico</span></p><p class="elsevierStylePara"> La evidencia disponible con respecto al papel regulatorio de las ß-carbolinas sobre la actividad serotonérgica es escasa y contradictoria. Lista et al<span class="elsevierStyleSup">81</span> realizaron un estudio <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> con secciones de la corteza frontal y el hipocampo y encontraron que la administración de beta-CCE no tuvo ningún efecto sobre la liberación de <span class="elsevierStyleSup">3</span>H 5-HT, mientras que la administración de DMCM redujo la liberación de serotonina. Sin embargo, este efecto de DMCM parece no estar mediado por su acción sobre los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>\BZ ya que no fue atenuado por la administración de flumazenilo. Estos mismos autores hallaron que la pargilina, un inhibidor de la MAO, bloqueó el efecto de DMCM por lo que pudieron concluir que los efectos de DMCM sobre la liberación de serotonina estaban relacionados con su acción sobre la enzima MAO<span class="elsevierStyleSup">81</span>. No obstante, Lista et al<span class="elsevierStyleSup">82</span> comprobaron que la administración de DMCM redujo la eficacia de las vías serotonérgicas estimuladas eléctricamente para inhibir el <span class="elsevierStyleItalic">firing</span> de las neuronas piramidales de la región CA3 del hipocampo y que este efecto era mediado por receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>\BZ dado que fue bloqueado por el flumazenilo y revertido por el diazepam. La conservación intacta de vías importantes para la interacción normal de las ß-carbolinas en este estudio electrofisiológico <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> debe ser el factor que explique la discrepancia con respecto al primer trabajo de estos autores<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Recientemente, Viana et al<span class="elsevierStyleSup">83</span>, en el curso de la búsqueda de correlatos neuroquímicos y neuroanatómicos para los cambios conductuales observados en el modelo de ansiedad del "laberinto elevado en cruz", encontraron que la microinyección de FG 7142 en el rafe dorsal no producía ningún efecto sobre el nivel extracelular de 5-HT de la amígdala y de la sustancia gris periacueductal dorsal (DPAG). Esta ausencia de efecto ha sido atribuida a la acción de los recaptadores serotonérgicos por lo que sería de esperar que la administración conjunta de mayores dosis de FG 7142 e inhibidores de la recaptación de serotonina permitiría observar, empleando técnicas de microdiálisis, cambios detectables en la concentración extracelular de 5-HT de la amígdala y/o la DPAG. Según nuestros conocimientos, no se ha publicado ningún estudio de estas características. </p><p class="elsevierStylePara"> Un aspecto conductual interesante de los agonistas inversos de los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>\BZ está relacionado con su acción anorexígena. Existe evidencia que relaciona los efectos inhibitorios de los agonistas benzodiacepínicos sobre la liberación de 5-HT en los núcleos periventricular y ventromedial del hipotálamo con su efecto inhibitorio de la saciedad y estimulador de la ingesta en la rata<span class="elsevierStyleSup">5</span>. En vista de la acción de los agonistas sería de esperar que un aumento de la liberación de 5-HT en estos núcleos hipotalámicos tras la administración de agonistas inversos correlacionara con una reducción de la ingesta. Aunque se dispone de datos conductuales que indican que algunos agonistas inversos de estructura ß-carbolínica como FG 7142 reduce la ingesta en animales de experimentación, no existe ningún trabajo que intente correlacionar este efecto con cambios neuroquímicos en la región hipotalámica<span class="elsevierStyleSup">84,85</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Interacción con el sistema colinérgico</span></p><p class="elsevierStylePara"> La cantidad de "recaptador de colina de alta afinidad" (HACU) medida <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> resulta ser un índice relevante de la actividad colinérgica, ya que fármacos hipnóticos y sedantes, cuyo mecanismo de acción está relacionado con una reducción de la liberación de ACh, disminuyen la cantidad de HACU medida en la neocorteza y el hipocampo. De manera similar, los agonistas gabaérgicos y benzodiacepínicos del receptor GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>\BZ causan una reducción en la cantidad de HACU hipocampal. Así, la microinfusión de muscimol en el septo medial deprime la cantidad de HACU en sinaptosomas de hipocampo<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Otros aspectos de la actividad cerebral que están relacionados con la liberación de ACh en el hipocampo como el ritmo <span class="elsevierStyleItalic">theta</span>-hipocámpico o la memoria espacial y de trabajo también están afectados por la administración de muscimol en la región septal<span class="elsevierStyleSup">86</span>. Por contra, la administración del antagonista gabaérgico bicuculina aumenta la cantidad de HACU medido en el hipocampo. Paralelamente, la administración de agonistas inversos de los receptores para BZD produce un aumento de la actividad colinérgica evaluada a través de la medida <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> de HACU. Así, la administración sistémica de beta-CCE (20 mg/kg) y beta-CCM (20 mg/kg) estimuló la medida de HACU en la corteza cerebral, aunque no tuvo ningún efecto sobre el HACU hipocampal, mientras que la administración de DMCM (5 mg/kg i.p.) estimuló la actividad del HACU sólo hipocampal<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Posiblemente, la selectividad regional de las ß-carbolinas empleadas en este último estudio refleje la acción sobre subtipos diferentes de receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>\BZ. </p><p class="elsevierStylePara"> Los cambios en el <span class="elsevierStyleItalic">binding</span> de <span class="elsevierStyleSup">3</span>H-hemicolinio-3, un inhibidor competitivo de HACU, también ha sido utilizado como índice <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de la actividad colinérgica. Al igual que ocurría con las medidas directas de HACU, la administración de ß-carbolinas con eficacia intrínseca negativa estimula el <span class="elsevierStyleItalic">binding</span> de este compuesto al transportador de colina cerebral, reflejando un aumento de la actividad colinérgica. Así, la administración sistémica de DMCM estimula el <span class="elsevierStyleItalic">binding</span> de <span class="elsevierStyleSup">3</span>H-hemicolinio-3 tanto en la corteza cerebral como en el hipocampo, si bien, y de acuerdo con el estudio comentado anteriormente, la estimulación fue más potente en el hipocampo que en la corteza cerebral<span class="elsevierStyleSup">87</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> La realización de estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> ha confirmado los resultados obtenidos con técnicas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>. Moore et al <span class="elsevierStyleSup">88</span> evaluaron la capacidad de los ligandos del receptor para BZD para modular <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> la liberación de ACh en la corteza frontoparietal de ratas. La medida de la ACh extracelular mediante microdiálisis mostró que la administración sistémica de FG 7142 (8 mg/kg) estimuló la liberación de ACh más potentemente que ZK 93426 (un agonista inverso selectivo), mientras que la administración de CDP (10 mg/kg) no tuvo ningún efecto sobre el flujo de ACh. De este resultado parece desprenderse que los ligandos de los BZR "centrales" no modulan bidireccionalmente la actividad colinérgica. No obstante, estos mismos autores comprobaron que cuando el flujo de ACh se incrementaba sobre los valores basales mediante una manipulación ambiental (utilizar la oscuridad de la sesión de diálisis como un estímulo condicionado apetitivo), la administración de CDP bloqueaba el efecto estimulante de dicha manipulación, mientras que la administración de ZK 93426 producía un aumento en la liberación de ACh más sostenido<span class="elsevierStyleSup">89</span>. Por tanto, una interacción entre los ligandos de los GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>\BZ y el nivel de actividad de las neuronas colinérgicas debe explicar las diferencias obtenidas con el CDP entre ambos estudios. Por otro lado, parece claro que las ß-carbolinas con eficacia intrínseca negativa son capaces de modular el flujo de ACh tanto basal como cuando el sistema colinérgico se encuentra activado. De hecho, un reciente estudio ha demostrado que FG 7142 (4, 8 y 16 mg/kg) aumenta el flujo de ACh en un 150-470% con respecto al valor basal, con un efecto dependiente de la dosis sobre la duración de dicho incremento<span class="elsevierStyleSup">90</span>. En este estudio también se observó que la potenciación de la liberación de ACh fue mantenida en el mismo sujeto a lo largo de las cuatro pruebas de diálisis realizadas. Por otro lado, dos trabajos realizados con microinfusiones de ligandos de los BZR "centrales" han permitido examinar la región en la que estas interacciones con el sistema colinérgico tiene lugar. El primer estudio evaluó los efectos de la microinyección de CDP en la región basal del cerebro sobre el flujo de ACh "activado" por la presentación de un estímulo apetitivo, obteniendo que el CDP dependiente de dosis bloqueaba la mejora del flujo de ACh inducida por manipulación ambiental. El segundo estudio puso de manifiesto que la microinfusión intrabasal de la ß-carbolina beta-CCM es capaz de incrementar el flujo de ACh previamente estimulado<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Ambos trabajos indican que aunque la acción de los ligandos de los BZR "centrales" sobre otros lugares neuroanatómicos puede contribuir a sus efectos sistémicos, los resultados encontrados apuntan a que su acción sobre la región basal del cerebro es suficiente para producir una modulación bidireccional de la liberación "estimulada" de ACh<span class="elsevierStyleSup">89,90</span>. La incapacidad de los agonistas benzodiacepínicos para deprimir el flujo de ACh cortical tras su administración sistémica o regional indica que en estado de reposo el GABA ya ejerce un efecto inhibitorio tónico que da poco margen a que la estimulación con agonistas benzodiacepínicos de los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>\BZ pueda inhibir aún más la actividad de las neuronas colinérgicas de la región basal del cerebro, mientras que la administración de un agonista inverso, al bloquear la acción inhibitoria del GABA, produce un incremento en la actividad de dichas neuronas, lo que conlleva un aumento en la liberación de ACh en la zona cortical. </p><p class="elsevierStylePara"> Uno de los efectos más conocidos de las benzodiacepinas, la amnesia anterógrada, se ha relacionado con su capacidad para reducir la actividad fásica de las proyecciones colinérgicas que inervan estructuras telencefálicas relacionadas con procesos de memoria y atencionales. Asimismo, se ha propuesto que, dado que las ß-carbolinas que actúan como agonistas inversos de los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>\BZ estimulan la actividad de estos sistemas colinérgicos, no ha de extrañar que tengan efectos facilitadores sobre la memoria y la atención<span class="elsevierStyleSup">91</span>. En este sentido, un reciente estudio ha comprobado que la administración de sustancias que potencian la actividad de las neuronas colinérgicas de la región basal del cerebro a través de una modulación negativa de la acción inhibitoria del GABA puede ser útil para el tratamiento de trastornos cognitivos relacionados con la pérdida de aferencias colinérgicas que inervan el hipocampo y/o la corteza cerebral. Así, la administración de FG 7142 (8,0 mg/kg i.p.) en ratas con una desaferentación colinérgica parcial inducida por la administración intracortical de la neurotoxina 192 IgG-saporin produce un incremento en el flujo basal y "activado" de ACh similar al producido en ratas no lesionadas<span class="elsevierStyleSup">92</span>. No obstante, la utilidad terapéutica de las ß-carbolinas que actúan como agonistas inversos de los receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>/BZ es escasa, puesto que la mayoría producen, bajo este mismo rango de dosis, efectos convulsionantes y ansiogénicos<span class="elsevierStyleSup">93</span>. Por tanto, el desarrollo y diseño de nuevas sustancias que puedan actuar como agonistas inversos parciales selectivos de algún subtipo de receptores GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span>\BZ puede convertirse en uno de los principales instrumentos terapéuticos para los trastornos cognitivos relacionados con una pérdida de neuronas colinérgicas. </p>" "tienePdf" => false "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:93 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Benzodiazepine receptors in rat brain." 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Información de la revista
Vol. 7. Núm. 6.
Páginas 254-267 (noviembre 2000)
Vol. 7. Núm. 6.
Páginas 254-267 (noviembre 2000)
Mecanismos de acción de las ß-carbolinas: un ejemplo de agonismo inverso de los receptores GABAABZ
Mechanisms of action of the ß-carbolines: an example of inverse agonism of the GABAABZ receptors
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