¿Predice la mejoría precoz inducida por los antidepresivos la respuesta/remisión? Análisis de los datos de un estudio naturalista en una muestra a gran escala de pacientes hospitalizados con depresión mayor,

Resumen

Fundamento

El inicio lento de acción de los antidepresivos y la elevada proporción de pacientes con una respuesta insuficiente, o no respondedores, son retos clínicos bien conocidos. Por esta razón, parece necesario identificar las variables predictoras de la respuesta e incluso, lo que es más importante, de la remisión. Se ha sugerido que la reducción de los síntomas depresivos en un estadio precoz del tratamiento antidepresivo podría predecir su resultado. El objetivo del presente estudio fue examinar si en un estudio naturalista a mayor escala, efectuado en una cohorte de pacientes hospitalizados con depresión mayor, se confirmaría esta hipótesis derivada de los ensayos aleatorizados y controlados (EAC), efectuados en pacientes ambulatorios. Los pacientes fueron tratados con diversos antidepresivos y medicación concomitante de acuerdo con el protocolo desarrollado a partir de las directrices clínicas basadas en la evidencia.

Métodos

La presente investigación fue un estudio naturalista prospectivo, a gran escala. Todos los pacientes (n=795) fueron hospitalizados y cumplían los criterios DSM-IV de depresión mayor de acuerdo con la structured clinical interview (SCID, ‘entrevista clínica estructurada’). Las evaluaciones se efectuaron cada 2 semanas. En dos visitas diferentes se examinaron diversas definiciones de mejoría precoz (reducción del 20, 25 y 30% en las puntuaciones totales basales obtenidas en la escala de depresión de Hamilton [HAMD-21]). Para las diferentes definiciones de mejoría precoz se calcularon la sensibilidad, especificidad y los valores predictivos. Se efectuaron análisis ROC (curva de eficacia diagnóstica), al igual que modelos de regresión logística. La respuesta se definió como una mejoría del 50% de la puntuación basal total obtenida en la escala HAMD-21 y la remisión como una puntuación ≤7 en el momento del alta. Además, se analizó el tiempo transcurrido hasta la respuesta calculando las estimaciones de supervivencia de Kaplan-Meier para la definición de la mejoría precoz «óptima» en comparación con ninguna. Se efectuaron análisis de subgrupo para examinar si los resultados eran homogéneos a través de los subgrupos de tratamiento.

Resultados

El 48,8% de pacientes de la muestra del presente estudio manifestó remisión. La tasa de respuesta global fue del 79,6%. Una disminución del 20% en la puntuación basal total obtenida en la escala HAMD-21 en el día 14 proporcionó una sensibilidad del 75% y una especificidad del 59% para la predicción de la respuesta. Esta definición de mejoría precoz fue una variable predictora incluso más sensible de remisión (80%), con una especificidad limitada (43%). Un valor de la AUC de alrededor de 0,68 de la respuesta precoz (mejoría del 20%) indica una «predictividad» satisfactoria para ambos intervalos de tiempo examinados (día 14 y 28) y solo cambió ligeramente con los porcentajes más altos en la reducción de la puntuación (AUC=0,71 y 0,73, respectivamente). Más de un tercio (37%) de todos los pacientes que no habían mostrado mejoría en el día 14 seguían sin manifestarla en el curso tardío del tratamiento (casi la mitad de todos los pacientes [43%] en el día 28).

Se obtuvieron resultados similares mediante los análisis de supervivencia de Kaplan-Meier. La prueba del log-rank reveló un tiempo significativamente más prolongado hasta la respuesta en pacientes sin mejoría precoz (p<0,0001).

Limitaciones

Los resultados se evaluaron mediante un análisis post-hoc basado en datos obtenidos prospectivamente. Es preciso mencionar diversos problemas del diseño naturalista, en especial la ausencia de un grupo de control y que tan solo pudo considerarse un número limitado de factores de estratificación.

Conclusión

Los resultados respaldan los hallazgos previos de que la mejoría precoz en las 2 primeras semanas puede predecir con una elevada sensibilidad la respuesta y la remisión posterior, incluso en pacientes hospitalizados que presentan una depresión más grave. Puesto que empleamos un diseño de estudio naturalista, los datos pueden considerarse la replicación de los resultados previos extraídos de los EAC en un contexto naturalista. Encontramos un efecto antidepresivo global que fue constante a través de los subgrupos de tratamiento con respecto a los valores de sensibilidad. No obstante, somos conscientes de la imposibilidad de los estudios sobre efectividad para extraer relaciones causales del tratamiento a partir de una estrategia no controlada. Sin embargo, es posible que la replicación de los estudios previos indique que durante el tratamiento, en caso de ausencia de mejoría precoz, puede acelerarse un cambio de fármaco.

Abstract

Background

Delayed onset of efficacy of antidepressants and a high proportion of depressed patients being poor or non-responders to antidepressants are well known clinical challenges. Therefore, it seems to be necessary to identify predictors for response and –even more important – for remission. It has been suggested that reduction of depressive symptoms at an early stage of antidepressant treatment may predict treatment outcome. Our objective was to test, if this hypothesis derived from randomized controlled studies (RCTs) in outpatients, would be confirmed in a large naturalistic study in a cohort of inpatients with major depression. Patients were treated with various antidepressants and co-medication according to the protocol based on evidencebased clinical guidelines.

Methods

This was a large naturalistic prospective study. All patients (N=795) were hospitalized and met DSM-IV criteria for major depression according to a structured clinical interview (SCID). Assessments were conducted biweekly. Several definitions of early improvement (20%, 25% and 30% reduction in HAMD-21 baseline total scores) at two different visits were tested. Sensitivity, specificity and predictive values were calculated for the different definitions of early improvement. ROC-analyses as score and remission as a score of ≤7 at discharge. Additionally, time to response was analyzed by computing Kaplan–Meier survival estimates for the “best” early improvement definition in comparison to non early improvement. Subgroup analyses were conducted to test whether the results were consistent across treatment subgroups.

Results

In total, 48.8% of patients in our sample were remitters. The overall response rate was 79.6%. A 20% reduction of HAMD-21 total baseline score at Day 14 provided a sensitivity of 75% and a specificity of 59% for response prediction. This definition of early improvement was an even more sensitive predictor for remission (80%) with a limited specificity (43%). The AUC value of about 0.68 for early response (20% improvement) indicates good predictability for both time intervals tested (Day 14 and Day 28) and changed only marginally with increased percentages in score reduction (AUC=0.71 and 0.73, respectively). More than one third (37%) of all patients who had not improved at Day 14 showed not response in the later treatment course (this was the case for nearly half of all patients (43%) at Day 28).

Similar results were obtained by Kaplan–Meier survival analyses. Log-rank test showed significantly longer time to response in patients with non-early improvement (pb0.0001).

Limitations

Results were assessed by a post-hoc analysis based on prospectively collected data. Several caveats of a naturalistic design must be mentioned, especially there was no control group and only a limited number of stratification factors could be considered.

Conclusion

The results support earlier findings that early improvement in the first two weeks may predict with high sensitivity later response and remission, even in hospitalized patients suffering from a more severe degree of depression. Since we used a naturalistic study design, the data may be considered as a replication of previous results drawn from RCTs in a naturalistic environment. We found a global antidepressant effect which was consistent across treatment subgroups regarding sensitivity values. However, we are aware of the inability of effectiveness studies to draw causal treatment relationships from the uncontrolled approach. Nevertheless, the replication of previous results might indicate that a drug switch during treatment in case of lack of early improvement could be accelerated.