Parámetros de inmunidad natural como marcadores biológicos de la depresión

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Después de los primeros trabajos de Besedovsky et al5 o Ader et al6, aparecieron progresivamente estudios con datos a veces contradictorios que sembraron cierta confusión y desconfianza en que se pudieran encontrar puntos fundamentales de consenso.En los últimos años se han remarcado los siguientes aspectos de la psicoinmunología de la depresión: a) se produce una respuesta inflamatoria inespecífica relacionada con el síndrome somático de la depresión7-9; b) hay manifestaciones de activación inmunitaria (aumento de citocinas proinflamatorias IL-1ß10-12, IL-613,14 y TNF-*15,16, de linfocitos activados17 y monocitos18, de la actividad oxidativa monocitaria12-21; etc.) así como de inmunodepresión, posiblemente de tipo compensador (disminución de la actividad citotóxica de las células natural killer [ACNK]19,20, del índice de fagocitosis monocitaria12, de la linfoproliferación ante mitógenos22, etc.), y c) de todos los transmisores implicados, las citocinas parecen tener un protagonismo especial3,23.Los motivos que más han contribuido a que los resultados publicados hayan sido frecuentemente contradictorios son sobre todo el papel inmunomodulador de los psicofármacos24,25, las características de la depresión (melancólica7,26, depresión mayor [DM] frente a distimia [Dt]12, intensidad de la depresión27, síntomas psicóticos, atipicidad22,28, etc.), y características propias del sujeto (tabaquismo, alteraciones del sueño, etc.)1.Los objetivos de nuestro estudio son: a) analizar determinados parámetros de la inmunidad natural (sistema monocitario y células NK) en un grupo de pacientes deprimidos y compararlos con los de una muestra de controles sanos equiparable; b) estudiar si los cambios inmunitarios encontrados en los pacientes deprimidos son diferentes en los pacientes con DM frente a los de Dt; c) comprobar si las alteraciones de los parámetros guardan relación con algunas características propias del paciente o del cuadro depresivo; d) valorar qué parámetros inmunitarios permanecen alterados y cuáles se normalizan después de que mejoren con el tratamiento, y por último e) establecer si alguno de estos parámetros podría ser válido como marcador de estado de cara a una posible aplicación diagnóstica en la práctica clínica.SUJETOS Y MÉTODOSujetosHemos incluidos a 42 pacientes deprimidos: 21 diagnosticados de DM (DSM-IV-TR: 296.2) o de trastorno depresivo recurrente (DSM-IV-TR: 296.3), y 21 de Dt (DSM-IV-TR: 300.4), atendidos en el Departamento de Psiquiatría y Psicología Médica de la Clínica Universitaria de la Universidad de Navarra. El grupo control lo formaban 20 sujetos sanos. Todos tenían edades comprendidas entre los 18 y los 65 años.Después de obtener el consentimiento informado, se les realizaron un examen físico y una analítica general. La intensidad de la depresión fue valorada mediante la escala de Hamilton para la depresión (HAM-D)29. También empleamos la escala de Hamilton para la ansiedad (HAM-A)30, la escala de Newcastle31 para medir el componente endógeno, y la escala de la Impresión Clínica Global (ICG)32. Para ser incluidos, los pacientes debían puntuar inicialmente más de 7 puntos en la HAM-D, y por debajo de 7 al final del estudio. Excluimos a los sujetos que tomaban tratamientos o presentaban alguna enfermedad que pudiera alterar el sistema inmunitario. En los que recibían tratamiento antidepresivo se realizó un período de lavado >= 7 días (ninguno tomaba fluoxetina). Algunos (n = 14) recibieron durante la fase inicial dosis bajas de benzodiacepinas (< 3 mg/día de lorazepam) o levomepromacina (< 15 mg/día) en caso de insomnio o inquietud psicomotriz. Al final del estudio, la mitad de los pacientes (n = 22) tomaba antidepresivos y varios recibían psicoterapia de apoyo. Por último, excluimos también a las mujeres embarazadas o en período de lactancia.Los pacientes fueron estudiados (función inmunitaria y escalas psicopatológicas) en 2 momentos: durante la fase aguda y después de obtener una notable mejoría (Dt) o en remisión (DM). Los controles sanos sólo fueron estudiados en una ocasión, dando por supuesto los mismos valores para la segunda fase. El tiempo medio transcurrido entre ambas fases fue de 40 días (media 40,5 días; rango 25-305 días).MétodosUtilizamos muestras de sangre periférica obtenidas mediante punción venosa con EDTA para el estudio de las poblaciones linfomonocitarias, y con heparina sódica para la funcionalidad monocitaria y cultivos celulares obtenidas entre las 8.00 y las 9.00. Efectuamos los recuentos celulares mediante contador Coulter-Micro-Dipl II (Coulter, Miami, FL, Estados Unidos). La caracterización de las poblaciones linfomonocitarias se efectuó mediante citometría de flujo, mediante la utilización de combinaciones de anticuerpos monoclonales marcados con fluorocromos y dirigidos contra antígenos de superficie leucocitarios: CD16/56 (células NK), CD16 FITC, CD14 PE, HLA-DR PE (Coulter Immonotech., Miami, FL, Estados Unidos). Como controles utilizamos anticuerpos isotipo irrelevantes marcados con FITC o PE. La adquisición y el análisis de los datos se efectuó en citómetro EPICS XL (Coulter) y mediante el software XL-2 (Coulter). Las poblaciones celulares se seleccionaron siguiendo criterios de tamaño y complejidad celular. Los resultados se expresaron en valores absolutos y porcentajes de población celular positiva para uno o 2 fluorocromos.Se determinó la actividad oxidativa de los monocitos mediante el kit BURSTTEST (ORPEGEN, Pharma) en muestras de sangre con heparina. La adquisición de las muestras se realizó en citómetro FACSCalibur (Becton-Dickinson) mediante el software CellQuest (Becton-Dickinson). Los resultados se expresaron como intensidad media de fluorescencia expresada en la población celular seleccionada según criterios de tamaño y complejidad celular. El índice de fagocitosis monocitario se determinó mediante el kit PHAGOTEST (ORPEGEN, Pharma). En este caso, las E. coli opsonizadas se marcaron con FITC para cuantificar en el citómetro de flujo el porcentaje de la población monocitaria que fagocita.Para medir la producción de IL-1ß se cultivaron los monocitos con lipopolisacáridos de E. coli, y se incubaron 24 h. Para la IL-6 y el TNF-* se cultivaron con fitohemaglutinina y se incubaron 48 h. La cuantificación de citocinas en el sobrenadante se determinó mediante enzimoinmunoanálisis con kits suministrados por R&D Systems (R&D Systems Europe, Abingdon, Oxon, Reino Unido).La ACNK se determinó mediante análisis de liberación de 51Cr y con la utilización como diana de la línea celular de leucemia eritromieloide K-562. Tras prepararlas e incubarlas 4 h a 37 °C se centrifugó y se cuantificó la liberación de 51Cr en un contador de radiaciones gamma en porcentaje de cuentas por minuto.Análisis estadísticoTras verificar la normalidad de las variables mediante el test de Shapiro-Wilks observamos que el recuento de las células NK precisaba transformación logarítmica. La asociación entre variables cuantitativas se valoró con el coeficiente de correlación de Pearson, y las cualitativas con el test de la *2.Para comparar 2 grupos de sujetos se utilizó el test de la t de Student para muestras independientes. Las comparaciones entre la primera y segunda fase de un mismo grupo se realizaron con el test de la t de Student para muestras relacionadas, con los intervalos de confianza (IC) del 95% para la diferencia de medias. Las comparaciones de 3 grupos (controles, Dt y DM) se realizaron mediante ANOVA de un factor, seguido de la comparación múltiple de Tukey. Para la variable dependiente que se correlacionó casi significativamente con la edad (IL-1ß) se eliminó este efecto mediante ANCOVA de un factor.Para determinar la asociación de los parámetros inmunitarios con el diagnóstico de depresión se utilizaron un análisis de regresión logística nominal simple y uno múltiple33. En algunos parámetros inmunitarios, fue preciso calcular con el valor por 100 o 1.000 células. Se incluyeron los IC para las odds ratio (OR) respecto a los controles. El punto de corte óptimo para las variables de interés (capacidad oxidativa, producción de TNF-*, índice de fagocitosis y expresión de HLA-II+) se determinó mediante análisis de curvas ROC (Receiver Operating Characteristic). Para esas variables dicotomizadas se obtuvieron la sensibilidad, la especificidad y los valores predictivos positivo y negativo, para lo que se utilizaron los valores de prevalencia de depresión en la población española (2,3%) y europea (8,6%) de un estudio reciente34. En algunos casos hubo que decidir entre 2 posibles puntos de corte. Por último, se calculó la validez interna y externa de las 2 variables principales (índice de fagocitosis monocitaria y producción de TNF-*) en el caso de que ambas estuvieran alteradas.Los análisis estadísticos se realizaron con el programa SPSS para Windows, versión 9, excepto los cálculos de sensibilidad, especificidad y valores predictivos, que se realizaron de forma manual con Excel.RESULTADOSLa media de edad fue algo mayor en el grupo de pacientes deprimidos que en los controles (42,7 ± 15,1 frente a 35,0 ± 9,1 años; p = 0,016), mientras que la proporción de mujeres fue superior entre los pacientes (25 mujeres frente a 17 varones), e idéntica entre los controles (10 mujeres frente a 10 varones). Durante el estudio se perdieron 13 casos, en su mayoría, pacientes que no alcanzaron la mejoría clínica necesaria.La puntuación media de la HAM-D durante la primera fase fue de 16,9 ± 6,7 y de 5,3 ± 3,0 en la segunda. La HAM-A mostró una media de 15,1 ± 7,9 durante la primera fase y de 5,5 ± 4,1 durante la segunda. En ambos casos, la disminución a lo largo del estudio fue significativa (p < 0,001). La escala de Newcastle obtuvo unos valores medios de 3,4 ± 3,0 (es decir, de predominio neurótico, ¾ 5). La ICG al inicio del estudio fue de 4,6 ± 1,0, y de 2,1 ± 0,8 al final (tabla 1).<img src="46v13n05-13094097tab01.gif"></img>Al correlacionar edad y parámetros inmunitarios encontramos sólo una correlación cercana a la significación para la IL-1ß (r = 0,299; p = 0,057), por lo que ajustamos este parámetro por edad. En los controles no hallamos correlaciones con la edad. No encontramos diferencias al comparar los valores inmunitarios en función del sexo.Durante la primera fase del estudio, al comparar el grupo de pacientes deprimidos con el de controles sanos encontramos entre los deprimidos un mayor recuento en números absolutos (t = 3.62; IC del 95%, 9,2-32,2; p = 0,001) y porcentaje (t = 2,89; IC del 95%, 2,1-1,8; p = 0,006) de monocitos CD16+, recuento (t = 1,93; IC del 95%, 0,02 a 1,09; p = 0,058) y porcentaje (t = 2,22; IC del 95%, 0,06-1,09; p = 0,030) de células NK, de la capacidad oxidativa monocitaria (t = 2,51; IC del 95%, 5,21-45,82; p = 0,015), y de la producción de todas las citocinas estudiadas: IL-1ß (F = 3,39; IC del 95%, 120,7-1.231,5; p = 0,071), IL-6 (t = 4,03; IC del 95%, 6,7-19,9; p < 0,001) y TNF-* (t = 3,69; IC del 95%, 6,4-21,6; p < 0,001). En cambio, se produce una disminución del porcentaje de monocitos HLA-II+ (t = 2,70; IC del 95%, 7,9 a 1,2; p = 0,010) y del índice de fagocitosis monocitaria (t = 4,30; IC del 95%, 23,87 a 8,69; p < 0,001) (tabla 2).<img src="46v13n05-13094097tab02.gif"></img>Cuando se comparó a los pacientes con DM con los que presentaban Dt entre sí, no encontramos diferencias significativas en la primera y en la segunda fase.La HAM-D se correlacionaba con la ACNK (r = 0,334; p = 0,035), y la HAM-A con el porcentaje de monocitos CD14+ (r = 0,133; p = 0,043), el recuento de CD16+ (r = 0,398; p = 0,012) y la producción de IL-1ß (r = 0,427; p = 0,006). La escala de Newcastle y el tiempo de evolución no se correlacionaron con ningún parámetro inmunitario.Las diferencias en el grupo de deprimidos entre las fases inicial y final del estudio fueron: disminución del porcentaje de monocitos CD14+ (t = 2,74; IC del 95%, 0,6 a 4,4; p = 0,010) y CD16 (t = 2,34; IC del 95%, 0,4 a 5,6; p = 0,026), de la producción de TNF-* (t = 2,09; IC del 95%, 0,2 a 16,4; p = 0,045) y de la ACNK (t = 2,10; IC del 95%, 0,09 -19,11; p = 0,046).Tras el análisis de regresión logística multivariable con los resultados de la primera fase del estudio encontramos significación estadística para 4 de ellos: porcentaje de monocitos HLA-II+ (p = 0,014), índice de fagocitosis (p < 0,001), capacidad oxidativa (p < 0,001) y producción de TNF-* (p = 0,004) (tabla 3). Como se puede observar, la capacidad oxidativa y la producción de TNF-* se asocian positivamente con el riesgo de presentar depresión, mientras que el porcentaje de monocitos HLA-II+ y el índice de fagocitosis lo hacen de manera inversa.<img src="46v13n05-13094097tab03.gif"></img>Nos parece indicativo que el índice de fagocitosis monocitario y la producción de TNF-*, que son los 2 parámetros de los estudiados más idóneos como marcadores biológicos de la depresión, no guarden una asociación lineal (r = 0,000; p = 0,999), lo que podría estar en relación con mecanismos fisiopatológicos diferentes.Los estudios de las áreas bajo la curva ROC de estos 4 parámetros seleccionados resultaron "útiles en determinadas circunstancias" por encontrarse entre 0,7 y 0,9, a excepción de la expresión de moléculas HLA-II+, que fue de "baja utilidad" (< 0,7). En concreto, fueron de 07,3 (0,07) (p = 0,004; punto de corte = 63,5 pg/ml) para el TNF-*; ABC-ROC = 0,72 (0,06) (p = 0,005; punto de corte = 138,2) para la capacidad oxidativa; ABC-ROC = 0,62 (0,07) (p = 0,130; punto de corte = 94,7 cel/µl) para los monocitos HLA-II+; ABC-ROC = 0,77 (0,06) (p = 0,001; punto de corte = 62,2%) para índice de fagocitosis monocitaria (figs. 1 y 2).<img src="46v13n05-13094097tab04.gif"></img>Fig. 1.Curva ROC de TNF-*en los pacientes deprimidos durante la primera fase del estudio.ABC-ROC: área bajo la curva ROC.<img src="46v13n05-13094097tab05.gif"></img>Fig. 2.Curva ROC del índice de fagocitosis monocitaria en los pacientes deprimidos durante la primera fase del estudio.ABC-ROC: área bajo la curva ROC. Aunque la producción de TNF-* presenta valores aceptables, el índice de fagocitosis ofrece el mejor perfil por su alta especificidad (90%) y valor predictivo negativo (el 99% para la población española y el 96,2% para la europea) (tabla 4). Si combinamos ambos parámetros, la especificidad sube hasta el 100%, mientras que el valor predictivo negativo sería del 98,5% para España y del 94,4% para Europa (tabla 5).<img src="46v13n05-13094097tab06.gif"></img><img src="46v13n05-13094097tab07.gif"></img>DISCUSIÓNNuestros resultados sugieren que la disminución del índice de fagocitosis y, en menor medida, el aumento de producción de TNF-* son los 2 parámetros que más podrían ayudar como marcadores de estado al diagnóstico clínico de depresión. Los demás parámetros alterados (aumento de los monocitos CD16+, de la capacidad oxidativa monocitaria, de la producción de IL-1ß, e IL-6, y del recuento NK, así como la disminución de los monocitos HLA-II+) también se alteraron durante la depresión.Algunos de estos hallazgos señalan una activación monocitaria, como el aumento de monocitos CD16+35, y de la capacidad oxidativa monocitaria que no apareció alterada en anteriores estudios36,37. Nosotros no hemos encontrado un aumento del recuento monocitario, al igual que algunos autores38,39 y en contraste con otros18,40. Sí hay un consenso más generalizado sobre el aumento de producción de las citocinas monocitarias estudiadas3,41.El aumento de células NK también ha sido ya referido con anterioridad42, aunque algunos autores indican una disminución19,43 e incluso llegan a proponerlo como marcador de rasgo de depresión. El descenso de la ACNK es uno de los datos más contrastados en la literatura médica1,19, con alguna excepción20. En nuestro estudio, el descenso se pronuncia más en la segunda fase. Esto podría deberse al efecto de los psicofármacos, a un proceso más lento de recuperación de este parámetro o incluso a su posible papel como marcador de rasgo, como también se ha señalado19.La disminución de la capacidad fagocítica y, coherentemente, de la expresión de la molécula de presentación HLA-II ya había sido publicado con anterioridad por nuestro equipo, entre otros21,44, frente a quienes no encuentran esta alteración18 o los que indican un aumento39. Cabría relacionar el aumento de citocinas y de capacidad oxidativa con la activación monocitaria, y la disfunción fagocítica con el hipercortisolismo asociado con la depresión45.Aunque hay mayores alteraciones inmunitarias en los ancianos46, la media de edad de nuestro grupo de pacientes es sólo 7 años mayor que los controles. Además, no es lo mismo significación estadística que la clínica, de manera que los cambios inmunitarios que pueden darse en 7 años de vida no deberían ser de entidad. Tampoco hemos encontrado una correlación entre edad y cambios inmunitarios. El único parámetro que mostraba una tendencia a la significación estadística, la IL-1ß, lo ajustamos por edad.Las mujeres parecen tener un sistema de respuesta inflamatorio más reactivo47. Nuestra muestra de pacientes tiene más mujeres, pero no de forma significativa. Cuando comparamos los valores inmunitarios entre ambos sexos, tras ajustarlos por edad, no encontramos diferencias significativas.No hay consenso sobre la influencia del régimen de atención, aunque clásicamente se ha señalado una mayor alteración inmunitaria en pacientes hospitalizados48. Dos tercios de nuestros pacientes estaban ingresados, por lo que es posible que este factor haya influido en los resultados.No hemos encontrado asociación entre el tiempo de evolución y los cambios inmunitarios. Se ha propuesto la IL-1ß como marcador de cronicidad en la Dt49. Quizá, el tamaño reducido de nuestra muestra no haya permitido detectarla.Al estudiar una posible asociación entre los parámetros inmunitarios y la intensidad del cuadro depresivo, sólo encontramos una correlación negativa con la ACNK, coincidiendo con otros autores1; otros estudios no encontraron esta asociación19. El resto de parámetros varió de forma independiente con la intensidad de la depresión, en consonancia con los datos de la literatura médica10,50.El papel del síndrome ansioso acompañante es aún más difícil de valorar. De hecho, hay muy pocos estudios que valoren este aspecto36. Nosotros encontramos una correlación negativa con la producción de IL-1ß de difícil interpretación desde nuestro punto de vista, y una correlación positiva con la ratio CD16+/CD14+ como posible reflejo de activación monocitaria51.De las características de la depresión, el componente de endogeneidad medido con la Escala de Newcastle no se asoció con ningún parámetro inmunitario. Sobre este punto no hay consenso, pues unos estudios señalan una mayor respuesta inflamatoria y cambios inmuntarios en los cuadros melancólicos7,52, mientras que otros indican lo contrario53. Cuando agrupamos a los pacientes melancólicos según esta escala sólo encontramos un descenso significativo de la fagocitosis monocitaria ya mencionado en la bibliografía21 y un aumento casi significativo de TNF-*, lo que resulta interesante para las conclusiones finales del estudio.No hemos encontrado diferencias entre DM y Dt en la primera fase del estudio y en la segunda. Otros autores han publicado un aumento de células NK en ambos tipos de depresión, con una recuperación más lenta en la Dt42. Nosotros detectamos inicialmente una mayor producción de IL-1ß54 en la Dt en consonancia con otros autores49, pero al final del estudio estas diferencias desaparecieron, como sugieren los estudios de Maes et al55,56.El estrés provoca unos cambios en la función inmunitaria57 que pueden solaparse con los de la depresión1,2, lo que oscurece nuestros hallazgos. En todo caso, llama la atención que el aumento de células NK y de IL-1ß se mantienen o incluso se hace más pronunciado en la segunda fase del estudio, donde se supone que el estrés agudo ha desaparecido. Habría sido muy útil medir el estrés percibido en ambas fases del estudio, por ejemplo, mediante la Escala de Estrés Percibido u otro instrumento similar.El papel de los psicofármacos en los cambios inmunitarios es también de interés. El período de lavado de nuestro estudio (>= 7 días) podría haber resultado insuficiente, pese a que ninguno tomaba fluoxetina. La mayoría de los estudios señalan el efecto antiinflamatorio e inmunodepresor de los antidepresivos58-60, aunque hay datos contradictorios24. En todo caso, es difícil separar el efecto debido a la mejoría clínica y al psicofármaco en sí. Por estos motivos, habría interesado realizar un período de lavado mayor en la primera fase. Realmente, resulta práctica y éticamente comprometido estudiar a pacientes con Dt sin tratamiento y valorarlos tras una mejoría sustancial de nuevo sin recibir tratamiento.Para seleccionar los mejores marcadores de estado de depresión nos planteamos utilizar de forma inicial los parámetros que estaban alterados en la primera fase y se normalizaran en la segunda: el aumento de monocitos CD16+, de la capacidad oxidativa monocitaria, de la producción de IL-6 ya propuesto por algunos autores61,13 y de TNF-*62,63. Ante la imposibilidad de conocer el tiempo necesario para la recuperación de estos parámetros y tras observar que algunos permanecían alterados en la segunda fase, decidimos estudiar todos los parámetros alterados en la primera fase. Después del análisis multivariable seleccionamos los 4 que se comportaban de manera independiente entre sí: aumento de la capacidad oxidativa, del que no hemos hallado bibliografía acerca de su empleo como marcador; aumento de la producción de TNF-*, ya señalado por otros autores63; disminución del índice de fagocitosis monocitaria y del porcentaje de monocitos HLA-II+, ya propuesto por nuestro grupo21, aunque negado por otros39.Tras valorar las curvas ROC de estos 4 parámetros observamos que los 2 que mostraban mejores registros de validez interna y externa eran la fagocitosis monocitaria y la producción de TNF-*. Los altos valores de especificidad y valor predictivo negativo señalan que en caso de que no se pueda establecer claramente un diagnóstico clínico de depresión, unos valores normales de fagocitosis monocitaria y de producción de TNF-* orientarán hacia un diagnóstico negativo de depresión. Lógicamente, no se podría plantear un diagnóstico positivo de depresión sin la oportuna exploración psicopatológica y el consiguiente juicio clínico.Entendemos que la reducida muestra de nuestro estudio y las limitaciones ya señaladas a lo largo del apartado "Discusión" recomiendan realizar nuevos estudios antes de proponer de manera firme estos parámetros inmunitarios (índice de fagocitosis monocitaria y producción de TNF-*) como marcadores de estado de la depresión.AGRADECIMIENTOSQuerríamos agradecer la insustituible aportación de María del Carmen Apesteguía, Arantxa Díez y Karol Machiñena en la selección de casos, así como de todo el personal del Laboratorio de Inmunología de la Clínica Universitaria de Navarra en la persona de su director, Alfonso Sánchez Ibarrola, sin cuya colaboración desinteresada este estudio nunca se habría podido realizar." 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Estadísticas

Parámetros de inmunidad natural como marcadores biológicos de la depresión

Parameters of natural immunity as biological markers of depression

Javier Schlattera, Felipe Ortuñoa, Jorge Plaa, Salvador Cervera-Enguixa

a Departamento de Psiquiatría y Psicología Médica. Clínica Universitaria. Universidad de Navarra. Pamplona. España.

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<span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> se produce una respuesta inflamatoria inespec&#237;fica relacionada con el s&#237;ndrome som&#225;tico de la depresi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">7-9</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> hay manifestaciones de activaci&#243;n inmunitaria &#40;aumento de citocinas proinflamatorias IL-1&#223;<span class="elsevierStyleSup">10-12</span>&#44; IL-6<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span> y TNF-&#42;<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span>&#44; de linfocitos activados<span class="elsevierStyleSup">17</span> y monocitos<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#44; de la actividad oxidativa monocitaria<span class="elsevierStyleSup">12-21</span>&#59; etc&#46;&#41; as&#237; como de inmunodepresi&#243;n&#44; posiblemente de tipo compensador &#40;disminuci&#243;n de la actividad citot&#243;xica de las c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span> &#91;ACNK&#93;<span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span>&#44; del &#237;ndice de fagocitosis monocitaria<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#44; de la linfoproliferaci&#243;n ante mit&#243;genos<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#44; etc&#46;&#41;&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> de todos los transmisores implicados&#44; las citocinas parecen tener un protagonismo especial<span class="elsevierStyleSup">3&#44;23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los motivos que m&#225;s han contribuido a que los resultados publicados hayan sido frecuentemente contradictorios son sobre todo el papel inmunomodulador de los psicof&#225;rmacos<span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span>&#44; las caracter&#237;sticas de la depresi&#243;n &#40;melanc&#243;lica<span class="elsevierStyleSup">7&#44;26</span>&#44; depresi&#243;n mayor &#91;DM&#93; frente a distimia &#91;Dt&#93;<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#44; intensidad de la depresi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#44; s&#237;ntomas psic&#243;ticos&#44; atipicidad<span class="elsevierStyleSup">22&#44;28</span>&#44; etc&#46;&#41;&#44; y caracter&#237;sticas propias del sujeto &#40;tabaquismo&#44; alteraciones del sue&#241;o&#44; etc&#46;&#41;<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los objetivos de nuestro estudio son&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> analizar determinados par&#225;metros de la inmunidad natural &#40;sistema monocitario y c&#233;lulas NK&#41; en un grupo de pacientes deprimidos y compararlos con los de una muestra de controles sanos equiparable&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> estudiar si los cambios inmunitarios encontrados en los pacientes deprimidos son diferentes en los pacientes con DM frente a los de Dt&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> comprobar si las alteraciones de los par&#225;metros guardan relaci&#243;n con algunas caracter&#237;sticas propias del paciente o del cuadro depresivo&#59; <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> valorar qu&#233; par&#225;metros inmunitarios permanecen alterados y cu&#225;les se normalizan despu&#233;s de que mejoren con el tratamiento&#44; y por &#250;ltimo <span class="elsevierStyleItalic">e&#41;</span> establecer si alguno de estos par&#225;metros podr&#237;a ser v&#225;lido como marcador de estado de cara a una posible aplicaci&#243;n diagn&#243;stica en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">SUJETOS Y M&#201;TODO</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Sujetos</span></p><p class="elsevierStylePara">Hemos incluidos a 42 pacientes deprimidos&#58; 21 diagnosticados de DM &#40;DSM-IV-TR&#58; 296&#46;2&#41; o de trastorno depresivo recurrente &#40;DSM-IV-TR&#58; 296&#46;3&#41;&#44; y 21 de Dt &#40;DSM-IV-TR&#58; 300&#46;4&#41;&#44; atendidos en el Departamento de Psiquiatr&#237;a y Psicolog&#237;a M&#233;dica de la Cl&#237;nica Universitaria de la Universidad de Navarra&#46; El grupo control lo formaban 20 sujetos sanos&#46; Todos ten&#237;an edades comprendidas entre los 18 y los 65 a&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Despu&#233;s de obtener el consentimiento informado&#44; se les realizaron un examen f&#237;sico y una anal&#237;tica general&#46; La intensidad de la depresi&#243;n fue valorada mediante la escala de Hamilton para la depresi&#243;n &#40;HAM-D&#41;<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Tambi&#233;n empleamos la escala de Hamilton para la ansiedad &#40;HAM-A&#41;<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#44; la escala de Newcastle<span class="elsevierStyleSup">31</span> para medir el componente end&#243;geno&#44; y la escala de la Impresi&#243;n Cl&#237;nica Global &#40;ICG&#41;<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Para ser incluidos&#44; los pacientes deb&#237;an puntuar inicialmente m&#225;s de 7 puntos en la HAM-D&#44; y por debajo de 7 al final del estudio&#46; Excluimos a los sujetos que tomaban tratamientos o presentaban alguna enfermedad que pudiera alterar el sistema inmunitario&#46; En los que recib&#237;an tratamiento antidepresivo se realiz&#243; un per&#237;odo de lavado &#62;&#61; 7 d&#237;as &#40;ninguno tomaba fluoxetina&#41;&#46; Algunos &#40;n &#61; 14&#41; recibieron durante la fase inicial dosis bajas de benzodiacepinas &#40;&#60; 3 mg&#47;d&#237;a de lorazepam&#41; o levomepromacina &#40;&#60; 15 mg&#47;d&#237;a&#41; en caso de insomnio o inquietud psicomotriz&#46; Al final del estudio&#44; la mitad de los pacientes &#40;n &#61; 22&#41; tomaba antidepresivos y varios recib&#237;an psicoterapia de apoyo&#46; Por &#250;ltimo&#44; excluimos tambi&#233;n a las mujeres embarazadas o en per&#237;odo de lactancia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes fueron estudiados &#40;funci&#243;n inmunitaria y escalas psicopatol&#243;gicas&#41; en 2 momentos&#58; durante la fase aguda y despu&#233;s de obtener una notable mejor&#237;a &#40;Dt&#41; o en remisi&#243;n &#40;DM&#41;&#46; Los controles sanos s&#243;lo fueron estudiados en una ocasi&#243;n&#44; dando por supuesto los mismos valores para la segunda fase&#46; El tiempo medio transcurrido entre ambas fases fue de 40 d&#237;as &#40;media 40&#44;5 d&#237;as&#59; rango 25-305 d&#237;as&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">M&#233;todos</span></p><p class="elsevierStylePara">Utilizamos muestras de sangre perif&#233;rica obtenidas mediante punci&#243;n venosa con EDTA para el estudio de las poblaciones linfomonocitarias&#44; y con heparina s&#243;dica para la funcionalidad monocitaria y cultivos celulares obtenidas entre las 8&#46;00 y las 9&#46;00&#46; Efectuamos los recuentos celulares mediante contador Coulter-Micro-Dipl II &#40;Coulter&#44; Miami&#44; FL&#44; Estados Unidos&#41;&#46; La caracterizaci&#243;n de las poblaciones linfomonocitarias se efectu&#243; mediante citometr&#237;a de flujo&#44; mediante la utilizaci&#243;n de combinaciones de anticuerpos monoclonales marcados con fluorocromos y dirigidos contra ant&#237;genos de superficie leucocitarios&#58; CD16&#47;56 &#40;c&#233;lulas NK&#41;&#44; CD16 FITC&#44; CD14 PE&#44; HLA-DR PE &#40;Coulter Immonotech&#46;&#44; Miami&#44; FL&#44; Estados Unidos&#41;&#46; Como controles utilizamos anticuerpos isotipo irrelevantes marcados con FITC o PE&#46; La adquisici&#243;n y el an&#225;lisis de los datos se efectu&#243; en cit&#243;metro EPICS XL &#40;Coulter&#41; y mediante el software XL-2 &#40;Coulter&#41;&#46; Las poblaciones celulares se seleccionaron siguiendo criterios de tama&#241;o y complejidad celular&#46; Los resultados se expresaron en valores absolutos y porcentajes de poblaci&#243;n celular positiva para uno o 2 fluorocromos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se determin&#243; la actividad oxidativa de los monocitos mediante el kit BURSTTEST &#40;ORPEGEN&#44; Pharma&#41; en muestras de sangre con heparina&#46; La adquisici&#243;n de las muestras se realiz&#243; en cit&#243;metro FACSCalibur &#40;Becton-Dickinson&#41; mediante el software CellQuest &#40;Becton-Dickinson&#41;&#46; Los resultados se expresaron como intensidad media de fluorescencia expresada en la poblaci&#243;n celular seleccionada seg&#250;n criterios de tama&#241;o y complejidad celular&#46; El &#237;ndice de fagocitosis monocitario se determin&#243; mediante el kit PHAGOTEST &#40;ORPEGEN&#44; Pharma&#41;&#46; En este caso&#44; las <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> opsonizadas se marcaron con FITC para cuantificar en el cit&#243;metro de flujo el porcentaje de la poblaci&#243;n monocitaria que fagocita&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para medir la producci&#243;n de IL-1&#223; se cultivaron los monocitos con lipopolisac&#225;ridos de <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span>&#44; y se incubaron 24 h&#46; Para la IL-6 y el TNF-&#42; se cultivaron con fitohemaglutinina y se incubaron 48 h&#46; La cuantificaci&#243;n de citocinas en el sobrenadante se determin&#243; mediante enzimoinmunoan&#225;lisis con kits suministrados por R&#38;D Systems &#40;R&#38;D Systems Europe&#44; Abingdon&#44; Oxon&#44; Reino Unido&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La ACNK se determin&#243; mediante an&#225;lisis de liberaci&#243;n de <span class="elsevierStyleSup">51</span>Cr y con la utilizaci&#243;n como diana de la l&#237;nea celular de leucemia eritromieloide K-562&#46; Tras prepararlas e incubarlas 4 h a 37 &#176;C se centrifug&#243; y se cuantific&#243; la liberaci&#243;n de <span class="elsevierStyleSup">51</span>Cr en un contador de radiaciones gamma en porcentaje de cuentas por minuto&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis estad&#237;stico</span></p><p class="elsevierStylePara">Tras verificar la normalidad de las variables mediante el test de Shapiro-Wilks observamos que el recuento de las c&#233;lulas NK precisaba transformaci&#243;n logar&#237;tmica&#46; La asociaci&#243;n entre variables cuantitativas se valor&#243; con el coeficiente de correlaci&#243;n de Pearson&#44; y las cualitativas con el test de la &#42;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para comparar 2 grupos de sujetos se utiliz&#243; el test de la t de Student para muestras independientes&#46; Las comparaciones entre la primera y segunda fase de un mismo grupo se realizaron con el test de la t de Student para muestras relacionadas&#44; con los intervalos de confianza &#40;IC&#41; del 95&#37; para la diferencia de medias&#46; Las comparaciones de 3 grupos &#40;controles&#44; Dt y DM&#41; se realizaron mediante ANOVA de un factor&#44; seguido de la comparaci&#243;n m&#250;ltiple de Tukey&#46; Para la variable dependiente que se correlacion&#243; casi significativamente con la edad &#40;IL-1&#223;&#41; se elimin&#243; este efecto mediante ANCOVA de un factor&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para determinar la asociaci&#243;n de los par&#225;metros inmunitarios con el diagn&#243;stico de depresi&#243;n se utilizaron un an&#225;lisis de regresi&#243;n log&#237;stica nominal simple y uno m&#250;ltiple<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; En algunos par&#225;metros inmunitarios&#44; fue preciso calcular con el valor por 100 o 1&#46;000 c&#233;lulas&#46; Se incluyeron los IC para las <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> &#40;OR&#41; respecto a los controles&#46; El punto de corte &#243;ptimo para las variables de inter&#233;s &#40;capacidad oxidativa&#44; producci&#243;n de TNF-&#42;&#44; &#237;ndice de fagocitosis y expresi&#243;n de HLA-II&#43;&#41; se determin&#243; mediante an&#225;lisis de curvas ROC <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Receiver Operating Characteristic&#41;</span>&#46; Para esas variables dicotomizadas se obtuvieron la sensibilidad&#44; la especificidad y los valores predictivos positivo y negativo&#44; para lo que se utilizaron los valores de prevalencia de depresi&#243;n en la poblaci&#243;n espa&#241;ola &#40;2&#44;3&#37;&#41; y europea &#40;8&#44;6&#37;&#41; de un estudio reciente<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; En algunos casos hubo que decidir entre 2 posibles puntos de corte&#46; Por &#250;ltimo&#44; se calcul&#243; la validez interna y externa de las 2 variables principales &#40;&#237;ndice de fagocitosis monocitaria y producci&#243;n de TNF-&#42;&#41; en el caso de que ambas estuvieran alteradas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los an&#225;lisis estad&#237;sticos se realizaron con el programa SPSS para Windows&#44; versi&#243;n 9&#44; excepto los c&#225;lculos de sensibilidad&#44; especificidad y valores predictivos&#44; que se realizaron de forma manual con Excel&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara">La media de edad fue algo mayor en el grupo de pacientes deprimidos que en los controles &#40;42&#44;7 &#177; 15&#44;1 frente a 35&#44;0 &#177; 9&#44;1 a&#241;os&#59; p &#61; 0&#44;016&#41;&#44; mientras que la proporci&#243;n de mujeres fue superior entre los pacientes &#40;25 mujeres frente a 17 varones&#41;&#44; e id&#233;ntica entre los controles &#40;10 mujeres frente a 10 varones&#41;&#46; Durante el estudio se perdieron 13 casos&#44; en su mayor&#237;a&#44; pacientes que no alcanzaron la mejor&#237;a cl&#237;nica necesaria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La puntuaci&#243;n media de la HAM-D durante la primera fase fue de 16&#44;9 &#177; 6&#44;7 y de 5&#44;3 &#177; 3&#44;0 en la segunda&#46; La HAM-A mostr&#243; una media de 15&#44;1 &#177; 7&#44;9 durante la primera fase y de 5&#44;5 &#177; 4&#44;1 durante la segunda&#46; En ambos casos&#44; la disminuci&#243;n a lo largo del estudio fue significativa &#40;p &#60; 0&#44;001&#41;&#46; La escala de Newcastle obtuvo unos valores medios de 3&#44;4 &#177; 3&#44;0 &#40;es decir&#44; de predominio neur&#243;tico&#44; &#190; 5&#41;&#46; La ICG al inicio del estudio fue de 4&#44;6 &#177; 1&#44;0&#44; y de 2&#44;1 &#177; 0&#44;8 al final &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="46v13n05-13094097tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Al correlacionar edad y par&#225;metros inmunitarios encontramos s&#243;lo una correlaci&#243;n cercana a la significaci&#243;n para la IL-1&#223; &#40;r &#61; 0&#44;299&#59; p &#61; 0&#44;057&#41;&#44; por lo que ajustamos este par&#225;metro por edad&#46; En los controles no hallamos correlaciones con la edad&#46; No encontramos diferencias al comparar los valores inmunitarios en funci&#243;n del sexo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Durante la primera fase del estudio&#44; al comparar el grupo de pacientes deprimidos con el de controles sanos encontramos entre los deprimidos un mayor recuento en n&#250;meros absolutos &#40;t &#61; 3&#46;62&#59; IC del 95&#37;&#44; 9&#44;2-32&#44;2&#59; p &#61; 0&#44;001&#41; y porcentaje &#40;t &#61; 2&#44;89&#59; IC del 95&#37;&#44; 2&#44;1-1&#44;8&#59; p &#61; 0&#44;006&#41; de monocitos CD16&#43;&#44; recuento &#40;t &#61; 1&#44;93&#59; IC del 95&#37;&#44; &#173;0&#44;02 a 1&#44;09&#59; p &#61; 0&#44;058&#41; y porcentaje &#40;t &#61; 2&#44;22&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;06-1&#44;09&#59; p &#61; 0&#44;030&#41; de c&#233;lulas NK&#44; de la capacidad oxidativa monocitaria &#40;t &#61; 2&#44;51&#59; IC del 95&#37;&#44; 5&#44;21-45&#44;82&#59; p &#61; 0&#44;015&#41;&#44; y de la producci&#243;n de todas las citocinas estudiadas&#58; IL-1&#223; &#40;F &#61; 3&#44;39&#59; IC del 95&#37;&#44; 120&#44;7-1&#46;231&#44;5&#59; p &#61; 0&#44;071&#41;&#44; IL-6 &#40;t &#61; 4&#44;03&#59; IC del 95&#37;&#44; 6&#44;7-19&#44;9&#59; p &#60; 0&#44;001&#41; y TNF-&#42; &#40;t &#61; 3&#44;69&#59; IC del 95&#37;&#44; 6&#44;4-21&#44;6&#59; p &#60; 0&#44;001&#41;&#46; En cambio&#44; se produce una disminuci&#243;n del porcentaje de monocitos HLA-II&#43; &#40;t &#61; &#173;2&#44;70&#59; IC del 95&#37;&#44; &#173;7&#44;9 a &#173;1&#44;2&#59; p &#61; 0&#44;010&#41; y del &#237;ndice de fagocitosis monocitaria &#40;t &#61; &#173;4&#44;30&#59; IC del 95&#37;&#44; &#173;23&#44;87 a &#173;8&#44;69&#59; p &#60; 0&#44;001&#41; &#40;tabla 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="46v13n05-13094097tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Cuando se compar&#243; a los pacientes con DM con los que presentaban Dt entre s&#237;&#44; no encontramos diferencias significativas en la primera y en la segunda fase&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La HAM-D se correlacionaba con la ACNK &#40;r &#61; &#173;0&#44;334&#59; p &#61; 0&#44;035&#41;&#44; y la HAM-A con el porcentaje de monocitos CD14&#43; &#40;r &#61; &#173;0&#44;133&#59; p &#61; 0&#44;043&#41;&#44; el recuento de CD16&#43; &#40;r &#61; 0&#44;398&#59; p &#61; 0&#44;012&#41; y la producci&#243;n de IL-1&#223; &#40;r &#61; &#173;0&#44;427&#59; p &#61; 0&#44;006&#41;&#46; La escala de Newcastle y el tiempo de evoluci&#243;n no se correlacionaron con ning&#250;n par&#225;metro inmunitario&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las diferencias en el grupo de deprimidos entre las fases inicial y final del estudio fueron&#58; disminuci&#243;n del porcentaje de monocitos CD14&#43; &#40;t &#61; 2&#44;74&#59; IC del 95&#37;&#44; &#173;0&#44;6 a 4&#44;4&#59; p &#61; 0&#44;010&#41; y CD16 &#40;t &#61; 2&#44;34&#59; IC del 95&#37;&#44; &#173;0&#44;4 a 5&#44;6&#59; p &#61; 0&#44;026&#41;&#44; de la producci&#243;n de TNF-&#42; &#40;t &#61; 2&#44;09&#59; IC del 95&#37;&#44; &#173;0&#44;2 a 16&#44;4&#59; p &#61; 0&#44;045&#41; y de la ACNK &#40;t &#61; 2&#44;10&#59; IC del 95&#37;&#44; 0&#44;09 -19&#44;11&#59; p &#61; 0&#44;046&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tras el an&#225;lisis de regresi&#243;n log&#237;stica multivariable con los resultados de la primera fase del estudio encontramos significaci&#243;n estad&#237;stica para 4 de ellos&#58; porcentaje de monocitos HLA-II&#43; &#40;p &#61; 0&#44;014&#41;&#44; &#237;ndice de fagocitosis &#40;p &#60; 0&#44;001&#41;&#44; capacidad oxidativa &#40;p &#60; 0&#44;001&#41; y producci&#243;n de TNF-&#42; &#40;p &#61; 0&#44;004&#41; &#40;tabla 3&#41;&#46; Como se puede observar&#44; la capacidad oxidativa y la producci&#243;n de TNF-&#42; se asocian positivamente con el riesgo de presentar depresi&#243;n&#44; mientras que el porcentaje de monocitos HLA-II&#43; y el &#237;ndice de fagocitosis lo hacen de manera inversa&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="46v13n05-13094097tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Nos parece indicativo que el &#237;ndice de fagocitosis monocitario y la producci&#243;n de TNF-&#42;&#44; que son los 2 par&#225;metros de los estudiados m&#225;s id&#243;neos como marcadores biol&#243;gicos de la depresi&#243;n&#44; no guarden una asociaci&#243;n lineal &#40;r &#61; 0&#44;000&#59; p &#61; 0&#44;999&#41;&#44; lo que podr&#237;a estar en relaci&#243;n con mecanismos fisiopatol&#243;gicos diferentes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios de las &#225;reas bajo la curva ROC de estos 4 par&#225;metros seleccionados resultaron &#34;&#250;tiles en determinadas circunstancias&#34; por encontrarse entre 0&#44;7 y 0&#44;9&#44; a excepci&#243;n de la expresi&#243;n de mol&#233;culas HLA-II&#43;&#44; que fue de &#34;baja utilidad&#34; &#40;&#60; 0&#44;7&#41;&#46; En concreto&#44; fueron de 07&#44;3 &#40;0&#44;07&#41; &#40;p &#61; 0&#44;004&#59; punto de corte &#61; 63&#44;5 pg&#47;ml&#41; para el TNF-&#42;&#59; ABC-ROC &#61; 0&#44;72 &#40;0&#44;06&#41; &#40;p &#61; 0&#44;005&#59; punto de corte &#61; 138&#44;2&#41; para la capacidad oxidativa&#59; ABC-ROC &#61; 0&#44;62 &#40;0&#44;07&#41; &#40;p &#61; 0&#44;130&#59; punto de corte &#61; 94&#44;7 cel&#47;&#181;l&#41; para los monocitos HLA-II&#43;&#59; ABC-ROC &#61; 0&#44;77 &#40;0&#44;06&#41; &#40;p &#61; 0&#44;001&#59; punto de corte &#61; 62&#44;2&#37;&#41; para &#237;ndice de fagocitosis monocitaria &#40;figs&#46; 1 y 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="46v13n05-13094097tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 1&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic">Curva ROC de TNF-</span><span class="elsevierStyleItalic">&#42;</span><span class="elsevierStyleItalic">en los pacientes deprimidos durante la primera fase del estudio&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">ABC-ROC&#58; &#225;rea bajo la curva ROC&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="46v13n05-13094097tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 2&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic">Curva ROC del &#237;ndice de fagocitosis monocitaria en los pacientes deprimidos durante la primera fase del estudio&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">ABC-ROC&#58; &#225;rea bajo la curva ROC&#46;</span></p><br></br><br></br><br></br><br></br><p class="elsevierStylePara">Aunque la producci&#243;n de TNF-&#42; presenta valores aceptables&#44; el &#237;ndice de fagocitosis ofrece el mejor perfil por su alta especificidad &#40;90&#37;&#41; y valor predictivo negativo &#40;el 99&#37; para la poblaci&#243;n espa&#241;ola y el 96&#44;2&#37; para la europea&#41; &#40;tabla 4&#41;&#46; Si combinamos ambos par&#225;metros&#44; la especificidad sube hasta el 100&#37;&#44; mientras que el valor predictivo negativo ser&#237;a del 98&#44;5&#37; para Espa&#241;a y del 94&#44;4&#37; para Europa &#40;tabla 5&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="46v13n05-13094097tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="46v13n05-13094097tab07.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">Nuestros resultados sugieren que la disminuci&#243;n del &#237;ndice de fagocitosis y&#44; en menor medida&#44; el aumento de producci&#243;n de TNF-&#42; son los 2 par&#225;metros que m&#225;s podr&#237;an ayudar como marcadores de estado al diagn&#243;stico cl&#237;nico de depresi&#243;n&#46; Los dem&#225;s par&#225;metros alterados &#40;aumento de los monocitos CD16&#43;&#44; de la capacidad oxidativa monocitaria&#44; de la producci&#243;n de IL-1&#223;&#44; e IL-6&#44; y del recuento NK&#44; as&#237; como la disminuci&#243;n de los monocitos HLA-II&#43;&#41; tambi&#233;n se alteraron durante la depresi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Algunos de estos hallazgos se&#241;alan una activaci&#243;n monocitaria&#44; como el aumento de monocitos CD16&#43;<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#44; y de la capacidad oxidativa monocitaria que no apareci&#243; alterada en anteriores estudios<span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span>&#46; Nosotros no hemos encontrado un aumento del recuento monocitario&#44; al igual que algunos autores<span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span> y en contraste con otros<span class="elsevierStyleSup">18&#44;40</span>&#46; S&#237; hay un consenso m&#225;s generalizado sobre el aumento de producci&#243;n de las citocinas monocitarias estudiadas<span class="elsevierStyleSup">3&#44;41</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El aumento de c&#233;lulas NK tambi&#233;n ha sido ya referido con anterioridad<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#44; aunque algunos autores indican una disminuci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">19&#44;43</span> e incluso llegan a proponerlo como marcador de rasgo de depresi&#243;n&#46; El descenso de la ACNK es uno de los datos m&#225;s contrastados en la literatura m&#233;dica<span class="elsevierStyleSup">1&#44;19</span>&#44; con alguna excepci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; En nuestro estudio&#44; el descenso se pronuncia m&#225;s en la segunda fase&#46; Esto podr&#237;a deberse al efecto de los psicof&#225;rmacos&#44; a un proceso m&#225;s lento de recuperaci&#243;n de este par&#225;metro o incluso a su posible papel como marcador de rasgo&#44; como tambi&#233;n se ha se&#241;alado<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La disminuci&#243;n de la capacidad fagoc&#237;tica y&#44; coherentemente&#44; de la expresi&#243;n de la mol&#233;cula de presentaci&#243;n HLA-II ya hab&#237;a sido publicado con anterioridad por nuestro equipo&#44; entre otros<span class="elsevierStyleSup">21&#44;44</span>&#44; frente a quienes no encuentran esta alteraci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">18</span> o los que indican un aumento<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Cabr&#237;a relacionar el aumento de citocinas y de capacidad oxidativa con la activaci&#243;n monocitaria&#44; y la disfunci&#243;n fagoc&#237;tica con el hipercortisolismo asociado con la depresi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque hay mayores alteraciones inmunitarias en los ancianos<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#44; la media de edad de nuestro grupo de pacientes es s&#243;lo 7 a&#241;os mayor que los controles&#46; Adem&#225;s&#44; no es lo mismo significaci&#243;n estad&#237;stica que la cl&#237;nica&#44; de manera que los cambios inmunitarios que pueden darse en 7 a&#241;os de vida no deber&#237;an ser de entidad&#46; Tampoco hemos encontrado una correlaci&#243;n entre edad y cambios inmunitarios&#46; El &#250;nico par&#225;metro que mostraba una tendencia a la significaci&#243;n estad&#237;stica&#44; la IL-1&#223;&#44; lo ajustamos por edad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las mujeres parecen tener un sistema de respuesta inflamatorio m&#225;s reactivo<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; Nuestra muestra de pacientes tiene m&#225;s mujeres&#44; pero no de forma significativa&#46; Cuando comparamos los valores inmunitarios entre ambos sexos&#44; tras ajustarlos por edad&#44; no encontramos diferencias significativas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No hay consenso sobre la influencia del r&#233;gimen de atenci&#243;n&#44; aunque cl&#225;sicamente se ha se&#241;alado una mayor alteraci&#243;n inmunitaria en pacientes hospitalizados<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; Dos tercios de nuestros pacientes estaban ingresados&#44; por lo que es posible que este factor haya influido en los resultados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No hemos encontrado asociaci&#243;n entre el tiempo de evoluci&#243;n y los cambios inmunitarios&#46; Se ha propuesto la IL-1&#223; como marcador de cronicidad en la Dt<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46; Quiz&#225;&#44; el tama&#241;o reducido de nuestra muestra no haya permitido detectarla&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al estudiar una posible asociaci&#243;n entre los par&#225;metros inmunitarios y la intensidad del cuadro depresivo&#44; s&#243;lo encontramos una correlaci&#243;n negativa con la ACNK&#44; coincidiendo con otros autores<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#59; otros estudios no encontraron esta asociaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; El resto de par&#225;metros vari&#243; de forma independiente con la intensidad de la depresi&#243;n&#44; en consonancia con los datos de la literatura m&#233;dica<span class="elsevierStyleSup">10&#44;50</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El papel del s&#237;ndrome ansioso acompa&#241;ante es a&#250;n m&#225;s dif&#237;cil de valorar&#46; De hecho&#44; hay muy pocos estudios que valoren este aspecto<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; Nosotros encontramos una correlaci&#243;n negativa con la producci&#243;n de IL-1&#223; de dif&#237;cil interpretaci&#243;n desde nuestro punto de vista&#44; y una correlaci&#243;n positiva con la ratio CD16&#43;&#47;CD14&#43; como posible reflejo de activaci&#243;n monocitaria<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De las caracter&#237;sticas de la depresi&#243;n&#44; el componente de endogeneidad medido con la Escala de Newcastle no se asoci&#243; con ning&#250;n par&#225;metro inmunitario&#46; Sobre este punto no hay consenso&#44; pues unos estudios se&#241;alan una mayor respuesta inflamatoria y cambios inmuntarios en los cuadros melanc&#243;licos<span class="elsevierStyleSup">7&#44;52</span>&#44; mientras que otros indican lo contrario<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46; Cuando agrupamos a los pacientes melanc&#243;licos seg&#250;n esta escala s&#243;lo encontramos un descenso significativo de la fagocitosis monocitaria ya mencionado en la bibliograf&#237;a<span class="elsevierStyleSup">21</span> y un aumento casi significativo de TNF-&#42;&#44; lo que resulta interesante para las conclusiones finales del estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No hemos encontrado diferencias entre DM y Dt en la primera fase del estudio y en la segunda&#46; Otros autores han publicado un aumento de c&#233;lulas NK en ambos tipos de depresi&#243;n&#44; con una recuperaci&#243;n m&#225;s lenta en la Dt<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Nosotros detectamos inicialmente una mayor producci&#243;n de IL-1&#223;<span class="elsevierStyleSup">54</span> en la Dt en consonancia con otros autores<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#44; pero al final del estudio estas diferencias desaparecieron&#44; como sugieren los estudios de Maes et al<span class="elsevierStyleSup">55&#44;56</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estr&#233;s provoca unos cambios en la funci&#243;n inmunitaria<span class="elsevierStyleSup">57</span> que pueden solaparse con los de la depresi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#44; lo que oscurece nuestros hallazgos&#46; En todo caso&#44; llama la atenci&#243;n que el aumento de c&#233;lulas NK y de IL-1&#223; se mantienen o incluso se hace m&#225;s pronunciado en la segunda fase del estudio&#44; donde se supone que el estr&#233;s agudo ha desaparecido&#46; Habr&#237;a sido muy &#250;til medir el estr&#233;s percibido en ambas fases del estudio&#44; por ejemplo&#44; mediante la Escala de Estr&#233;s Percibido u otro instrumento similar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El papel de los psicof&#225;rmacos en los cambios inmunitarios es tambi&#233;n de inter&#233;s&#46; El per&#237;odo de lavado de nuestro estudio &#40;&#62;&#61; 7 d&#237;as&#41; podr&#237;a haber resultado insuficiente&#44; pese a que ninguno tomaba fluoxetina&#46; La mayor&#237;a de los estudios se&#241;alan el efecto antiinflamatorio e inmunodepresor de los antidepresivos<span class="elsevierStyleSup">58-60</span>&#44; aunque hay datos contradictorios<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; En todo caso&#44; es dif&#237;cil separar el efecto debido a la mejor&#237;a cl&#237;nica y al psicof&#225;rmaco en s&#237;&#46; Por estos motivos&#44; habr&#237;a interesado realizar un per&#237;odo de lavado mayor en la primera fase&#46; Realmente&#44; resulta pr&#225;ctica y &#233;ticamente comprometido estudiar a pacientes con Dt sin tratamiento y valorarlos tras una mejor&#237;a sustancial de nuevo sin recibir tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para seleccionar los mejores marcadores de estado de depresi&#243;n nos planteamos utilizar de forma inicial los par&#225;metros que estaban alterados en la primera fase y se normalizaran en la segunda&#58; el aumento de monocitos CD16&#43;&#44; de la capacidad oxidativa monocitaria&#44; de la producci&#243;n de IL-6 ya propuesto por algunos autores<span class="elsevierStyleSup">61&#44;13</span> y de TNF-&#42;<span class="elsevierStyleSup">62&#44;63</span>&#46; Ante la imposibilidad de conocer el tiempo necesario para la recuperaci&#243;n de estos par&#225;metros y tras observar que algunos permanec&#237;an alterados en la segunda fase&#44; decidimos estudiar todos los par&#225;metros alterados en la primera fase&#46; Despu&#233;s del an&#225;lisis multivariable seleccionamos los 4 que se comportaban de manera independiente entre s&#237;&#58; aumento de la capacidad oxidativa&#44; del que no hemos hallado bibliograf&#237;a acerca de su empleo como marcador&#59; aumento de la producci&#243;n de TNF-&#42;&#44; ya se&#241;alado por otros autores<span class="elsevierStyleSup">63</span>&#59; disminuci&#243;n del &#237;ndice de fagocitosis monocitaria y del porcentaje de monocitos HLA-II&#43;&#44; ya propuesto por nuestro grupo<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; aunque negado por otros<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tras valorar las curvas ROC de estos 4 par&#225;metros observamos que los 2 que mostraban mejores registros de validez interna y externa eran la fagocitosis monocitaria y la producci&#243;n de TNF-&#42;&#46; Los altos valores de especificidad y valor predictivo negativo se&#241;alan que en caso de que no se pueda establecer claramente un diagn&#243;stico cl&#237;nico de depresi&#243;n&#44; unos valores normales de fagocitosis monocitaria y de producci&#243;n de TNF-&#42; orientar&#225;n hacia un diagn&#243;stico negativo de depresi&#243;n&#46; L&#243;gicamente&#44; no se podr&#237;a plantear un diagn&#243;stico positivo de depresi&#243;n sin la oportuna exploraci&#243;n psicopatol&#243;gica y el consiguiente juicio cl&#237;nico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Entendemos que la reducida muestra de nuestro estudio y las limitaciones ya se&#241;aladas a lo largo del apartado &#34;Discusi&#243;n&#34; recomiendan realizar nuevos estudios antes de proponer de manera firme estos par&#225;metros inmunitarios &#40;&#237;ndice de fagocitosis monocitaria y producci&#243;n de TNF-&#42;&#41; como marcadores de estado de la depresi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">AGRADECIMIENTOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Querr&#237;amos agradecer la insustituible aportaci&#243;n de Mar&#237;a del Carmen Apestegu&#237;a&#44; Arantxa D&#237;ez y Karol Machi&#241;ena en la selecci&#243;n de casos&#44; as&#237; como de todo el personal del Laboratorio de Inmunolog&#237;a de la Cl&#237;nica Universitaria de Navarra en la persona de su director&#44; Alfonso S&#225;nchez Ibarrola&#44; sin cuya colaboraci&#243;n desinteresada este estudio nunca se habr&#237;a podido realizar&#46;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 11345934
Idioma original: Español

Datos actualizados diariamente

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2024 Septiembre	557	0	557
2024 Agosto	289	0	289
2024 Julio	498	0	498
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2014 Abril	45	7	52
2014 Marzo	38	3	41
2014 Febrero	35	3	38
2014 Enero	21	1	22
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2013 Octubre	43	5	48
2013 Septiembre	35	22	57
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