Mecanismos celulares que son la base de los efectos antidepresivos de la ketamina: papel de los receptores del ácido alfa-amino-3-hidroximetilisoxazol-4-propiónico

Fundamento: La ketamina tiene efectos antidepresivos potentes, rápidos y relativamente sostenidos en pacientes con depresión mayor. La comprensión de los mecanismos que son la base de los efectos fascinantes de los antagonistas de la N-metil-D-aspartato (NMDA) podría dar lugar a nuevos fármacos con un inicio rápido de acción. Métodos: Para investigar los efectos conductuales de la ketamina en ratones se usaron los exámenes de indefensión aprendida, natación forzada y evitación pasiva. Se efectuaron experimentos bioquímicos y conductuales adicionales para determinar si en las propiedades de tipo antidepresivo de la ketamina y otros antagonistas de la NMDA participa la producción del receptor del ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico (AMPA). Resultados: El tratamiento con dosis de ketamina inferiores a las anestésicas dio lugar a efectos agudos y sostenidos de tipo antidepresivo. En estas dosis, la ketamina no deterioró la retención de los recuerdos relacionados con el miedo. MK-801 (dizocilpina) y RO25-6981, un antagonista NR2B selectivo, también tuvieron efectos de tipo antidepresivo; sin embargo, éstos no fueron tan sostenidos como los de ketamina. El pretratamiento con NBQX, un antagonista del receptor de AMPA, atenuó tanto la conducta de tipo antidepresivo inducida por la ketamina como la regulación de los receptores AMPA hipocámpicos Glu1R1 fosforilados. Conclusiones: Los antagonistas de la NMDA pueden producir efectos rápidos de tipo antidepresivo aumentando el AMPA en relación con la producción de NMDA en circuitos neuronales decisivos.