Psicoestimulantes y potenciadores cognitivos: corteza prefrontal, catecolaminas y trastorno por déficit de atención/hiperactividad

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Se muestran los efectos de dosis diversas de metilfenidato (administrado por vía intraperitoneal) sobre la magnitud de la descarga fásica del LC en la rata anestesiada con halotano. Las dosis examinadas incluyeron la dosis con efectos de potenciación cognitiva de 0,5mg/kg. La descarga evocada se provocó con una estimulación eléctrica breve del pie. Para todos los tratamientos, se normalizaron los datos mediante el cálculo del porcentaje de cambio respecto a las condiciones existentes antes de la administración del fármaco y la posterior expresión mediante el cambio respecto a lo observado con el vehículo (solución salina). En el panel superior se presentan los efectos de metilfenidato en dosis bajas sobre la magnitud de la descarga fásica del LC, expresada como cambio respecto a lo observado con el tratamiento de solución salina, para un intervalo de 15min iniciado 15min antes de la administración del fármaco (n=60 presentaciones de estímulos). El metilfenidato produjo una disminución dependiente de la dosis en la descarga fásica, que fue relativamente leve con la dosis de 0,5mg/kg. En el panel inferior se presentan los efectos del metilfenidato sobre la relación señal-ruido de las respuestas fásicas (respecto a la descarga tónica). Dado que la supresión de la descarga fásica inducida por metilfenidato se asoció a una supresión de magnitud similar de la descarga tónica, el metilfenidato tuvo efectos mínimos sobre la relación señal-ruido para la descarga fásica, en especial con la dosis de 0,5mg/kg. Se observaron efectos similares con la administración oral de metilfenidato. *p<0,05, **p<0,01 respecto a los animales de control con solución salina. (Datos tomados de Devilbiss y Berridge<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">64</a>.)" ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónLos psicoestimulantes son una clase de fármacos que se asocian con gran frecuencia a acciones potentes de activación cognitiva y conductual, a la vez que tienen un potencial de abuso importante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">1-6</a>. No obstante, estos fármacos, en especial el metilfenidato y la anfetamina, se utilizan ampliamente para calmar la conducta y mejorar la función cognitiva en niños, adolescentes y adultos con trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035">7-13</a>. Inicialmente se pensó que estas acciones aparentemente contradictorias de los psicoestimulantes reflejaban efectos específicos y paradójicos en los individuos con TDAH. Sin embargo, trabajos posteriores demostraron de manera inequívoca que las acciones de potenciación cognitiva y tranquilización de la conducta ejercidas por los psicoestimulantes no se limitan al TDAH. Así, cuando se administran en dosis bajas y clínicamente relevantes, los psicoestimulantes mejoran los procesos conductuales y cognitivos dependientes de la corteza prefrontal (CPF) en los individuos con o sin TDAH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070">14-18</a>. Además, estas acciones no son especificas para el ser humano, y se han documentado también en animales normales cuando se les administran dosis clínicamente relevantes (es decir, dosis que producen concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025">5,6,19-22</a>. Las acciones cognitivas/terapéuticas de los psicoestimulantes en dosis bajas se han observado de forma aguda, sin una tolerancia pronunciada ni una sensibilización asociadas a un tratamiento prolongado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040">8,23</a>, excepto en lo indicado por Swanson y Volkow<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>. La capacidad de los psicoestimulantes en dosis bajas de mejorar la función dependiente de la CPF concuerda con las evidencias que indican que el TDAH se asocia a una desregulación de los circuitos frontoestriados (véanse las revisiones correspondientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120">24-29</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Consideradas conjuntamente, estas observaciones indican que los psicoestimulantes ejercen efectos conductuales y cognitivos diversos, dentro de un amplio rango de dosis, de tal manera que las dosis bajas y clínicamente relevantes facilitan la conducta/función cognitiva dependiente de la CPF. Las acciones de potenciación cognitiva de los psicoestimulantes en dosis bajas han sido reconocidas recientemente por la población general, con lo que se ha producido un uso creciente de estos fármacos dentro y fuera de los campus universitarios para mejorar los resultados académicos y del trabajo por parte de personas que no padecen TDAH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150">30-32</a>. Consideradas conjuntamente, estas observaciones indican que no es necesario un modelo animal del TDAH para examinar los mecanismos neurales involucrados en los efectos cognitivos/terapéuticos de los estimulantes en dosis bajas. No se trata de una ventaja trivial, ya que la mayor parte de modelos animales de la psicopatología adolecen de un alto grado de incertidumbre respecto al grado en el que modelizan la neurobiología de un trastorno, a pesar de que imiten ciertas características conductuales del mismo.Acciones neuroquímicas de los psicoestimulantes en dosis bajas: dianas preferentes de las catecolaminas de la corteza prefrontalLas dosis bajas y clínicamente relevantes de estimulantes ejercen acciones conductuales que son cualitativamente diferentes de las producidas por las dosis más altas y activadoras de la conducta. A dosis más altas, los psicoestimulantes bloquean la recaptación de noradrenalina (NA) y dopamina (DA), aumentando de manera potente los niveles extracelulares de estos neurotransmisores ampliamente distribuidos en todo el cerebro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">33,34</a>. Algunos estimulantes, en especial la anfetamina, estimulan también activamente la salida de DA de las células, acción esta que se cree que comporta la entrada del fármaco en las terminaciones de DA y una inversión de la acción del transportador de DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a>. La anfetamina también puede estimular la salida de NA de las células, aunque esto solamente ocurre a dosis bastante altas y clínicamente inapropiadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a>. Por último, la anfetamina puede bloquear también la recaptación de serotonina; sin embargo, también esto se produce únicamente a dosis relativamente altas y activadoras de la conducta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a>. A diferencia de lo que sucede con la anfetamina, el metilfenidato actúa tan solo bloqueando la recaptación de NA y DA, sin inhibir la recaptación de serotonina ni estimular la salida de NA o de DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a>.En comparación con lo que ocurre con las dosis más altas de psicoestimulantes, se conoce mucho menos acerca de la neurobiología de las dosis de psicoestimulantes potenciadoras de la función cognitiva. Sin embargo, las acciones neuroquímicas de los psicoestimulantes que se han comentado indican que los efectos de potenciación cognitiva de estos fármacos en dosis bajas no dependen de su capacidad de bloquear la recaptación de serotonina ni de estimular activamente la salida de catecolaminas de las células. Además, estudios recientes de microdiálisis indican que las dosis bajas y clínicamente relevantes de estos fármacos producen una elevación preferente de los niveles de NA y DA extracelulares en la CPF. Así, en la rata, las dosis de metilfenidato que dan lugar a concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes y mejoran la función conductual dependiente de la CPF (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>) producen aumentos notables de los niveles extracelulares de NA y DA en la CPF, al tiempo que ejercen efectos sustancialmente menores sobre los niveles de DA en el núcleo accumbens y los niveles de NA en el área septal medial (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100">20,21,38,39</a>. Esta acción preferente de las catecolaminas en la CPF se observa con la administración tanto oral como intraperitoneal de metilfenidato, siempre que se ajuste la dosis para producir concentraciones plasmáticas similares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>. Además, tanto en el hipocampo como en la corteza somatosensorial, estas mismas dosis de metilfenidato elevan los niveles de NA de manera similar a lo observado en el área septal medial y muy por debajo de lo observado en la CPF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100">20,38,39</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Globalmente, estas observaciones indican una potenciación de la sensibilidad de las catecolaminas de la CPF a las dosis con efectos de potenciación cognitiva de los psicoestimulantes. Esta sensibilidad preferente de la NA y la DA de la CPF a los estimulantes en dosis bajas puede tener relación con unos niveles bajos del transportador de DA (DAT) en la CPF, junto con la capacidad del transportador de NA (NET) de eliminar la NA y DA extracelulares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">40,41</a>. Así, dada la competencia que se establece entre NA y DA por la unión al NET, los aumentos de NA darán lugar a que se una al NET menor cantidad de DA, con lo que se producirá un aumento de los niveles de DA extracelulares. Y a la inversa, los aumentos de la DA extracelular darán lugar a una mayor competencia por la fijación de la NA al NET, con lo que se producirá una elevación de los niveles de NA.¿Actúan los psicoestimulantes en la corteza prefrontal potenciando la función cognitiva?Los efectos neuroquímicos de los psicoestimulantes en dosis bajas sugieren que la CPF puede ser un lugar de acción importante para los efectos de potenciación cognitiva de estos fármacos. En consonancia con esta hipótesis, los estudios que se están realizando indican que la perfusión directa de metilfenidato (0,15-0,5μg/500 ml, pero no 2,0μg) en los subcampos perilímbicos dorsales/cíngulo anterior dorsal de la CPF medial de la rata mejora el rendimiento de la memoria operativa espacial, de manera comparable a lo observado con la administración sistémica (R.C. Spencer, B.S. y C.W. Berridge, Ph.D., observaciones no publicadas). Aun siendo preliminares, estas observaciones sugieren que la acción en la CPF es suficiente para las acciones de potenciación cognitiva de los psicoestimulantes.Aunque la CPF parece ser el principal lugar de acción para los efectos de potenciación cognitiva/terapéuticos de los psicoestimulantes en dosis bajas, las acciones que se producen fuera de la CPF pueden contribuir a producir los efectos conductuales/cognitivos de esos fármacos. De hecho, el aumento del 25 a 50% de los niveles de catecolaminas observado fuera de la CPF con la administración de psicoestimulantes en dosis bajas es probablemente significativo desde el punto de vista fisiológico y conductual. Dado que el papel propuesto para los circuitos frontoestriados afecta tanto a la función cognitiva superior como a la fisiopatología del TDAH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210">42-46</a>, es muy posible que el aumento de la neurotransmisión de DA en determinadas regiones del estriado pueda contribuir a producir los efectos conductuales de los estimulantes en dosis bajas. Las técnicas de imagen de tomografía de emisión de positrones aplicadas en el ser humano indican que las dosis clínicamente relevantes de metilfenidato dan lugar a una ocupación del DAT en el núcleo accumbens<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">47</a>, lo cual concuerda con los resultados obtenidos en los estudios de microdiálisis (véase antes). La sensibilidad actual limitada de la tomografía de emisión de positrones no permite obtener imágenes de la ocupación del DAT o el NET en la CPF ni en otras localizaciones corticales. Sin embargo, los estudios de microdiálisis que se han comentado antes sugieren que las dosis clínicamente relevantes de metilfenidato producirán una mayor ocupación de los DAT y los NET en la CPF en comparación con lo que ocurre en el núcleo accumbens y en otras regiones subcorticales y corticales.Aunque el metilfenidato puede actuar fuera de la CPF y producir acciones terapéuticas/cognitivas, el hecho de que las dosis bajas de estimulantes causen tan solo aumentos modestos de la salida de NA/DA de las células en las áreas asociadas a la activación motora inducida por los estimulantes (p.ej., núcleo accumbens)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">48-51</a> y en la activación (p.ej., septo medial)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260">52,53</a> aporta una explicación para comprender por qué las dosis bajas de estos fármacos carecen de los efectos de activación de la conducta y potenciación de la activación que se asocian de manera característica a los psicoestimulantes. Además, el hecho de que los estimulantes en dosis bajas ejercen tan solo una influencia modesta en los circuitos que se cree que subyacen en la tendencia al abuso de estos fármacos (es decir, DA en el núcleo accumbens)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245">49,50</a> concuerda con la evidencia que indica que los estimulantes en dosis bajas no elevan —y de hecho pueden reducir— la tendencia al abuso de sustancias en las poblaciones con TDAH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">54,55</a>.Acciones moduladoras de los psicoestimulantes en dosis bajas sobre la descarga neuronal noradrenérgica: preservación de la descarga fásicaEl locus coeruleus (LC) constituye el único origen de NA para la corteza cerebral e interviene en diversos procesos conductuales y cognitivos dependientes de la CPF, como la atención, la memoria operativa y la toma de decisiones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085">17,56-58</a>. Las neuronas del LC muestran una forma de descarga espontánea o tónica y una forma de descarga evocada o fásica. La frecuencia de descarga tónica está relacionada causalmente con la activación/vigilia y la sensibilidad de los circuitos corticotalámicos a las señales sensoriales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280">56,59</a>. La descarga fásica del LC se observa en respuesta a estímulos sensoriales relevantes desde el punto de vista conductual, y se asocia a la decisión/acción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">57</a>, así como al procesamiento de las señales sensoriales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">60,61</a>. Las acciones supresoras de los estimulantes en dosis bajas sobre la descarga tónica del LC parece ser sobrecompensada por las elevaciones de NA inducidas por los fármacos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Sin embargo, dado el papel que desempeña la descarga fásica del LC en la regulación de las acciones conductuales, los efectos conductuales/cognitivos de los estimulantes en dosis bajas podrían comportar acciones moduladoras de los patrones de descarga fásica del LC.En las ratas anestesiadas, las dosis altas de estimulantes causan una supresión profunda de la descarga en el LC mediante la activación de receptores α2 somatodendríticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310">62,63</a>. En cambio, las dosis bajas, con efectos de potenciación cognitiva, de metilfenidato tan solo producen una supresión modesta de la descarga tónica y fásica del LC en las ratas anestesiadas con halotano (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">64</a>. Es importante señalar que, a estos niveles de dosis más bajos, la proporción señal-ruido para la descarga fásica frente a la tónica en el LC se mantiene en gran parte inalterada (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). La descarga fásica en el LC está relacionada con la frecuencia de la descarga tónica, del tal manera que tanto las frecuencias de descarga tónica bajas como las altas se asocian a respuestas fásicas débiles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">56</a>. Así pues, es importante que en la rata anestesiada con halotano las frecuencias de descargas espontáneas de las neuronas del LC sean similares a las observadas en las ratas despiertas y tranquilas y que las neuronas del LC muestren una descarga fásica sólida ante episodios sensoriales no nocivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">64</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>La capacidad de los estimulantes en dosis bajas de preservar la relación señal-ruido de la descarga fásica del LC sugiere que toda información transportada por una salva fásica de potenciales de acción superpuesta a una actividad de descarga espontánea se mantiene en gran parte intacta. Dado el papel propuesto para la descarga fásica del LC en la función conductual/cognitiva superior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">57</a>, el hecho de que los estimulantes en dosis bajas preserven la señalización fásica del LC, medida con la relación señal-ruido, tiene probablemente trascendencia desde el punto de vista conductual. Desde esta perspectiva, las acciones terapéuticas de los psicoestimulantes en dosis bajas pueden no derivar directamente de modificaciones de la descarga fásica del LC sino estar relacionadas más bien con el hecho de que dejan en gran parte inalterada la señalización fásica del LC.Al considerar el posible impacto funcional de los cambios inducidos por los psicoestimulantes en las propiedades de la descarga en el LC, es preciso tener en cuenta varias cuestiones. En primer lugar, la función neuronal y conductual dependiente de la CPF puede ser facilitada mediante manipulaciones farmacológicas realizadas directamente en la CPF, como las perfusiones intra-CPF de agonistas de receptores de NA/DA (véase más adelante). Estas manipulaciones dan lugar a una activación sostenida de los receptores de NA/DA sin que haya acciones directas sobre las neuronas del LC. Estas observaciones indican que la activación sostenida de los receptores de NA de la CPF es suficiente para facilitar la conducta dependiente de la CPF.En segundo lugar, la transmisión mediante monoaminas en el interior de la corteza parece tener 2formas distintas: transmisión sináptica y neurotransmisión extrasináptica (o de volumen). Según el concepto tradicional de la transmisión sináptica, la liberación cuantal del neurotransmisor a partir de una terminación presináptica difunde en una distancia muy corta hasta los receptores situados en una región especializada de una neurona postsináptica (especialización postsináptica). Esta disposición proporciona una codificación temporal de alta fidelidad de los potenciales de acción en la neurona postsináptica. Sin embargo, además de este tipo de neurotransmisión sináptica, la evidencia anatómica indica que para la NA y otras monoaminas, una gran parte de los lugares de liberación de neurotransmisores no están en estrecha proximidad con las especializaciones postsinápticas. En este caso, el transmisor actúa de forma extrasináptica y en un lugar relativamente alejado del lugar de liberación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">65</a>. Con la distancia de difusión creciente, la concentración asociada a un bolo de liberación del neurotransmisor se reduce a medida que la señal neuroquímica pasa a ser espacialmente más difusa. Así pues, la neurotransmisión extrasináptica no es apropiada para una transmisión temporalmente precisa de las señales asociadas a una salva fásica de 2 o 3 potenciales de acción muy juntos del LC.Los estudios de microdiálisis que se han descrito antes indican que los psicoestimulantes producen una elevación sostenida e importante de los niveles basales de NA en la CPF, junto con aumentos menores de la NA fuera de la CPF. Así pues, los cambios en las concentraciones de NA provocados por la secreción fásica en el LC se superpondrán a las elevaciones de las concentraciones basales de NA inducidas por el fármaco, cuya magnitud depende de la región. Por lo que respecta a la neurotransmisión extrasináptica, parece probable que los aumentos de los niveles de NA extrasináptica en la CPF relativamente grandes inducidos por los psicoestimulantes causen una mayor dilución/enmascaren la señalización de NA fásica asociada a la descarga fásica del LC. En consonancia con ello, recientes estudios voltamétricos realizados en la corteza somatosensorial ponen de manifiesto que la administración de metilfenidato a una dosis que produce aumentos relativamente grandes de los niveles de NA extracelular en esta región (5,0mg/kg) no aumenta las señales de NA fásicas y parece reducir, en cambio, la cantidad de NA liberada por pulso (B.M. Willoughby, A. Khair, B.D. Waterhouse, K.A. Moxon; observaciones no publicadas [16 de junio de 2010]).Por lo que respecta a la transmisión sináptica (que comporta la presencia de elementos presinápticos y postsinápticos yuxtapuestos), es posible que los estimulantes en dosis bajas activen de manera comparable los niveles de NA basal (estimulada por la descarga tónica del LC) y de NA fásica, dejando inalterada la relación entre estos 2 parámetros. A primera vista, cabría esperar que esto mantuviera la influencia funcional de la descarga fásica. Sin embargo, existen amplias evidencias que indican que la NA ejerce acciones neuromoduladoras dependientes de la dosis y no monotónicas (p.ej., forma de U invertida), cuya naturaleza puede depender, al menos en parte, del estado de actividad de la neurona postsináptica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280">56,60,66</a>. Así pues, las elevaciones de los niveles basales de NA (y DA) inducidas por los fármacos podrán modificar la sensibilidad de una neurona a las señales fásicas de NA, y el sentido de este cambio podría ser tanto de aumento como de disminución. Como alternativa, los estudios de microscopia electrónica sugieren que la mayoría de los DAT y NET ligados a la membrana no se asocian a contactos sinápticos tradicionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205">41,67</a>. Sería de prever que una escasez de DAT/NET en la sinapsis redujera al mínimo el impacto del bloqueo del DAT/NET en la magnitud de las señales fásicas dentro de la hendidura sináptica (aunque, como se ha comentado antes, las elevaciones tónicas de la NA/DA extracelular pueden modificar la capacidad de respuesta de la neurona postsináptica a estas señales fásicas).Hay diversos modelos en los que se han examinado las posibles consecuencias funcionales de la descarga fásica y tónica del LC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340">68-70</a>. Sin embargo, para los fines del presente comentario basta señalar que ninguno de ellos tiene en cuenta lo siguiente: a)las contribuciones de la neurotransmisión extrasináptica en comparación con la sináptica a las acciones conductuales de la descarga tónica y fásica del LC; b)las acciones de los psicoestimulantes en dosis bajas sobre los patrones de descarga tónica/fásica del LC que se producen de manera simultánea con acciones sobre la señalización de NA tónica y fásica en los modos de neurotransmisión sináptico y extrasináptico; y c)el diferente efecto de los estimulantes en dosis bajas sobre los niveles/señalización de NA y DA en campos terminales de catecolaminas funcionalmente distintos (p.ej., CPF frente a regiones extra-CPF).Los psicoestimulantes en dosis bajas facilitan el procesamiento de la señal neuronal en la corteza prefrontalLas dosis con efectos de potenciación cognitiva de los psicoestimulantes producen aumentos relativamente grandes de los niveles de NA y DA extracelulares en la CPF y modificaciones modestas de la descarga neuronal de catecolaminas espontánea y evocada. Por las razones señaladas anteriormente, la predicción de la influencia neta de estas acciones sobre la función neuronal de la CPF resulta difícil. Para comprender mejor la forma en la que los psicoestimulantes en dosis bajas modulan las propiedades de descarga neuronal en la CPF, estudios recientes han examinado los efectos de las dosis de metilfenidato con acciones de potenciación cognitiva sobre la actividad de descarga espontánea y evocada de las neuronas de la CPF en ratas despiertas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. En estos estudios, la descarga evocada fue provocada mediante la estimulación eléctrica del hipocampo ventral. Se observó que las dosis de metilfenidato causantes de una potenciación cognitiva (0,5mg/kg por vía intraperitoneal) aumentan la capacidad de respuesta de las neuronas de la CPF a las señales aferentes, al tiempo que ejercen efectos mínimos sobre las frecuencias de descarga espontánea (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. Es importante señalar que los aumentos de la respuesta evocada inducidos por metilfenidato se observan tanto para las respuestas excitatorias como para las inhibitorias. La capacidad de los estimulantes en dosis bajas de potenciar las señales aferentes tanto excitatorias como inhibitorias concuerda con las acciones neuromoduladoras conocidas de las catecolaminas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">56</a> (véase más adelante).<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>En consonancia con la limitación regional de las acciones neuroquímicas de metilfenidato en dosis bajas que se ha descrito antes (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>), esta misma dosis de metilfenidato (0,5mg/kg) no modifica las propiedades de descarga neuronal de las neuronas corticales de fuera de la CPF (es decir, situadas en la corteza somatosensorial)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. A dosis modestamente superiores, que no mejoran la función cognitiva dependiente de la CPF (2,0mg/kg), el metilfenidato deja de aumentar la capacidad de respuesta de las neuronas de la CPF pero no modifica el procesamiento de las señales neuronales somatosensoriales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>. A diferencia de lo que se observa con las dosis que tienen efectos de potenciación cognitiva, las dosis de metilfenidato altas y activadoras de la conducta (15mg/kg) producen una supresión profunda de la descarga evocada (≈80%) junto con una supresión modesta de la descarga espontánea (≈20%) de las neuronas de la CPF (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. En consecuencia, a nivel de una sola neurona, el metilfenidato en dosis bajas provoca una facilitación dependiente de la dosis, en forma de U invertida, de la respuesta evocada de las neuronas de la CPF. La naturaleza de esta curva dosis-respuesta en forma de U invertida es en gran parte paralela a las acciones dependientes de la dosis de este fármaco sobre la conducta dependiente de la CPF (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a> frente a <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>).La evidencia existente indica que la conducta de nivel superior depende de la actividad de grandes conjuntos de neuronas. Así pues, en última instancia es importante conocer las acciones moduladoras de los estimulantes en dosis bajas a nivel de un conjunto de neuronas. Existen observaciones limitadas que sugieren que las dosis de psicoestimulantes con efectos de potenciación cognitiva modulan la actividad de conjuntos de neuronas de la CPF de una forma que no puede predecirse únicamente a partir de las acciones observadas a nivel de una sola neurona. Concretamente, en los estudios electrofisiológicos que se han descrito antes se analizó la actividad de descarga de múltiples neuronas de la CPF registrada simultáneamente, utilizando para ello análisis de componentes principales. Estos análisis pusieron de manifiesto que las dosis de metilfenidato causantes de efectos de potenciación cognitiva aumentan la representación dominante de los impulsos aferentes en la CPF, medida con el primer componente principal, al tiempo que reducen los patrones dimensionales superiores de la actividad distribuida (segundo componente principal)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. Estas acciones a nivel de conjuntos neuronales siguen también una curva de dosis-respuesta en forma de U invertida, similar a la observada a nivel de una sola neurona. Estas observaciones aportan una evidencia de tipo prueba de principio respecto a que las acciones de potenciación cognitiva de los psicoestimulantes pueden comportar alteraciones de la codificación neural que está incluida en la actividad de descarga de una población de neuronas de la CPF.Consideradas conjuntamente, estas observaciones sugieren que los efectos cognitivos/terapéuticos de los psicoestimulantes en dosis bajas comportan una facilitación de las capacidades de procesamiento de señal de las neuronas de la CPF y los conjuntos neuronales de la CPF, lo cual puede causar un sesgo de las respuestas neuronales hacia la información más potente y más destacada. En cambio, los efectos de deterioro de la función cognitiva de los estimulantes en dosis altas comportan probablemente una reducción potente de las capacidades de procesamiento de la señal de las neuronas de la CPF. En consonancia con estas observaciones, los estudios realizados con técnicas de imagen ponen de manifiesto que las dosis de estimulantes con efectos de potenciación cognitiva aumentan la actividad relacionada con la tarea en la CPF de los individuos normales y los pacientes con TDAH, mientras que las dosis causantes de un deterioro cognitivo producen una supresión de la actividad en la CPF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080">16,71,72</a>.Los potenciadores cognitivos no estimulantes utilizados en el trastorno por déficit de atención/hiperactividad aumentan también la neurotransmisión por catecolaminas en la corteza prefrontalSe ha demostrado la eficacia de diversas clases de fármacos en el tratamiento del TDAH. Entre ellas se encuentran los inhibidores selectivos de la recaptación de NA (tanto antidepresivos tricíclicos como compuestos no tricíclicos), los agonistas α2 y los inhibidores de la monoaminooxidasa. La comparación de las acciones neurobiológicas de estos fármacos con las de los psicoestimulantes aporta una información importante para comprender mejor los mecanismos neurales/farmacológicos clave que contribuyen a producir las acciones cognitivas/terapéuticas de los tratamientos relacionados con el TDAH. Esta información debería resultar útil para el desarrollo de nuevos tratamientos para el TDAH y/u otros trastornos asociados a la disfunción de la CPF.Antidepresivos tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de NADe manera similar a lo que ocurre con los psicoestimulantes, los antidepresivos tricíclicos son eficaces en el tratamiento del TDAH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">73</a>. Como clase, estos fármacos bloquean la recaptación de monoaminas, en especial la NA y la serotonina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">74</a>. Sin embargo, entre los diversos fármacos que forman esta clase existen diferencias de selectividad para diferentes transportadores de monoaminas. Por ejemplo, mientras que la imipramina muestra una unión de alta afinidad con los transportadores de serotonina y de NA, la desipramina y la nortriptilina son muy selectivos para el transportador de NA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">75</a>. Es importante señalar que tanto la desipramina como la nortriptilina son eficaces en el tratamiento del TDAH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380">76-80</a>. Dado que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina son ineficaces en el tratamiento del TDAH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">73</a>, estas observaciones sugieren que las acciones terapéuticas de los antidepresivos tricíclicos afectan a su capacidad de bloquear la recaptación de NA.Los antidepresivos tricíclicos se unen también y bloquean otros diversos receptores, como los noradrenérgicos α1, los colinérgicos y los histaminérgicos. Sin embargo, estas acciones se interpretan habitualmente como elementos que contribuyen a producir el perfil de efectos secundarios de estos fármacos (p.ej., efectos anticolinérgicos, cardiovasculares, sedantes)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370">74,77,81</a>. En consonancia con este concepto, en comparación con los demás antidepresivos tricíclicos, la desipramina muestra una menor afinidad por muchos de estos receptores y se asocia a un perfil inferior de efectos secundarios, sin que se reduzca su eficacia en el tratamiento del TDAH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365">73,76,77,82</a>.La atomoxetina es un bloqueante selectivo de la recaptación de NA no tricíclico. Al igual que la desipramina y la nortriptilina, la atomoxetina es eficaz en el tratamiento del TDAH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065">13,83,84</a>. A diferencia de los compuestos tricíclicos, la atomoxetina muestra una menor afinidad por los receptores de neurotransmisores y, por tanto, carece en gran parte de los efectos secundarios propios de los tricíclicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405">81,85</a>. De manera similar a lo que ocurre con los psicoestimulantes, las acciones cognitivas/conductuales de la atomoxetina no se limitan al TDAH y se han documentado en individuos normales y también en animales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430">86,87</a>.A pesar de la selectividad de la desipramina y la atomoxetina por el NET (respecto a otros transportadores de monoaminas), estos compuestos elevan de todos modos los niveles extracelulares tanto de NA como de DA en la CPF, mientras que tienen efectos mínimos sobre los niveles de DA fuera de la CPF (al menos en las regiones con densidades bajas de fibras de NA)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">40,88</a>. Se ha propuesto que la capacidad de estos bloqueantes selectivos de la recaptación de NA de aumentar los niveles tanto de NA como de DA en la CPF refleja el hecho de que el NET desempeña un papel prominente en la eliminación de la DA en la CPF (véase antes)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">40,89,90</a>. Sin embargo, el hecho de que los estimulantes se describan habitualmente como más eficaces en el tratamiento del TDAH y el que los estimulantes bloqueen la recaptación tanto de NA como de DA indica que el bloqueo de la recaptación de DA y la consiguiente elevación de las concentraciones de DA fuera de la CPF (aun siendo modesta) contribuyen probablemente a producir las acciones terapéuticas de los psicoestimulantes.Agonistas α2La NA actúa en 3 familias de receptores adrenérgicos, los receptores α1, α2 y β, cada uno de los cuales tiene múltiples subtipos. De estas diversas familias de receptores de NA, los de tipo α2 muestran una afinidad por la NA superior a la de los receptores α1 y β<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">91</a>. Tiene especial relevancia para el presente comentario la existencia de 3 subtipos conocidos de receptores adrenérgicos α2: α2A, α2B y α2C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">92</a>. Los agonistas α2 tienen una eficacia claramente documentada en el tratamiento del TDAH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">93</a> (véase más adelante un comentario más detallado al respecto). Al igual que ocurre con los psicoestimulantes y los inhibidores selectivos de la recaptación de NA, estos fármacos mejoran la conducta dependiente de la CPF en los individuos normales y en los animales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470">94-102</a>. Las observaciones iniciales pusieron de manifiesto que los receptores α2 están presentes presinápticamente en las terminaciones de NA, en donde actúan como autorreceptores, reduciendo la frecuencia de descargas neuronales de NA y la liberación de NA. El hecho de que los agonistas α2 reduzcan los niveles de NA extracelulares mientras que los estimulantes y los inhibidores selectivos de la recaptación NA tienen el efecto contrario se consideró inicialmente difícil de reconciliar. Un avance significativo en el conocimiento de la función noradrenérgica fue el descubrimiento de que los receptores α2 se encuentran en localizaciones tanto presinápticas como postsinápticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">92</a>. Además, existe una amplia evidencia que demuestra que los receptores α2 postsinápticos de la CPF, y en especial los receptores α2A, fomentan la función cognitiva dependiente de la CPF, refuerzan los impulsos sinápticos que llegan a las neuronas de la CPF y potencian la conectividad de la red prefrontal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">103</a>, acciones similares a las observadas con los psicoestimulantes en dosis bajas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. Así pues, la evidencia existente sugiere que las acciones terapéuticas y de potenciación cognitiva de los agonistas α2 son consecuencia de su capacidad de activar los receptores α2A postsinápticos (véase más adelante un comentario más detallado).Inhibidores de la monoaminooxidasaAunque se emplean menos ampliamente que las demás clases de fármacos antes comentadas, se ha demostrado que los inhibidores de la monoaminooxidasa son eficaces en el tratamiento del TDAH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365">73,104,105</a>. Al inhibir la enzima monoaminooxidasa, estos fármacos dificultan la degradación de la NA, la DA y la serotonina, con lo que aumentan la neurotransmisión por catecolaminas/monoaminas. Se ha sugerido que las dosis bajas de deprenilo, un inhibidor de la monoaminooxidasa-B, tienen un efecto reducido sobre la NA, en comparación con la DA y la serotonina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">74</a>. Es interesante señalar que se ha descrito también que las dosis bajas de deprenilo son relativamente ineficaces en el tratamiento del TDAH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365">73,78,104,106</a>. Aunque esto está en el terreno de la especulación, estas observaciones sugieren que la eficacia de los inhibidores de monoaminooxidasa puede estar correlacionada con su capacidad de aumentar la neurotransmisión de NA.Los trabajos iniciales demostraron que la anfetamina inhibe la monoaminooxidasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a>. Dada la eficacia de los inhibidores de monoaminooxidasa en el TDAH, se propuso que una acción común de los fármacos que son eficaces en el TDAH era la inhibición de la monoaminooxidasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">107</a>. Sin embargo, estudios posteriores han indicado que la inhibición de la monoaminooxidasa inducida por la anfetamina solamente se produce a dosis relativamente elevadas, inapropiadas para un uso clínico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a>. Además, el metilfenidato no atraviesa la membrana celular y, por tanto, no puede acceder a la monoaminooxidasa. Así pues, es improbable que las acciones terapéuticas de los psicoestimulantes comporten una inhibición de la monoaminooxidasa.Las acciones conductuales y electrofisiológicas de los psicoestimulantes son similares a las acciones moduladoras de las catecolaminas en la corteza prefrontalSegún lo revisado anteriormente en el presente artículo, existe un amplio conjunto de evidencias que indican un importante papel de las catecolaminas de la CPF en las acciones de potenciación cognitiva/terapéuticas de los psicoestimulantes en dosis bajas y de otros fármacos empleados en el tratamiento del TDAH. Las acciones anatómicas, neuromoduladoras y conductuales de las catecolaminas en la CPF han sido intensamente estudiadas durante décadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210">42,58,108</a>. Aunque una revisión en profundidad de esta cuestión va más allá del alcance del presente comentario, en este apartado revisamos la evidencia que sugiere que los mecanismos de receptores contribuyen probablemente a producir las acciones de potenciación cognitiva y terapéuticas de los psicoestimulantes y otros fármacos relacionados con el TDAH.Los núcleos del tronco encefálico con NA y DA envían eferentes que se distribuyen ampliamente por el sistema nervioso central<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">109</a>. En consonancia con sus sistemas de proyecciones difusas, se ha demostrado que las catecolaminas modulan una amplia gama de procesos conductuales y fisiológicos a través de acciones en diversos tipos de receptores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">56</a>. La CPF contiene todas las familias de receptores importantes para la NA (véase antes) y la DA, incluidos los de las familias D1 (de la que forman parte los receptores D1 y D5) y D2 (de la que forman parte los receptores D2, D3 y D4)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290">58,110</a>. Debe señalarse que el receptor D4 actúa como receptor generalizado de catecolaminas, uniéndose tanto a la NA como a la DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">111</a>.La NA y la DA ejercen una modulación dependiente de la dosis, en forma de U invertida, de la función dependiente de la CPF, de tal manera que un grado insuficiente (p.ej., somnolencia) o excesivo (p.ej., estrés) se asocian a un deterioro de la función dependiente de la CPF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">112</a>. La farmacología de la conducta dependiente de la CPF se ha estudiado muy detalladamente con el empleo de tareas de memoria operativa de respuesta tardía (similares a las empleadas para caracterizar las acciones de potenciación cognitiva de los psicoestimulantes en dosis bajas que se han revisado más arriba). Las características distintivas de estas tareas incluyen el uso de intervalos de retraso breves y una sensibilidad a los efectos debilitantes de los factores de distracción y el estrés<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">113</a>. Tal como se ha revisado antes en este mismo artículo, la estimulación de los receptores α2A presinápticos en la CPF fomenta el mejor rendimiento en estas tareas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560">112,114</a>. En cambio, la estimulación farmacológica de los receptores α1 de la CPF produce un deterioro de tipo estrés, mientras que el bloqueo de los receptores α1 de la CPF previene el deterioro asociado al estrés en la realización de estas tareas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560">112,115,116</a>.Sobre la base de estas y otras observaciones se ha planteado la hipótesis de que, a niveles inferiores de liberación de NA, intervienen receptores α2 postsinápticos de mayor afinidad que fomentan la función dependiente de la CPF, mientras que a niveles superiores de liberación de NA asociados al estrés, la menor afinidad de los receptores α1 contribuye a producir el deterioro de la función de la CPF asociado al estrés<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">112</a>. La diferencia de activación de los receptores α2 postsinápticos respecto a los receptores α1 en distintos niveles de liberación de NA lleva a una modulación de la conducta dependiente de la CPF en forma de U invertida. Existe una evidencia limitada que sugiere que hay acciones opuestas de los receptores β1 y β2 de la CPF sobre la conducta dependiente de la CPF, de tal manera que los receptores β1 se asocian a un deterioro y los receptores β2 se asocian a una mejora modesta de las tareas de memoria operativa de respuesta tardía<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585">117,118</a>. La contribución neta de estas acciones opuestas de los receptores β1 y β2 a las alteraciones inducidas por los psicoestimulantes en la conducta dependiente de la CPF no está clara. En el caso de la DA, la modulación de la conducta dependiente de la CPF en forma de U invertida comporta, en parte, acciones en forma de U invertida de los receptores D1, y una frecuencia de estimulación tanto alta como baja de los receptores D1 de forma asociada al deterioro de la función de la CPF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560">112,119</a>.Uno de los aspectos más intensamente estudiados de la neurofisiología de la CPF es la descarga sostenida que muestra un subgrupo (aproximadamente un 30%) de neuronas de la CPF durante la parte de retraso de las tareas de respuesta tardía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">120</a>. En la CPF dorsolateral de los monos, la descarga tardía muestra una modulación espacial, de tal manera que las respuestas neuronales más grandes relacionadas con el retraso se observan con estímulos aplicados en una localización espacial limitada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">121</a>. Desde un punto de vista anatómico, los receptores α2A y D1 parecen estar situados en dendritas diferentes de las células piramidales de la CPF. Esta segregación anatómica de los receptores brinda la posibilidad de que estos 2 subtipos de receptores modulen de manera diferente señales aferentes cualitativamente diferenciadas, originadas en poblaciones neuronales distintas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515">103,122</a>. De hecho, la evidencia electrofisiológica existente indica que la estimulación del receptor α2A refuerza los estímulos conductualmente apropiados, con lo que se intensifica la descarga tardía para estímulos situados en la localización espacial preferida, mientras que la estimulación del receptor D1 debilita los estímulos apropiados, con lo que reduce la descarga tardía para los estímulos situados en localizaciones espaciales no preferidas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560">112,119</a>. Conjuntamente, estas acciones mejoran las propiedades de modulación espacial de las neuronas de la CPF. En cambio, la estimulación del receptor α1 o las frecuencias altas de estimulación del receptor D1 producen una supresión general de la actividad de la CPF neuronal, reduciendo por tanto las propiedades de modulación espacial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515">103,116</a>.No todas las tareas dependientes de la CPF se deterioran con la activación de los receptores α1 de la CPF. Concretamente, en los roedores, el desplazamiento del conjunto de atención extradimensional se ve facilitado por la perfusión intra-CPF de agonistas de receptores α1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615">123</a>. No obstante, los agonistas α2A se emplean en el tratamiento del TDAH, y estos fármacos mejoran el rendimiento en tareas de alternancia retardada, pero no en las tareas de desplazamiento del conjunto de atención<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615">123</a>. Así pues, existe un estrecho paralelismo entre la farmacología de las acciones de potenciación cognitiva y terapéuticas de los fármacos empleados en el tratamiento del TDAH y la farmacología de las tareas de alternancia tardía en la memoria operativa, pero no en el desplazamiento del conjunto de atención. Consideradas conjuntamente, estas observaciones sugieren que, por lo que respecta a los estudios preclínicos centrados en la farmacología del TDAH, las tareas de alternancia retardada de la memoria operativa parecen un método de evaluación conductual más apropiado que las tareas de desplazamiento del conjunto de atención.En las acciones de potenciación cognitiva de los estimulantes en dosis bajas intervienen los receptores de noradrenalina α2 y los receptores de dopamina D1La evidencia existente sugiere que las acciones de potenciación cognitiva de los psicoestimulantes en dosis bajas comportan aumentos inducidos por el fármaco en la señalización en los receptores α2 y D1 en la CPF. En consonancia con esta hipótesis, la capacidad de las dosis bajas de metilfenidato de mejorar la conducta dependiente de la CPF, medida con las tareas de respuesta retardada, se impide con la administración sistémica de antagonistas α2 y D1 (en dosis que no influyen en la función cognitiva basal)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>. Estas observaciones sugieren que los efectos de potenciación cognitiva de los psicoestimulantes en dosis bajas dependen de los receptores tanto α2 como D1 situados en la CPF.Además, los datos preliminares indican que los antagonistas de receptores de NA α2 y de receptores de DA D1 impiden la mejora inducida por la atomoxetina en la conducta dependiente de la CPF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620">124</a>, de manera similar a lo observado con los psicoestimulantes. Tiene interés señalar que, aunque la mianserina, un antidepresivo tetracíclico, actúa como inhibidor selectivo de la recaptación de NA (respecto a otras monoaminas), este compuesto no es eficaz en el tratamiento del TDAH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625">125</a>. Una diferencia importante entre la mianserina y otros inhibidores selectivos de la recaptación de NA utilizados para tratar el TDAH (desipramina, nortriptilina, atomoxetina) es que la mianserina actúa como antagonista α2 con una afinidad relativamente elevada, y por tanto bloquea los receptores α2A postsinápticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">74</a>. Globalmente, la evidencia existente indica que las acciones terapéuticas/conductuales de los estimulantes en dosis bajas y los bloqueantes selectivos de la recaptación de NA comportan un aumento de la señalización en los receptores de NA α2 y los receptores de DA D1 en la CPF.¿Actúan los psicoestimulantes sobre la etiología subyacente en el trastorno por déficit de atención/hiperactividad?La información revisada más arriba sugiere un papel prominente de la NA y la DA en la farmacología del TDAH. Esto se interpreta a menudo como indicativo de un papel de la NA y/o la DA en la etiología de este trastorno. Sin embargo, es importante señalar que los tratamientos pueden tener efectos terapéuticos aunque no vayan dirigidos a los orígenes biológicos de un trastorno. Como se ha indicado antes, las catecolaminas actúan como neuromoduladores, modificando la sensibilidad de las neuronas frente a las señales aferentes. La evidencia disponible sugiere que las acciones terapéuticas de los estimulantes en dosis bajas y de otros potenciadores cognitivos empleados en el tratamiento del TDAH comportan una modulación inducida por el fármaco de los circuitos neuronales de la CPF que presentan una desregulación modesta, a través de acciones de los receptores de catecolaminas en la CPF. Teóricamente, esta acción podría darse incluso si la desregulación de la CPF se produce como consecuencia de mecanismos independientes de la señalización de catecolaminas. Por ejemplo, si el TDAH se asocia a una desregulación en conexiones de red de la CPF como consecuencia de un deterioro del desarrollo o de otros mecanismos, los receptores α2A y D1 de la CPF podrían continuar facilitando el procesamiento de la señal neuronal en la CPF y la conducta dependiente de la CPF. Teniendo en cuenta esto, el hecho de que los estimulantes sean eficaces en el tratamiento del TDAH no indica necesariamente que el TDAH comporte una disfunción en la señalización de las catecolaminas.No obstante, dado que el TDAH tiene un elevado carácter hereditario y los tratamientos farmacológicos para el TDAH potencian la neurotransmisión por catecolaminas, ha habido un notable interés por determinar el grado en el que los genes relacionados con las catecolaminas pueden contribuir a producir este trastorno. Numerosos estudios han identificado múltiples alelos de genes relacionados con las catecolaminas que se asocian al TDAH, incluidos los de receptores de NA y DA, transportadores de DA y NA, y la enzima de síntesis de la NA, DA β-hidroxilasa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630">126-128</a>. Las lesiones genéticas sufridas por la DA β-hidroxilasa tienen interés, ya que reducen la producción de NA y se han asociado a una mayor debilidad de la atención sostenida, un deterioro de la función ejecutiva de la CPF y un aumento de la impulsividad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0645">129,130</a>.A pesar de estas asociaciones genéticas estadísticamente significativas con el TDAH, es importante señalar que, en general, la varianza existente en este trastorno que se explica por cada uno de estos genes es extremadamente baja, y a menudo no llega a más de unas pocas unidades porcentuales de la misma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655">131</a>. Además, la evidencia existente sugiere que al menos algunos de estos genes pueden actuar como genes modificadores, y por tanto modificando en vez de impulsando el fenotipo conductual del TDAH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">132</a>. Aunque estas consideraciones no descartan una intervención de los genes relacionados con las catecolaminas en el TDAH, sí sugieren que, individualmente, la mayoría de estos genes es improbable que desempeñen un papel importante en la etiología del TDAH.Síntesis y perspectivas futurasLos psicoestimulantes en dosis bajas facilitan diversos procesos conductuales y cognitivos dependientes de la CPF. Estas acciones conductuales/cognitivas contrastan vivamente con los efectos de activación de la conducta y de deterioro cognitivo de las dosis más altas de esos fármacos. Es importante señalar que las propiedades de potenciación cognitiva y de tranquilización de la conducta que tienen los psicoestimulantes en dosis bajas no están limitadas al TDAH: estos fármacos ejercen acciones similares en individuos normales y en los animales.La investigación llevada a cabo en los últimos 10 años ha aportado una perspectiva importante respecto a los mecanismos neurobiológicos que respaldan las acciones de potenciación cognitiva y terapéuticas de los psicoestimulantes en dosis bajas. Este trabajo indica que las dosis de psicoestimulantes con efectos de potenciación cognitiva aumentan preferentemente los niveles extracelulares de catecolaminas en la CPF, al tiempo que preservan la señalización fásica de las neuronas catecolaminérgicas. La selectividad regional de las acciones neuroquímicas de los psicoestimulantes en dosis bajas contrasta con las acciones generalizadas de las dosis más altas y conductualmente activadoras de esos fármacos. En dosis clínicamente relevantes, los psicoestimulantes producen también una potenciación de la respuesta neuronal a señales aferentes dentro de la CPF que tiene una especificidad regional. Este efecto de facilitación con una especificidad regional sobre el procesamiento de la señal neuronal en la CPF contrasta con las acciones electrofisiológicas más generalizadas que se observan con las dosis moderadamente más altas, así como con la profunda supresión de la señalización neuronal en la CPF que se aprecia con las dosis altas de los psicoestimulantes. Estas observaciones sugieren un papel prominente de las catecolaminas de la CPF en las acciones conductuales/terapéuticas de los psicoestimulantes en dosis bajas. En consonancia con ello, las observaciones preliminares sugieren que la perfusión intra-CPF de psicoestimulantes en dosis bajas facilita la conducta dependiente de la CPF de manera similar a lo que se observa con la administración sistémica.Existe una considerable evidencia que indica que las acciones de potenciación cognitiva/terapéuticas de las dosis bajas de psicoestimulantes y otros fármacos utilizados para tratar el TDAH dependen de los receptores D1 y/o α2 existentes en la CPF. Esto incluye la semejanza entre las acciones conductuales y electrofisiológicas de los estimulantes en dosis bajas y las acciones conductuales y electrofisiológicas de los receptores α2 y D1 postsinápticos de la CPF. Además, los efectos cognitivos/conductuales de los estimulantes en dosis bajas son bloqueados por los antagonistas α2 y D1 administrados de forma sistémica. Aunque ha habido una tendencia en la literatura a resaltar el posible papel de la DA en las acciones terapéuticas de los estimulantes en dosis bajas, la DA no es la diana principal de estos fármacos ni el único elemento que interviene en sus acciones cognitivas/conductuales. Globalmente, la evidencia existente indica claramente que las acciones de potenciación cognitiva/terapéuticas de los psicoestimulantes en dosis bajas comportan un efecto sobre la NA y la DA en los receptores α2 y D1 postsinápticos en la CPF.Existen semejanzas sustanciales entre las acciones conductuales y neurobiológicas de los psicoestimulantes en dosis bajas y otras clases importantes de fármacos utilizados en el tratamiento del TDAH. Ello incluye la capacidad de los psicoestimulantes, los inhibidores selectivos de la recaptación de NA (desipramina y atomoxetina) y los agonistas α2 de mejorar la función dependiente de la CPF en los pacientes con TDAH, así como en individuos normales y en animales. Además, al igual que ocurre con los psicoestimulantes, los inhibidores selectivos de la recaptación de NA provocan un aumento de la NA y la DA en la CPF. Por último, en todas las clases principales de fármacos utilizados en el tratamiento del TDAH, los efectos conductuales/cognitivos de estos medicamentos dependen de los receptores D1 y/o α2.A pesar del papel hipotético propuesto para la CPF en las acciones terapéuticas en el TDAH, los efectos de los fármacos fuera de la CPF pueden ser, de todos modos, importantes para obtener un beneficio terapéutico/cognitivo máximo. Un mejor conocimiento de los neurocircuitos que intervienen en los efectos cognitivos/terapéuticos de los psicoestimulantes y otros fármacos empleados en el tratamiento del TDAH es una cuestión importante que habrá de considerarse en futuros estudios.FinanciaciónEste trabajo fue financiado por las subvenciones Public Health Service Grants, MH081843, DA000389, la National Science Foundation (NSF 0918555), los Wisconsin Institutes of Discovery y la University of Wisconsin Graduate School.Conflicto de interesesEl Dr. Berridge ha recibido pagos por consultoría de Shire Pharmaceuticals y Phase 2 Discovery y pagos por testimonio de experto de Teva Pharmaceutical, Activis, Aurobindo Pharmaceuticals, Mylan Pharmaceuticals y Apotex. El Dr. Devilbiss es el fundador de NexStep Biomarkers, LLC. NexStep Biomarkers no ha intervenido en modo alguno en la elaboración de este artículo ni en los estudios que se describen en él." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:17 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres123824" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec111106" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres123825" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec111105" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Acciones neuroquímicas de los psicoestimulantes en dosis bajas: dianas preferentes de las catecolaminas de la corteza prefrontal" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "¿Actúan los psicoestimulantes en la corteza prefrontal potenciando la función cognitiva?" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Acciones moduladoras de los psicoestimulantes en dosis bajas sobre la descarga neuronal noradrenérgica: preservación de la descarga fásica" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Los psicoestimulantes en dosis bajas facilitan el procesamiento de la señal neuronal en la corteza prefrontal" ] 9 => array:3 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Los potenciadores cognitivos no estimulantes utilizados en el trastorno por déficit de atención/hiperactividad aumentan también la neurotransmisión por catecolaminas en la corteza prefrontal" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Antidepresivos tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de NA" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Agonistas α" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Inhibidores de la monoaminooxidasa" ] ] ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Las acciones conductuales y electrofisiológicas de los psicoestimulantes son similares a las acciones moduladoras de las catecolaminas en la corteza prefrontal" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "En las acciones de potenciación cognitiva de los estimulantes en dosis bajas intervienen los receptores de noradrenalina α y los receptores de dopamina D1" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "¿Actúan los psicoestimulantes sobre la etiología subyacente en el trastorno por déficit de atención/hiperactividad?" ] 13 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Síntesis y perspectivas futuras" ] 14 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Financiación" ] 15 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 16 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec111106" "palabras" => array:6 [ 0 => "Trastorno por déficit de atención/hiperactividad" 1 => "Cognición" 2 => "Dopamina" 3 => "Noradrenalina" 4 => "Corteza prefrontal" 5 => "Estimulantes" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec111105" "palabras" => array:6 [ 0 => "Attention-deficit/hyperactivity disorder" 1 => "Cognition" 2 => "Dopamine" 3 => "Norepinephrine" 4 => "Prefrontal cortex" 5 => "Stimulants" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "Los psicoestimulantes ejercen acciones que se caracterizan por calmar la conducta y potenciar la función cognitiva en el tratamiento del trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH). En contra de lo que plantearon las opiniones iniciales al respecto, una amplia investigación ha demostrado que estas acciones no se dan de manera específica tan solo en el TDAH. Concretamente, cuando se administran en dosis bajas y clínicamente relevantes, los psicoestimulantes mejoran diversos procesos conductuales y cognitivos que dependen de la corteza prefrontal (CPF) en los individuos con o sin TDAH. A pesar del uso clínico realizado desde hace mucho tiempo de estos fármacos, tan solo recientemente han empezado a estudiarse los mecanismos neurales que subyacen en sus acciones de potenciación cognitiva/terapéuticas. A dosis conductualmente activadoras, los psicoestimulantes producen aumentos notables y generalizados de los niveles extracelulares de catecolaminas cerebrales. En cambio, las dosis de potenciación cognitiva de los psicoestimulantes ejercen acciones restringidas regionalmente, con elevación de los niveles de catecolaminas extracelulares y una potenciación del procesamiento de señales neuronales que se dan de forma preferente en la CPF. Existen otras evidencias que sugieren un papel predominante de los receptores α2 y D1 de la CPF en las acciones conductuales y electrofisiológicas de los psicoestimulantes administrados en dosis bajas. Estas y otras observaciones indican el papel clave de las catecolaminas de la CPF en las acciones de potenciación cognitiva y terapéuticas de los psicoestimulantes, así como de otros fármacos empleados en el tratamiento del TDAH. Esta información puede ser de especial interés para el desarrollo de nuevos tratamientos farmacológicos para el TDAH y otros trastornos asociados a la desregulación de la CPF." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Psychostimulants exert behavioral-calming and cognition-enhancing actions in the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). Contrary to early views, extensive research demonstrates that these actions are not unique to ADHD. Specifically, when administered at low and clinically relevant doses, psychostimulants improve a variety of behavioral and cognitive processes dependent on the prefrontal cortex (PFC) in subjects with and without ADHD. Despite the longstanding clinical use of these drugs, the neural mechanisms underlying their cognition-enhancing/therapeutic actions have only recently begun to be examined. At behaviorally activating doses, psychostimulants produce large and widespread increases in extracellular levels of brain catecholamines. In contrast, cognition-enhancing doses of psychostimulants exert regionally restricted actions, elevating extracellular catecholamine levels and enhancing neuronal signal processing preferentially within the PFC. Additional evidence suggests a prominent role of PFC alpha-2 and D1 receptors in the behavioral and electrophysiological actions of low-dose psychostimulants. These and other observations indicate a pivotal role of PFC catecholamines in the cognition-enhancing and therapeutic actions of psychostimulants, as well as other drugs used in the treatment of ADHD. This information may be particularly relevant for the development of novel pharmacological treatments for ADHD and other conditions associated with PFC dysregulation." ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "Este artículo ha sido previamente publicado en Biol Psychiatry. 2011;69(12):e101-11." ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 831 "Ancho" => 1482 "Tamanyo" => 56291 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Los psicoestimulantes en dosis bajas provocan una modulación dependiente de la dosis, en forma de U invertida, de la conducta dependiente de la corteza prefrontal. Se muestran los efectos de diversas dosis de metilfenidato administrado por vía intraperitoneal sobre el rendimiento en una tarea de respuesta retardada de memoria operativa espacial. El metilfenidato mejora el rendimiento en esa tarea cuando se administra a dosis que producen concentraciones plasmáticas similares y clínicamente relevantes (0,5mg/kg; por vía oral). A dosis superiores se produce un deterioro del rendimiento, con una curva de dosis-respuesta en forma de U invertida. En esta tarea, los animales fueron recompensados (pedazo de chocolate) por entrar en la rama de un laberinto en T en el que no habían entrado en la prueba previa. Entre las pruebas, los animales permanecieron en una caja de inicio durante un periodo de tiempo (rango=10-120s) que se ajustó de manera que la exactitud basal fuera del 70 al 80%. El rendimiento basal se definió como la media del rendimiento en los 2 días inmediatamente anteriores a la prueba del fármaco. 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(Reproducido de Devilbiss y Berridge<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>, Copyright 2008, con permiso de Elsevier; véase también Berridge et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>)" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 976 "Ancho" => 1534 "Tamanyo" => 72413 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Las dosis con efectos de potenciación cognitiva metilfenidato (MPH) aumentan la noradrenalina (NA) y la dopamina (DA) extracelulares preferentemente en la corteza prefrontal (CPF). Se muestran los efectos de una dosis de MPH con efectos de potenciación cognitiva que produce concentraciones plasmáticas máximas clínicamente relevantes (0,5mg/kg, por vía intraperitoneal) sobre los niveles extracelulares de NA y DA en la CPF, NA en el área septal medial, y DA en el centro del núcleo accumbens. Los datos corresponden a una media de 2 muestras de 15min obtenidas a los 15 a 45min del tratamiento con el fármaco y se expresan en forma de porcentaje respecto al tratamiento con el vehículo. A esta dosis, MPH produjo un aumento tan solo modesto (≈30%) de los niveles de NA y DA fuera de la CPF. En cambio, en la CPF, esta dosis de MPH produjo un aumento sustancialmente superior de los niveles de NA y DA. Además, el aumento de los niveles de NA en la CPF (≈200%) fue significativamente superior al observado para la DA en la CPF (≈85%). Se observó un patrón de efectos similar con la administración oral de una dosis de MPH con efectos de potenciación cognitiva (2,0mg/kg) que producía concentraciones plasmáticas comparables a las observadas con la administración intraperitoneal de 0,5mg/kg de MPH. *p<0,001 respecto a la NA en el área septal medial; +p<0,001 respecto a la DA en la CPF; #p<0,05 respecto a la DA en el centro del núcleo accumbens. ACC, centro del núcleo accumbens; MSA, área septal medial; NA, noradrenalina. 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Dado que la supresión de la descarga fásica inducida por metilfenidato se asoció a una supresión de magnitud similar de la descarga tónica, el metilfenidato tuvo efectos mínimos sobre la relación señal-ruido para la descarga fásica, en especial con la dosis de 0,5mg/kg. Se observaron efectos similares con la administración oral de metilfenidato. *p<0,05, **p<0,01 respecto a los animales de control con solución salina. (Datos tomados de Devilbiss y Berridge<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">64</a>.)" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 2116 "Ancho" => 1463 "Tamanyo" => 150671 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Las dosis con efectos de potenciación cognitiva de metilfenidato (MPH) aumentan preferentemente la capacidad de respuesta de las neuronas de la corteza prefrontal (CPF). Se muestran los efectos de diversas dosis de MPH sobre la descarga espontánea y las respuestas evocadas excitatorias (provocadas con una estimulación eléctrica breve del hipocampo) en neuronas de la CPF en la rata despierta y con libertad de movimiento. Las dosis examinadas incluyeron la dosis con efectos de potenciación cognitiva de 0,5mg/kg. Todos los datos se expresan mediante el porcentaje de cambio respecto a la situación previa a la administración del fármaco. (A) La descarga espontánea de las neuronas de la CPF se vio afectada mínimamente por las dosis bajas de MPH. (B) La descarga excitatoria evocada por el estímulo del hipocampo en las neuronas de la CPF mostró una facilitación/supresión dosis-dependiente en forma de U invertida. La facilitación máxima de las respuestas de la CPF a la estimulación hipocámpica se observó tras la dosis de 0,5mg/kg. 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Psicoestimulantes y potenciadores cognitivos: corteza prefrontal, catecolaminas y trastorno por déficit de atención/hiperactividad

Psychostimulants as cognitive enhancers: the prefrontal cortex, catecholamines, and attention-deficit/hyperactivity disorder

Craig W. Berridge

Autor para correspondencia

berridge@wisc.edu

Autor para correspondencia.

, David M. Devilbiss

Department of Psychology, University of Wisconsin, Madison, Wisconsin, Estados Unidos

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Sin embargo&#44; trabajos posteriores demostraron de manera inequ&#237;voca que las acciones de potenciaci&#243;n cognitiva y tranquilizaci&#243;n de la conducta ejercidas por los psicoestimulantes no se limitan al TDAH&#46; As&#237;&#44; cuando se administran en dosis bajas y cl&#237;nicamente relevantes&#44; los psicoestimulantes mejoran los procesos conductuales y cognitivos dependientes de la corteza prefrontal &#40;CPF&#41; en los individuos con o sin TDAH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14-18</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; estas acciones no son especificas para el ser humano&#44; y se han documentado tambi&#233;n en animales normales cuando se les administran dosis cl&#237;nicamente relevantes &#40;es decir&#44; dosis que producen concentraciones plasm&#225;ticas cl&#237;nicamente relevantes&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6&#44;19-22</span></a>&#46; Las acciones cognitivas&#47;terap&#233;uticas de los psicoestimulantes en dosis bajas se han observado de forma aguda&#44; sin una tolerancia pronunciada ni una sensibilizaci&#243;n asociadas a un tratamiento prolongado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;23</span></a>&#44; excepto en lo indicado por Swanson y Volkow<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; La capacidad de los psicoestimulantes en dosis bajas de mejorar la funci&#243;n dependiente de la CPF concuerda con las evidencias que indican que el TDAH se asocia a una desregulaci&#243;n de los circuitos frontoestriados &#40;v&#233;anse las revisiones correspondientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24-29</span></a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consideradas conjuntamente&#44; estas observaciones indican que los psicoestimulantes ejercen efectos conductuales y cognitivos diversos&#44; dentro de un amplio rango de dosis&#44; de tal manera que las dosis bajas y cl&#237;nicamente relevantes facilitan la conducta&#47;funci&#243;n cognitiva dependiente de la CPF&#46; Las acciones de potenciaci&#243;n cognitiva de los psicoestimulantes en dosis bajas han sido reconocidas recientemente por la poblaci&#243;n general&#44; con lo que se ha producido un uso creciente de estos f&#225;rmacos dentro y fuera de los campus universitarios para mejorar los resultados acad&#233;micos y del trabajo por parte de personas que no padecen TDAH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30-32</span></a>&#46; Consideradas conjuntamente&#44; estas observaciones indican que no es necesario un modelo animal del TDAH para examinar los mecanismos neurales involucrados en los efectos cognitivos&#47;terap&#233;uticos de los estimulantes en dosis bajas&#46; No se trata de una ventaja trivial&#44; ya que la mayor parte de modelos animales de la psicopatolog&#237;a adolecen de un alto grado de incertidumbre respecto al grado en el que modelizan la neurobiolog&#237;a de un trastorno&#44; a pesar de que imiten ciertas caracter&#237;sticas conductuales del mismo&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Acciones neuroqu&#237;micas de los psicoestimulantes en dosis bajas&#58; dianas preferentes de las catecolaminas de la corteza prefrontal</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las dosis bajas y cl&#237;nicamente relevantes de estimulantes ejercen acciones conductuales que son cualitativamente diferentes de las producidas por las dosis m&#225;s altas y activadoras de la conducta&#46; A dosis m&#225;s altas&#44; los psicoestimulantes bloquean la recaptaci&#243;n de noradrenalina &#40;NA&#41; y dopamina &#40;DA&#41;&#44; aumentando de manera potente los niveles extracelulares de estos neurotransmisores ampliamente distribuidos en todo el cerebro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#46; Algunos estimulantes&#44; en especial la anfetamina&#44; estimulan tambi&#233;n activamente la salida de DA de las c&#233;lulas&#44; acci&#243;n esta que se cree que comporta la entrada del f&#225;rmaco en las terminaciones de DA y una inversi&#243;n de la acci&#243;n del transportador de DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; La anfetamina tambi&#233;n puede estimular la salida de NA de las c&#233;lulas&#44; aunque esto solamente ocurre a dosis bastante altas y cl&#237;nicamente inapropiadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; la anfetamina puede bloquear tambi&#233;n la recaptaci&#243;n de serotonina&#59; sin embargo&#44; tambi&#233;n esto se produce &#250;nicamente a dosis relativamente altas y activadoras de la conducta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; A diferencia de lo que sucede con la anfetamina&#44; el metilfenidato act&#250;a tan solo bloqueando la recaptaci&#243;n de NA y DA&#44; sin inhibir la recaptaci&#243;n de serotonina ni estimular la salida de NA o de DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En comparaci&#243;n con lo que ocurre con las dosis m&#225;s altas de psicoestimulantes&#44; se conoce mucho menos acerca de la neurobiolog&#237;a de las dosis de psicoestimulantes potenciadoras de la funci&#243;n cognitiva&#46; Sin embargo&#44; las acciones neuroqu&#237;micas de los psicoestimulantes que se han comentado indican que los efectos de potenciaci&#243;n cognitiva de estos f&#225;rmacos en dosis bajas no dependen de su capacidad de bloquear la recaptaci&#243;n de serotonina ni de estimular activamente la salida de catecolaminas de las c&#233;lulas&#46; Adem&#225;s&#44; estudios recientes de microdi&#225;lisis indican que las dosis bajas y cl&#237;nicamente relevantes de estos f&#225;rmacos producen una elevaci&#243;n preferente de los niveles de NA y DA extracelulares en la CPF&#46; As&#237;&#44; en la rata&#44; las dosis de metilfenidato que dan lugar a concentraciones plasm&#225;ticas cl&#237;nicamente relevantes y mejoran la funci&#243;n conductual dependiente de la CPF &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41; producen aumentos notables de los niveles extracelulares de NA y DA en la CPF&#44; al tiempo que ejercen efectos sustancialmente menores sobre los niveles de DA en el n&#250;cleo accumbens y los niveles de NA en el &#225;rea septal medial &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21&#44;38&#44;39</span></a>&#46; Esta acci&#243;n preferente de las catecolaminas en la CPF se observa con la administraci&#243;n tanto oral como intraperitoneal de metilfenidato&#44; siempre que se ajuste la dosis para producir concentraciones plasm&#225;ticas similares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; tanto en el hipocampo como en la corteza somatosensorial&#44; estas mismas dosis de metilfenidato elevan los niveles de NA de manera similar a lo observado en el &#225;rea septal medial y muy por debajo de lo observado en la CPF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;38&#44;39</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Globalmente&#44; estas observaciones indican una potenciaci&#243;n de la sensibilidad de las catecolaminas de la CPF a las dosis con efectos de potenciaci&#243;n cognitiva de los psicoestimulantes&#46; Esta sensibilidad preferente de la NA y la DA de la CPF a los estimulantes en dosis bajas puede tener relaci&#243;n con unos niveles bajos del transportador de DA &#40;DAT&#41; en la CPF&#44; junto con la capacidad del transportador de NA &#40;NET&#41; de eliminar la NA y DA extracelulares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&#46; As&#237;&#44; dada la competencia que se establece entre NA y DA por la uni&#243;n al NET&#44; los aumentos de NA dar&#225;n lugar a que se una al NET menor cantidad de DA&#44; con lo que se producir&#225; un aumento de los niveles de DA extracelulares&#46; Y a la inversa&#44; los aumentos de la DA extracelular dar&#225;n lugar a una mayor competencia por la fijaci&#243;n de la NA al NET&#44; con lo que se producir&#225; una elevaci&#243;n de los niveles de NA&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">&#191;Act&#250;an los psicoestimulantes en la corteza prefrontal potenciando la funci&#243;n cognitiva&#63;</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos neuroqu&#237;micos de los psicoestimulantes en dosis bajas sugieren que la CPF puede ser un lugar de acci&#243;n importante para los efectos de potenciaci&#243;n cognitiva de estos f&#225;rmacos&#46; En consonancia con esta hip&#243;tesis&#44; los estudios que se est&#225;n realizando indican que la perfusi&#243;n directa de metilfenidato &#40;0&#44;15-0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;500 ml&#44; pero no 2&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#41; en los subcampos peril&#237;mbicos dorsales&#47;c&#237;ngulo anterior dorsal de la CPF medial de la rata mejora el rendimiento de la memoria operativa espacial&#44; de manera comparable a lo observado con la administraci&#243;n sist&#233;mica &#40;R&#46;C&#46; Spencer&#44; B&#46;S&#46; y C&#46;W&#46; Berridge&#44; Ph&#46;D&#46;&#44; observaciones no publicadas&#41;&#46; Aun siendo preliminares&#44; estas observaciones sugieren que la acci&#243;n en la CPF es suficiente para las acciones de potenciaci&#243;n cognitiva de los psicoestimulantes&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la CPF parece ser el principal lugar de acci&#243;n para los efectos de potenciaci&#243;n cognitiva&#47;terap&#233;uticos de los psicoestimulantes en dosis bajas&#44; las acciones que se producen fuera de la CPF pueden contribuir a producir los efectos conductuales&#47;cognitivos de esos f&#225;rmacos&#46; De hecho&#44; el aumento del 25 a 50&#37; de los niveles de catecolaminas observado fuera de la CPF con la administraci&#243;n de psicoestimulantes en dosis bajas es probablemente significativo desde el punto de vista fisiol&#243;gico y conductual&#46; Dado que el papel propuesto para los circuitos frontoestriados afecta tanto a la funci&#243;n cognitiva superior como a la fisiopatolog&#237;a del TDAH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42-46</span></a>&#44; es muy posible que el aumento de la neurotransmisi&#243;n de DA en determinadas regiones del estriado pueda contribuir a producir los efectos conductuales de los estimulantes en dosis bajas&#46; Las t&#233;cnicas de imagen de tomograf&#237;a de emisi&#243;n de positrones aplicadas en el ser humano indican que las dosis cl&#237;nicamente relevantes de metilfenidato dan lugar a una ocupaci&#243;n del DAT en el n&#250;cleo accumbens<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#44; lo cual concuerda con los resultados obtenidos en los estudios de microdi&#225;lisis &#40;v&#233;ase antes&#41;&#46; La sensibilidad actual limitada de la tomograf&#237;a de emisi&#243;n de positrones no permite obtener im&#225;genes de la ocupaci&#243;n del DAT o el NET en la CPF ni en otras localizaciones corticales&#46; Sin embargo&#44; los estudios de microdi&#225;lisis que se han comentado antes sugieren que las dosis cl&#237;nicamente relevantes de metilfenidato producir&#225;n una mayor ocupaci&#243;n de los DAT y los NET en la CPF en comparaci&#243;n con lo que ocurre en el n&#250;cleo accumbens y en otras regiones subcorticales y corticales&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el metilfenidato puede actuar fuera de la CPF y producir acciones terap&#233;uticas&#47;cognitivas&#44; el hecho de que las dosis bajas de estimulantes causen tan solo aumentos modestos de la salida de NA&#47;DA de las c&#233;lulas en las &#225;reas asociadas a la activaci&#243;n motora inducida por los estimulantes &#40;p&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ej&#46;&#44; n&#250;cleo accumbens&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48-51</span></a> y en la activaci&#243;n &#40;p&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ej&#46;&#44; septo medial&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span></a> aporta una explicaci&#243;n para comprender por qu&#233; las dosis bajas de estos f&#225;rmacos carecen de los efectos de activaci&#243;n de la conducta y potenciaci&#243;n de la activaci&#243;n que se asocian de manera caracter&#237;stica a los psicoestimulantes&#46; Adem&#225;s&#44; el hecho de que los estimulantes en dosis bajas ejercen tan solo una influencia modesta en los circuitos que se cree que subyacen en la tendencia al abuso de estos f&#225;rmacos &#40;es decir&#44; DA en el n&#250;cleo accumbens&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49&#44;50</span></a> concuerda con la evidencia que indica que los estimulantes en dosis bajas no elevan &#8212;y de hecho pueden reducir&#8212; la tendencia al abuso de sustancias en las poblaciones con TDAH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54&#44;55</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Acciones moduladoras de los psicoestimulantes en dosis bajas sobre la descarga neuronal noradren&#233;rgica&#58; preservaci&#243;n de la descarga f&#225;sica</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">locus coeruleus</span> &#40;LC&#41; constituye el &#250;nico origen de NA para la corteza cerebral e interviene en diversos procesos conductuales y cognitivos dependientes de la CPF&#44; como la atenci&#243;n&#44; la memoria operativa y la toma de decisiones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;56-58</span></a>&#46; Las neuronas del LC muestran una forma de descarga espont&#225;nea o t&#243;nica y una forma de descarga evocada o f&#225;sica&#46; La frecuencia de descarga t&#243;nica est&#225; relacionada causalmente con la activaci&#243;n&#47;vigilia y la sensibilidad de los circuitos corticotal&#225;micos a las se&#241;ales sensoriales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;59</span></a>&#46; La descarga f&#225;sica del LC se observa en respuesta a est&#237;mulos sensoriales relevantes desde el punto de vista conductual&#44; y se asocia a la decisi&#243;n&#47;acci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#44; as&#237; como al procesamiento de las se&#241;ales sensoriales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60&#44;61</span></a>&#46; Las acciones supresoras de los estimulantes en dosis bajas sobre la descarga t&#243;nica del LC parece ser sobrecompensada por las elevaciones de NA inducidas por los f&#225;rmacos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Sin embargo&#44; dado el papel que desempe&#241;a la descarga f&#225;sica del LC en la regulaci&#243;n de las acciones conductuales&#44; los efectos conductuales&#47;cognitivos de los estimulantes en dosis bajas podr&#237;an comportar acciones moduladoras de los patrones de descarga f&#225;sica del LC&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las ratas anestesiadas&#44; las dosis altas de estimulantes causan una supresi&#243;n profunda de la descarga en el LC mediante la activaci&#243;n de receptores &#945;<span class="elsevierStyleInf">2</span> somatodendr&#237;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;63</span></a>&#46; En cambio&#44; las dosis bajas&#44; con efectos de potenciaci&#243;n cognitiva&#44; de metilfenidato tan solo producen una supresi&#243;n modesta de la descarga t&#243;nica y f&#225;sica del LC en las ratas anestesiadas con halotano &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Es importante se&#241;alar que&#44; a estos niveles de dosis m&#225;s bajos&#44; la proporci&#243;n se&#241;al-ruido para la descarga f&#225;sica frente a la t&#243;nica en el LC se mantiene en gran parte inalterada &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; La descarga f&#225;sica en el LC est&#225; relacionada con la frecuencia de la descarga t&#243;nica&#44; del tal manera que tanto las frecuencias de descarga t&#243;nica bajas como las altas se asocian a respuestas f&#225;sicas d&#233;biles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; As&#237; pues&#44; es importante que en la rata anestesiada con halotano las frecuencias de descargas espont&#225;neas de las neuronas del LC sean similares a las observadas en las ratas despiertas y tranquilas y que las neuronas del LC muestren una descarga f&#225;sica s&#243;lida ante episodios sensoriales no nocivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La capacidad de los estimulantes en dosis bajas de preservar la relaci&#243;n se&#241;al-ruido de la descarga f&#225;sica del LC sugiere que toda informaci&#243;n transportada por una salva f&#225;sica de potenciales de acci&#243;n superpuesta a una actividad de descarga espont&#225;nea se mantiene en gran parte intacta&#46; Dado el papel propuesto para la descarga f&#225;sica del LC en la funci&#243;n conductual&#47;cognitiva superior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#44; el hecho de que los estimulantes en dosis bajas preserven la se&#241;alizaci&#243;n f&#225;sica del LC&#44; medida con la relaci&#243;n se&#241;al-ruido&#44; tiene probablemente trascendencia desde el punto de vista conductual&#46; Desde esta perspectiva&#44; las acciones terap&#233;uticas de los psicoestimulantes en dosis bajas pueden no derivar directamente de modificaciones de la descarga f&#225;sica del LC sino estar relacionadas m&#225;s bien con el hecho de que dejan en gran parte inalterada la se&#241;alizaci&#243;n f&#225;sica del LC&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al considerar el posible impacto funcional de los cambios inducidos por los psicoestimulantes en las propiedades de la descarga en el LC&#44; es preciso tener en cuenta varias cuestiones&#46; En primer lugar&#44; la funci&#243;n neuronal y conductual dependiente de la CPF puede ser facilitada mediante manipulaciones farmacol&#243;gicas realizadas directamente en la CPF&#44; como las perfusiones intra-CPF de agonistas de receptores de NA&#47;DA &#40;v&#233;ase m&#225;s adelante&#41;&#46; Estas manipulaciones dan lugar a una activaci&#243;n sostenida de los receptores de NA&#47;DA sin que haya acciones directas sobre las neuronas del LC&#46; Estas observaciones indican que la activaci&#243;n sostenida de los receptores de NA de la CPF es suficiente para facilitar la conducta dependiente de la CPF&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En segundo lugar&#44; la transmisi&#243;n mediante monoaminas en el interior de la corteza parece tener 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>formas distintas&#58; transmisi&#243;n sin&#225;ptica y neurotransmisi&#243;n extrasin&#225;ptica &#40;o de volumen&#41;&#46; Seg&#250;n el concepto tradicional de la transmisi&#243;n sin&#225;ptica&#44; la liberaci&#243;n cuantal del neurotransmisor a partir de una terminaci&#243;n presin&#225;ptica difunde en una distancia muy corta hasta los receptores situados en una regi&#243;n especializada de una neurona postsin&#225;ptica &#40;especializaci&#243;n postsin&#225;ptica&#41;&#46; Esta disposici&#243;n proporciona una codificaci&#243;n temporal de alta fidelidad de los potenciales de acci&#243;n en la neurona postsin&#225;ptica&#46; Sin embargo&#44; adem&#225;s de este tipo de neurotransmisi&#243;n sin&#225;ptica&#44; la evidencia anat&#243;mica indica que para la NA y otras monoaminas&#44; una gran parte de los lugares de liberaci&#243;n de neurotransmisores no est&#225;n en estrecha proximidad con las especializaciones postsin&#225;pticas&#46; En este caso&#44; el transmisor act&#250;a de forma extrasin&#225;ptica y en un lugar relativamente alejado del lugar de liberaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; Con la distancia de difusi&#243;n creciente&#44; la concentraci&#243;n asociada a un bolo de liberaci&#243;n del neurotransmisor se reduce a medida que la se&#241;al neuroqu&#237;mica pasa a ser espacialmente m&#225;s difusa&#46; As&#237; pues&#44; la neurotransmisi&#243;n extrasin&#225;ptica no es apropiada para una transmisi&#243;n temporalmente precisa de las se&#241;ales asociadas a una salva f&#225;sica de 2 o 3 potenciales de acci&#243;n muy juntos del LC&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios de microdi&#225;lisis que se han descrito antes indican que los psicoestimulantes producen una elevaci&#243;n sostenida e importante de los niveles basales de NA en la CPF&#44; junto con aumentos menores de la NA fuera de la CPF&#46; As&#237; pues&#44; los cambios en las concentraciones de NA provocados por la secreci&#243;n f&#225;sica en el LC se superpondr&#225;n a las elevaciones de las concentraciones basales de NA inducidas por el f&#225;rmaco&#44; cuya magnitud depende de la regi&#243;n&#46; Por lo que respecta a la neurotransmisi&#243;n extrasin&#225;ptica&#44; parece probable que los aumentos de los niveles de NA extrasin&#225;ptica en la CPF relativamente grandes inducidos por los psicoestimulantes causen una mayor diluci&#243;n&#47;enmascaren la se&#241;alizaci&#243;n de NA f&#225;sica asociada a la descarga f&#225;sica del LC&#46; En consonancia con ello&#44; recientes estudios voltam&#233;tricos realizados en la corteza somatosensorial ponen de manifiesto que la administraci&#243;n de metilfenidato a una dosis que produce aumentos relativamente grandes de los niveles de NA extracelular en esta regi&#243;n &#40;5&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#41; no aumenta las se&#241;ales de NA f&#225;sicas y parece reducir&#44; en cambio&#44; la cantidad de NA liberada por pulso &#40;B&#46;M&#46; Willoughby&#44; A&#46; Khair&#44; B&#46;D&#46; Waterhouse&#44; K&#46;A&#46; Moxon&#59; observaciones no publicadas &#91;16 de junio de 2010&#93;&#41;&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo que respecta a la transmisi&#243;n sin&#225;ptica &#40;que comporta la presencia de elementos presin&#225;pticos y postsin&#225;pticos yuxtapuestos&#41;&#44; es posible que los estimulantes en dosis bajas activen de manera comparable los niveles de NA basal &#40;estimulada por la descarga t&#243;nica del LC&#41; y de NA f&#225;sica&#44; dejando inalterada la relaci&#243;n entre estos 2 par&#225;metros&#46; A primera vista&#44; cabr&#237;a esperar que esto mantuviera la influencia funcional de la descarga f&#225;sica&#46; Sin embargo&#44; existen amplias evidencias que indican que la NA ejerce acciones neuromoduladoras dependientes de la dosis y no monot&#243;nicas &#40;p&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ej&#46;&#44; forma de U invertida&#41;&#44; cuya naturaleza puede depender&#44; al menos en parte&#44; del estado de actividad de la neurona postsin&#225;ptica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;60&#44;66</span></a>&#46; As&#237; pues&#44; las elevaciones de los niveles basales de NA &#40;y DA&#41; inducidas por los f&#225;rmacos podr&#225;n modificar la sensibilidad de una neurona a las se&#241;ales f&#225;sicas de NA&#44; y el sentido de este cambio podr&#237;a ser tanto de aumento como de disminuci&#243;n&#46; Como alternativa&#44; los estudios de microscopia electr&#243;nica sugieren que la mayor&#237;a de los DAT y NET ligados a la membrana no se asocian a contactos sin&#225;pticos tradicionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;67</span></a>&#46; Ser&#237;a de prever que una escasez de DAT&#47;NET en la sinapsis redujera al m&#237;nimo el impacto del bloqueo del DAT&#47;NET en la magnitud de las se&#241;ales f&#225;sicas dentro de la hendidura sin&#225;ptica &#40;aunque&#44; como se ha comentado antes&#44; las elevaciones t&#243;nicas de la NA&#47;DA extracelular pueden modificar la capacidad de respuesta de la neurona postsin&#225;ptica a estas se&#241;ales f&#225;sicas&#41;&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay diversos modelos en los que se han examinado las posibles consecuencias funcionales de la descarga f&#225;sica y t&#243;nica del LC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68-70</span></a>&#46; Sin embargo&#44; para los fines del presente comentario basta se&#241;alar que ninguno de ellos tiene en cuenta lo siguiente&#58; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>las contribuciones de la neurotransmisi&#243;n extrasin&#225;ptica en comparaci&#243;n con la sin&#225;ptica a las acciones conductuales de la descarga t&#243;nica y f&#225;sica del LC&#59; b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>las acciones de los psicoestimulantes en dosis bajas sobre los patrones de descarga t&#243;nica&#47;f&#225;sica del LC que se producen de manera simult&#225;nea con acciones sobre la se&#241;alizaci&#243;n de NA t&#243;nica y f&#225;sica en los modos de neurotransmisi&#243;n sin&#225;ptico y extrasin&#225;ptico&#59; y c&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>el diferente efecto de los estimulantes en dosis bajas sobre los niveles&#47;se&#241;alizaci&#243;n de NA y DA en campos terminales de catecolaminas funcionalmente distintos &#40;p&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ej&#46;&#44; CPF frente a regiones extra-CPF&#41;&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Los psicoestimulantes en dosis bajas facilitan el procesamiento de la se&#241;al neuronal en la corteza prefrontal</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las dosis con efectos de potenciaci&#243;n cognitiva de los psicoestimulantes producen aumentos relativamente grandes de los niveles de NA y DA extracelulares en la CPF y modificaciones modestas de la descarga neuronal de catecolaminas espont&#225;nea y evocada&#46; Por las razones se&#241;aladas anteriormente&#44; la predicci&#243;n de la influencia neta de estas acciones sobre la funci&#243;n neuronal de la CPF resulta dif&#237;cil&#46; Para comprender mejor la forma en la que los psicoestimulantes en dosis bajas modulan las propiedades de descarga neuronal en la CPF&#44; estudios recientes han examinado los efectos de las dosis de metilfenidato con acciones de potenciaci&#243;n cognitiva sobre la actividad de descarga espont&#225;nea y evocada de las neuronas de la CPF en ratas despiertas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En estos estudios&#44; la descarga evocada fue provocada mediante la estimulaci&#243;n el&#233;ctrica del hipocampo ventral&#46; Se observ&#243; que las dosis de metilfenidato causantes de una potenciaci&#243;n cognitiva &#40;0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg por v&#237;a intraperitoneal&#41; aumentan la capacidad de respuesta de las neuronas de la CPF a las se&#241;ales aferentes&#44; al tiempo que ejercen efectos m&#237;nimos sobre las frecuencias de descarga espont&#225;nea &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Es importante se&#241;alar que los aumentos de la respuesta evocada inducidos por metilfenidato se observan tanto para las respuestas excitatorias como para las inhibitorias&#46; La capacidad de los estimulantes en dosis bajas de potenciar las se&#241;ales aferentes tanto excitatorias como inhibitorias concuerda con las acciones neuromoduladoras conocidas de las catecolaminas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> &#40;v&#233;ase m&#225;s adelante&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En consonancia con la limitaci&#243;n regional de las acciones neuroqu&#237;micas de metilfenidato en dosis bajas que se ha descrito antes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#44; esta misma dosis de metilfenidato &#40;0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#41; no modifica las propiedades de descarga neuronal de las neuronas corticales de fuera de la CPF &#40;es decir&#44; situadas en la corteza somatosensorial&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; A dosis modestamente superiores&#44; que no mejoran la funci&#243;n cognitiva dependiente de la CPF &#40;2&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#41;&#44; el metilfenidato deja de aumentar la capacidad de respuesta de las neuronas de la CPF pero no modifica el procesamiento de las se&#241;ales neuronales somatosensoriales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; A diferencia de lo que se observa con las dosis que tienen efectos de potenciaci&#243;n cognitiva&#44; las dosis de metilfenidato altas y activadoras de la conducta &#40;15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#41; producen una supresi&#243;n profunda de la descarga evocada &#40;&#8776;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>80&#37;&#41; junto con una supresi&#243;n modesta de la descarga espont&#225;nea &#40;&#8776;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#37;&#41; de las neuronas de la CPF &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En consecuencia&#44; a nivel de una sola neurona&#44; el metilfenidato en dosis bajas provoca una facilitaci&#243;n dependiente de la dosis&#44; en forma de U invertida&#44; de la respuesta evocada de las neuronas de la CPF&#46; La naturaleza de esta curva dosis-respuesta en forma de U invertida es en gran parte paralela a las acciones dependientes de la dosis de este f&#225;rmaco sobre la conducta dependiente de la CPF &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a> frente a <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia existente indica que la conducta de nivel superior depende de la actividad de grandes conjuntos de neuronas&#46; As&#237; pues&#44; en &#250;ltima instancia es importante conocer las acciones moduladoras de los estimulantes en dosis bajas a nivel de un conjunto de neuronas&#46; Existen observaciones limitadas que sugieren que las dosis de psicoestimulantes con efectos de potenciaci&#243;n cognitiva modulan la actividad de conjuntos de neuronas de la CPF de una forma que no puede predecirse &#250;nicamente a partir de las acciones observadas a nivel de una sola neurona&#46; Concretamente&#44; en los estudios electrofisiol&#243;gicos que se han descrito antes se analiz&#243; la actividad de descarga de m&#250;ltiples neuronas de la CPF registrada simult&#225;neamente&#44; utilizando para ello an&#225;lisis de componentes principales&#46; Estos an&#225;lisis pusieron de manifiesto que las dosis de metilfenidato causantes de efectos de potenciaci&#243;n cognitiva aumentan la representaci&#243;n dominante de los impulsos aferentes en la CPF&#44; medida con el primer componente principal&#44; al tiempo que reducen los patrones dimensionales superiores de la actividad distribuida &#40;segundo componente principal&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Estas acciones a nivel de conjuntos neuronales siguen tambi&#233;n una curva de dosis-respuesta en forma de U invertida&#44; similar a la observada a nivel de una sola neurona&#46; Estas observaciones aportan una evidencia de tipo prueba de principio respecto a que las acciones de potenciaci&#243;n cognitiva de los psicoestimulantes pueden comportar alteraciones de la codificaci&#243;n neural que est&#225; incluida en la actividad de descarga de una poblaci&#243;n de neuronas de la CPF&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consideradas conjuntamente&#44; estas observaciones sugieren que los efectos cognitivos&#47;terap&#233;uticos de los psicoestimulantes en dosis bajas comportan una facilitaci&#243;n de las capacidades de procesamiento de se&#241;al de las neuronas de la CPF y los conjuntos neuronales de la CPF&#44; lo cual puede causar un sesgo de las respuestas neuronales hacia la informaci&#243;n m&#225;s potente y m&#225;s destacada&#46; En cambio&#44; los efectos de deterioro de la funci&#243;n cognitiva de los estimulantes en dosis altas comportan probablemente una reducci&#243;n potente de las capacidades de procesamiento de la se&#241;al de las neuronas de la CPF&#46; En consonancia con estas observaciones&#44; los estudios realizados con t&#233;cnicas de imagen ponen de manifiesto que las dosis de estimulantes con efectos de potenciaci&#243;n cognitiva aumentan la actividad relacionada con la tarea en la CPF de los individuos normales y los pacientes con TDAH&#44; mientras que las dosis causantes de un deterioro cognitivo producen una supresi&#243;n de la actividad en la CPF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;71&#44;72</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Los potenciadores cognitivos no estimulantes utilizados en el trastorno por d&#233;ficit de atenci&#243;n&#47;hiperactividad aumentan tambi&#233;n la neurotransmisi&#243;n por catecolaminas en la corteza prefrontal</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha demostrado la eficacia de diversas clases de f&#225;rmacos en el tratamiento del TDAH&#46; Entre ellas se encuentran los inhibidores selectivos de la recaptaci&#243;n de NA &#40;tanto antidepresivos tric&#237;clicos como compuestos no tric&#237;clicos&#41;&#44; los agonistas &#945;<span class="elsevierStyleInf">2</span> y los inhibidores de la monoaminooxidasa&#46; La comparaci&#243;n de las acciones neurobiol&#243;gicas de estos f&#225;rmacos con las de los psicoestimulantes aporta una informaci&#243;n importante para comprender mejor los mecanismos neurales&#47;farmacol&#243;gicos clave que contribuyen a producir las acciones cognitivas&#47;terap&#233;uticas de los tratamientos relacionados con el TDAH&#46; Esta informaci&#243;n deber&#237;a resultar &#250;til para el desarrollo de nuevos tratamientos para el TDAH y&#47;u otros trastornos asociados a la disfunci&#243;n de la CPF&#46;</p><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Antidepresivos tric&#237;clicos e inhibidores selectivos de la recaptaci&#243;n de NA</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De manera similar a lo que ocurre con los psicoestimulantes&#44; los antidepresivos tric&#237;clicos son eficaces en el tratamiento del TDAH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; Como clase&#44; estos f&#225;rmacos bloquean la recaptaci&#243;n de monoaminas&#44; en especial la NA y la serotonina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; Sin embargo&#44; entre los diversos f&#225;rmacos que forman esta clase existen diferencias de selectividad para diferentes transportadores de monoaminas&#46; Por ejemplo&#44; mientras que la imipramina muestra una uni&#243;n de alta afinidad con los transportadores de serotonina y de NA&#44; la desipramina y la nortriptilina son muy selectivos para el transportador de NA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; Es importante se&#241;alar que tanto la desipramina como la nortriptilina son eficaces en el tratamiento del TDAH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76-80</span></a>&#46; Dado que los inhibidores selectivos de la recaptaci&#243;n de serotonina son ineficaces en el tratamiento del TDAH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#44; estas observaciones sugieren que las acciones terap&#233;uticas de los antidepresivos tric&#237;clicos afectan a su capacidad de bloquear la recaptaci&#243;n de NA&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los antidepresivos tric&#237;clicos se unen tambi&#233;n y bloquean otros diversos receptores&#44; como los noradren&#233;rgicos &#945;<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; los colin&#233;rgicos y los histamin&#233;rgicos&#46; Sin embargo&#44; estas acciones se interpretan habitualmente como elementos que contribuyen a producir el perfil de efectos secundarios de estos f&#225;rmacos &#40;p&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ej&#46;&#44; efectos anticolin&#233;rgicos&#44; cardiovasculares&#44; sedantes&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74&#44;77&#44;81</span></a>&#46; En consonancia con este concepto&#44; en comparaci&#243;n con los dem&#225;s antidepresivos tric&#237;clicos&#44; la desipramina muestra una menor afinidad por muchos de estos receptores y se asocia a un perfil inferior de efectos secundarios&#44; sin que se reduzca su eficacia en el tratamiento del TDAH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73&#44;76&#44;77&#44;82</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La atomoxetina es un bloqueante selectivo de la recaptaci&#243;n de NA no tric&#237;clico&#46; Al igual que la desipramina y la nortriptilina&#44; la atomoxetina es eficaz en el tratamiento del TDAH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;83&#44;84</span></a>&#46; A diferencia de los compuestos tric&#237;clicos&#44; la atomoxetina muestra una menor afinidad por los receptores de neurotransmisores y&#44; por tanto&#44; carece en gran parte de los efectos secundarios propios de los tric&#237;clicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81&#44;85</span></a>&#46; De manera similar a lo que ocurre con los psicoestimulantes&#44; las acciones cognitivas&#47;conductuales de la atomoxetina no se limitan al TDAH y se han documentado en individuos normales y tambi&#233;n en animales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86&#44;87</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de la selectividad de la desipramina y la atomoxetina por el NET &#40;respecto a otros transportadores de monoaminas&#41;&#44; estos compuestos elevan de todos modos los niveles extracelulares tanto de NA como de DA en la CPF&#44; mientras que tienen efectos m&#237;nimos sobre los niveles de DA fuera de la CPF &#40;al menos en las regiones con densidades bajas de fibras de NA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;88</span></a>&#46; Se ha propuesto que la capacidad de estos bloqueantes selectivos de la recaptaci&#243;n de NA de aumentar los niveles tanto de NA como de DA en la CPF refleja el hecho de que el NET desempe&#241;a un papel prominente en la eliminaci&#243;n de la DA en la CPF &#40;v&#233;ase antes&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;89&#44;90</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el hecho de que los estimulantes se describan habitualmente como m&#225;s eficaces en el tratamiento del TDAH y el que los estimulantes bloqueen la recaptaci&#243;n tanto de NA como de DA indica que el bloqueo de la recaptaci&#243;n de DA y la consiguiente elevaci&#243;n de las concentraciones de DA fuera de la CPF &#40;aun siendo modesta&#41; contribuyen probablemente a producir las acciones terap&#233;uticas de los psicoestimulantes&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Agonistas &#945;<span class="elsevierStyleInf">2</span></span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La NA act&#250;a en 3 familias de receptores adren&#233;rgicos&#44; los receptores &#945;<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; &#945;<span class="elsevierStyleInf">2</span> y &#946;&#44; cada uno de los cuales tiene m&#250;ltiples subtipos&#46; De estas diversas familias de receptores de NA&#44; los de tipo &#945;<span class="elsevierStyleInf">2</span> muestran una afinidad por la NA superior a la de los receptores &#945;<span class="elsevierStyleInf">1</span> y &#946;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#46; Tiene especial relevancia para el presente comentario la existencia de 3 subtipos conocidos de receptores adren&#233;rgicos &#945;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#58; &#945;<span class="elsevierStyleInf">2A</span>&#44; &#945;<span class="elsevierStyleInf">2B</span> y &#945;<span class="elsevierStyleInf">2C</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46; Los agonistas &#945;<span class="elsevierStyleInf">2</span> tienen una eficacia claramente documentada en el tratamiento del TDAH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a> &#40;v&#233;ase m&#225;s adelante un comentario m&#225;s detallado al respecto&#41;&#46; Al igual que ocurre con los psicoestimulantes y los inhibidores selectivos de la recaptaci&#243;n de NA&#44; estos f&#225;rmacos mejoran la conducta dependiente de la CPF en los individuos normales y en los animales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">94-102</span></a>&#46; Las observaciones iniciales pusieron de manifiesto que los receptores &#945;<span class="elsevierStyleInf">2</span> est&#225;n presentes presin&#225;pticamente en las terminaciones de NA&#44; en donde act&#250;an como autorreceptores&#44; reduciendo la frecuencia de descargas neuronales de NA y la liberaci&#243;n de NA&#46; El hecho de que los agonistas &#945;<span class="elsevierStyleInf">2</span> reduzcan los niveles de NA extracelulares mientras que los estimulantes y los inhibidores selectivos de la recaptaci&#243;n NA tienen el efecto contrario se consider&#243; inicialmente dif&#237;cil de reconciliar&#46; Un avance significativo en el conocimiento de la funci&#243;n noradren&#233;rgica fue el descubrimiento de que los receptores &#945;<span class="elsevierStyleInf">2</span> se encuentran en localizaciones tanto presin&#225;pticas como postsin&#225;pticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; existe una amplia evidencia que demuestra que los receptores &#945;<span class="elsevierStyleInf">2</span> postsin&#225;pticos de la CPF&#44; y en especial los receptores &#945;<span class="elsevierStyleInf">2A</span>&#44; fomentan la funci&#243;n cognitiva dependiente de la CPF&#44; refuerzan los impulsos sin&#225;pticos que llegan a las neuronas de la CPF y potencian la conectividad de la red prefrontal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">103</span></a>&#44; acciones similares a las observadas con los psicoestimulantes en dosis bajas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; As&#237; pues&#44; la evidencia existente sugiere que las acciones terap&#233;uticas y de potenciaci&#243;n cognitiva de los agonistas &#945;<span class="elsevierStyleInf">2</span> son consecuencia de su capacidad de activar los receptores &#945;<span class="elsevierStyleInf">2A</span> postsin&#225;pticos &#40;v&#233;ase m&#225;s adelante un comentario m&#225;s detallado&#41;&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores de la monoaminooxidasa</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque se emplean menos ampliamente que las dem&#225;s clases de f&#225;rmacos antes comentadas&#44; se ha demostrado que los inhibidores de la monoaminooxidasa son eficaces en el tratamiento del TDAH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73&#44;104&#44;105</span></a>&#46; Al inhibir la enzima monoaminooxidasa&#44; estos f&#225;rmacos dificultan la degradaci&#243;n de la NA&#44; la DA y la serotonina&#44; con lo que aumentan la neurotransmisi&#243;n por catecolaminas&#47;monoaminas&#46; Se ha sugerido que las dosis bajas de deprenilo&#44; un inhibidor de la monoaminooxidasa-B&#44; tienen un efecto reducido sobre la NA&#44; en comparaci&#243;n con la DA y la serotonina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; Es interesante se&#241;alar que se ha descrito tambi&#233;n que las dosis bajas de deprenilo son relativamente ineficaces en el tratamiento del TDAH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73&#44;78&#44;104&#44;106</span></a>&#46; Aunque esto est&#225; en el terreno de la especulaci&#243;n&#44; estas observaciones sugieren que la eficacia de los inhibidores de monoaminooxidasa puede estar correlacionada con su capacidad de aumentar la neurotransmisi&#243;n de NA&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los trabajos iniciales demostraron que la anfetamina inhibe la monoaminooxidasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Dada la eficacia de los inhibidores de monoaminooxidasa en el TDAH&#44; se propuso que una acci&#243;n com&#250;n de los f&#225;rmacos que son eficaces en el TDAH era la inhibici&#243;n de la monoaminooxidasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a>&#46; Sin embargo&#44; estudios posteriores han indicado que la inhibici&#243;n de la monoaminooxidasa inducida por la anfetamina solamente se produce a dosis relativamente elevadas&#44; inapropiadas para un uso cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el metilfenidato no atraviesa la membrana celular y&#44; por tanto&#44; no puede acceder a la monoaminooxidasa&#46; As&#237; pues&#44; es improbable que las acciones terap&#233;uticas de los psicoestimulantes comporten una inhibici&#243;n de la monoaminooxidasa&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Las acciones conductuales y electrofisiol&#243;gicas de los psicoestimulantes son similares a las acciones moduladoras de las catecolaminas en la corteza prefrontal</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n lo revisado anteriormente en el presente art&#237;culo&#44; existe un amplio conjunto de evidencias que indican un importante papel de las catecolaminas de la CPF en las acciones de potenciaci&#243;n cognitiva&#47;terap&#233;uticas de los psicoestimulantes en dosis bajas y de otros f&#225;rmacos empleados en el tratamiento del TDAH&#46; Las acciones anat&#243;micas&#44; neuromoduladoras y conductuales de las catecolaminas en la CPF han sido intensamente estudiadas durante d&#233;cadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;58&#44;108</span></a>&#46; Aunque una revisi&#243;n en profundidad de esta cuesti&#243;n va m&#225;s all&#225; del alcance del presente comentario&#44; en este apartado revisamos la evidencia que sugiere que los mecanismos de receptores contribuyen probablemente a producir las acciones de potenciaci&#243;n cognitiva y terap&#233;uticas de los psicoestimulantes y otros f&#225;rmacos relacionados con el TDAH&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los n&#250;cleos del tronco encef&#225;lico con NA y DA env&#237;an eferentes que se distribuyen ampliamente por el sistema nervioso central<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a>&#46; En consonancia con sus sistemas de proyecciones difusas&#44; se ha demostrado que las catecolaminas modulan una amplia gama de procesos conductuales y fisiol&#243;gicos a trav&#233;s de acciones en diversos tipos de receptores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; La CPF contiene todas las familias de receptores importantes para la NA &#40;v&#233;ase antes&#41; y la DA&#44; incluidos los de las familias D1 &#40;de la que forman parte los receptores D1 y D5&#41; y D2 &#40;de la que forman parte los receptores D2&#44; D3 y D4&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58&#44;110</span></a>&#46; Debe se&#241;alarse que el receptor D4 act&#250;a como receptor generalizado de catecolaminas&#44; uni&#233;ndose tanto a la NA como a la DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">111</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La NA y la DA ejercen una modulaci&#243;n dependiente de la dosis&#44; en forma de U invertida&#44; de la funci&#243;n dependiente de la CPF&#44; de tal manera que un grado insuficiente &#40;p&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ej&#46;&#44; somnolencia&#41; o excesivo &#40;p&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ej&#46;&#44; estr&#233;s&#41; se asocian a un deterioro de la funci&#243;n dependiente de la CPF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a>&#46; La farmacolog&#237;a de la conducta dependiente de la CPF se ha estudiado muy detalladamente con el empleo de tareas de memoria operativa de respuesta tard&#237;a &#40;similares a las empleadas para caracterizar las acciones de potenciaci&#243;n cognitiva de los psicoestimulantes en dosis bajas que se han revisado m&#225;s arriba&#41;&#46; Las caracter&#237;sticas distintivas de estas tareas incluyen el uso de intervalos de retraso breves y una sensibilidad a los efectos debilitantes de los factores de distracci&#243;n y el estr&#233;s<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">113</span></a>&#46; Tal como se ha revisado antes en este mismo art&#237;culo&#44; la estimulaci&#243;n de los receptores &#945;<span class="elsevierStyleInf">2A</span> presin&#225;pticos en la CPF fomenta el mejor rendimiento en estas tareas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">112&#44;114</span></a>&#46; En cambio&#44; la estimulaci&#243;n farmacol&#243;gica de los receptores &#945;<span class="elsevierStyleInf">1</span> de la CPF produce un deterioro de tipo estr&#233;s&#44; mientras que el bloqueo de los receptores &#945;<span class="elsevierStyleInf">1</span> de la CPF previene el deterioro asociado al estr&#233;s en la realizaci&#243;n de estas tareas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">112&#44;115&#44;116</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sobre la base de estas y otras observaciones se ha planteado la hip&#243;tesis de que&#44; a niveles inferiores de liberaci&#243;n de NA&#44; intervienen receptores &#945;<span class="elsevierStyleInf">2</span> postsin&#225;pticos de mayor afinidad que fomentan la funci&#243;n dependiente de la CPF&#44; mientras que a niveles superiores de liberaci&#243;n de NA asociados al estr&#233;s&#44; la menor afinidad de los receptores &#945;<span class="elsevierStyleInf">1</span> contribuye a producir el deterioro de la funci&#243;n de la CPF asociado al estr&#233;s<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a>&#46; La diferencia de activaci&#243;n de los receptores &#945;<span class="elsevierStyleInf">2</span> postsin&#225;pticos respecto a los receptores &#945;<span class="elsevierStyleInf">1</span> en distintos niveles de liberaci&#243;n de NA lleva a una modulaci&#243;n de la conducta dependiente de la CPF en forma de U invertida&#46; Existe una evidencia limitada que sugiere que hay acciones opuestas de los receptores &#946;<span class="elsevierStyleInf">1</span> y &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de la CPF sobre la conducta dependiente de la CPF&#44; de tal manera que los receptores &#946;<span class="elsevierStyleInf">1</span> se asocian a un deterioro y los receptores &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> se asocian a una mejora modesta de las tareas de memoria operativa de respuesta tard&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">117&#44;118</span></a>&#46; La contribuci&#243;n neta de estas acciones opuestas de los receptores &#946;<span class="elsevierStyleInf">1</span> y &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> a las alteraciones inducidas por los psicoestimulantes en la conducta dependiente de la CPF no est&#225; clara&#46; En el caso de la DA&#44; la modulaci&#243;n de la conducta dependiente de la CPF en forma de U invertida comporta&#44; en parte&#44; acciones en forma de U invertida de los receptores D1&#44; y una frecuencia de estimulaci&#243;n tanto alta como baja de los receptores D1 de forma asociada al deterioro de la funci&#243;n de la CPF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">112&#44;119</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los aspectos m&#225;s intensamente estudiados de la neurofisiolog&#237;a de la CPF es la descarga sostenida que muestra un subgrupo &#40;aproximadamente un 30&#37;&#41; de neuronas de la CPF durante la parte de retraso de las tareas de respuesta tard&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">120</span></a>&#46; En la CPF dorsolateral de los monos&#44; la descarga tard&#237;a muestra una modulaci&#243;n espacial&#44; de tal manera que las respuestas neuronales m&#225;s grandes relacionadas con el retraso se observan con est&#237;mulos aplicados en una localizaci&#243;n espacial limitada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">121</span></a>&#46; Desde un punto de vista anat&#243;mico&#44; los receptores &#945;<span class="elsevierStyleInf">2A</span> y D1 parecen estar situados en dendritas diferentes de las c&#233;lulas piramidales de la CPF&#46; Esta segregaci&#243;n anat&#243;mica de los receptores brinda la posibilidad de que estos 2 subtipos de receptores modulen de manera diferente se&#241;ales aferentes cualitativamente diferenciadas&#44; originadas en poblaciones neuronales distintas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">103&#44;122</span></a>&#46; De hecho&#44; la evidencia electrofisiol&#243;gica existente indica que la estimulaci&#243;n del receptor &#945;<span class="elsevierStyleInf">2A</span> refuerza los est&#237;mulos conductualmente apropiados&#44; con lo que se intensifica la descarga tard&#237;a para est&#237;mulos situados en la localizaci&#243;n espacial preferida&#44; mientras que la estimulaci&#243;n del receptor D<span class="elsevierStyleInf">1</span> debilita los est&#237;mulos apropiados&#44; con lo que reduce la descarga tard&#237;a para los est&#237;mulos situados en localizaciones espaciales no preferidas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">112&#44;119</span></a>&#46; Conjuntamente&#44; estas acciones mejoran las propiedades de modulaci&#243;n espacial de las neuronas de la CPF&#46; En cambio&#44; la estimulaci&#243;n del receptor &#945;<span class="elsevierStyleInf">1</span> o las frecuencias altas de estimulaci&#243;n del receptor D1 producen una supresi&#243;n general de la actividad de la CPF neuronal&#44; reduciendo por tanto las propiedades de modulaci&#243;n espacial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">103&#44;116</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No todas las tareas dependientes de la CPF se deterioran con la activaci&#243;n de los receptores &#945;<span class="elsevierStyleInf">1</span> de la CPF&#46; Concretamente&#44; en los roedores&#44; el desplazamiento del conjunto de atenci&#243;n extradimensional se ve facilitado por la perfusi&#243;n intra-CPF de agonistas de receptores &#945;<span class="elsevierStyleInf">1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">123</span></a>&#46; No obstante&#44; los agonistas &#945;<span class="elsevierStyleInf">2A</span> se emplean en el tratamiento del TDAH&#44; y estos f&#225;rmacos mejoran el rendimiento en tareas de alternancia retardada&#44; pero no en las tareas de desplazamiento del conjunto de atenci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">123</span></a>&#46; As&#237; pues&#44; existe un estrecho paralelismo entre la farmacolog&#237;a de las acciones de potenciaci&#243;n cognitiva y terap&#233;uticas de los f&#225;rmacos empleados en el tratamiento del TDAH y la farmacolog&#237;a de las tareas de alternancia tard&#237;a en la memoria operativa&#44; pero no en el desplazamiento del conjunto de atenci&#243;n&#46; Consideradas conjuntamente&#44; estas observaciones sugieren que&#44; por lo que respecta a los estudios precl&#237;nicos centrados en la farmacolog&#237;a del TDAH&#44; las tareas de alternancia retardada de la memoria operativa parecen un m&#233;todo de evaluaci&#243;n conductual m&#225;s apropiado que las tareas de desplazamiento del conjunto de atenci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">En las acciones de potenciaci&#243;n cognitiva de los estimulantes en dosis bajas intervienen los receptores de noradrenalina &#945;<span class="elsevierStyleInf">2</span> y los receptores de dopamina D1</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia existente sugiere que las acciones de potenciaci&#243;n cognitiva de los psicoestimulantes en dosis bajas comportan aumentos inducidos por el f&#225;rmaco en la se&#241;alizaci&#243;n en los receptores &#945;<span class="elsevierStyleInf">2</span> y D1 en la CPF&#46; En consonancia con esta hip&#243;tesis&#44; la capacidad de las dosis bajas de metilfenidato de mejorar la conducta dependiente de la CPF&#44; medida con las tareas de respuesta retardada&#44; se impide con la administraci&#243;n sist&#233;mica de antagonistas &#945;<span class="elsevierStyleInf">2</span> y D1 &#40;en dosis que no influyen en la funci&#243;n cognitiva basal&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Estas observaciones sugieren que los efectos de potenciaci&#243;n cognitiva de los psicoestimulantes en dosis bajas dependen de los receptores tanto &#945;<span class="elsevierStyleInf">2</span> como D1 situados en la CPF&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; los datos preliminares indican que los antagonistas de receptores de NA &#945;<span class="elsevierStyleInf">2</span> y de receptores de DA D1 impiden la mejora inducida por la atomoxetina en la conducta dependiente de la CPF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">124</span></a>&#44; de manera similar a lo observado con los psicoestimulantes&#46; Tiene inter&#233;s se&#241;alar que&#44; aunque la mianserina&#44; un antidepresivo tetrac&#237;clico&#44; act&#250;a como inhibidor selectivo de la recaptaci&#243;n de NA &#40;respecto a otras monoaminas&#41;&#44; este compuesto no es eficaz en el tratamiento del TDAH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">125</span></a>&#46; Una diferencia importante entre la mianserina y otros inhibidores selectivos de la recaptaci&#243;n de NA utilizados para tratar el TDAH &#40;desipramina&#44; nortriptilina&#44; atomoxetina&#41; es que la mianserina act&#250;a como antagonista &#945;<span class="elsevierStyleInf">2</span> con una afinidad relativamente elevada&#44; y por tanto bloquea los receptores &#945;<span class="elsevierStyleInf">2A</span> postsin&#225;pticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; Globalmente&#44; la evidencia existente indica que las acciones terap&#233;uticas&#47;conductuales de los estimulantes en dosis bajas y los bloqueantes selectivos de la recaptaci&#243;n de NA comportan un aumento de la se&#241;alizaci&#243;n en los receptores de NA &#945;<span class="elsevierStyleInf">2</span> y los receptores de DA D1 en la CPF&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">&#191;Act&#250;an los psicoestimulantes sobre la etiolog&#237;a subyacente en el trastorno por d&#233;ficit de atenci&#243;n&#47;hiperactividad&#63;</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La informaci&#243;n revisada m&#225;s arriba sugiere un papel prominente de la NA y la DA en la farmacolog&#237;a del TDAH&#46; Esto se interpreta a menudo como indicativo de un papel de la NA y&#47;o la DA en la etiolog&#237;a de este trastorno&#46; Sin embargo&#44; es importante se&#241;alar que los tratamientos pueden tener efectos terap&#233;uticos aunque no vayan dirigidos a los or&#237;genes biol&#243;gicos de un trastorno&#46; Como se ha indicado antes&#44; las catecolaminas act&#250;an como neuromoduladores&#44; modificando la sensibilidad de las neuronas frente a las se&#241;ales aferentes&#46; La evidencia disponible sugiere que las acciones terap&#233;uticas de los estimulantes en dosis bajas y de otros potenciadores cognitivos empleados en el tratamiento del TDAH comportan una modulaci&#243;n inducida por el f&#225;rmaco de los circuitos neuronales de la CPF que presentan una desregulaci&#243;n modesta&#44; a trav&#233;s de acciones de los receptores de catecolaminas en la CPF&#46; Te&#243;ricamente&#44; esta acci&#243;n podr&#237;a darse incluso si la desregulaci&#243;n de la CPF se produce como consecuencia de mecanismos independientes de la se&#241;alizaci&#243;n de catecolaminas&#46; Por ejemplo&#44; si el TDAH se asocia a una desregulaci&#243;n en conexiones de red de la CPF como consecuencia de un deterioro del desarrollo o de otros mecanismos&#44; los receptores &#945;<span class="elsevierStyleInf">2A</span> y D1 de la CPF podr&#237;an continuar facilitando el procesamiento de la se&#241;al neuronal en la CPF y la conducta dependiente de la CPF&#46; Teniendo en cuenta esto&#44; el hecho de que los estimulantes sean eficaces en el tratamiento del TDAH no indica necesariamente que el TDAH comporte una disfunci&#243;n en la se&#241;alizaci&#243;n de las catecolaminas&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante&#44; dado que el TDAH tiene un elevado car&#225;cter hereditario y los tratamientos farmacol&#243;gicos para el TDAH potencian la neurotransmisi&#243;n por catecolaminas&#44; ha habido un notable inter&#233;s por determinar el grado en el que los genes relacionados con las catecolaminas pueden contribuir a producir este trastorno&#46; Numerosos estudios han identificado m&#250;ltiples alelos de genes relacionados con las catecolaminas que se asocian al TDAH&#44; incluidos los de receptores de NA y DA&#44; transportadores de DA y NA&#44; y la enzima de s&#237;ntesis de la NA&#44; DA &#946;-hidroxilasa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">126-128</span></a>&#46; Las lesiones gen&#233;ticas sufridas por la DA &#946;-hidroxilasa tienen inter&#233;s&#44; ya que reducen la producci&#243;n de NA y se han asociado a una mayor debilidad de la atenci&#243;n sostenida&#44; un deterioro de la funci&#243;n ejecutiva de la CPF y un aumento de la impulsividad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">129&#44;130</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de estas asociaciones gen&#233;ticas estad&#237;sticamente significativas con el TDAH&#44; es importante se&#241;alar que&#44; en general&#44; la varianza existente en este trastorno que se explica por cada uno de estos genes es extremadamente baja&#44; y a menudo no llega a m&#225;s de unas pocas unidades porcentuales de la misma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">131</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la evidencia existente sugiere que al menos algunos de estos genes pueden actuar como genes modificadores&#44; y por tanto modificando en vez de impulsando el fenotipo conductual del TDAH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">132</span></a>&#46; Aunque estas consideraciones no descartan una intervenci&#243;n de los genes relacionados con las catecolaminas en el TDAH&#44; s&#237; sugieren que&#44; individualmente&#44; la mayor&#237;a de estos genes es improbable que desempe&#241;en un papel importante en la etiolog&#237;a del TDAH&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">S&#237;ntesis y perspectivas futuras</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los psicoestimulantes en dosis bajas facilitan diversos procesos conductuales y cognitivos dependientes de la CPF&#46; Estas acciones conductuales&#47;cognitivas contrastan vivamente con los efectos de activaci&#243;n de la conducta y de deterioro cognitivo de las dosis m&#225;s altas de esos f&#225;rmacos&#46; Es importante se&#241;alar que las propiedades de potenciaci&#243;n cognitiva y de tranquilizaci&#243;n de la conducta que tienen los psicoestimulantes en dosis bajas no est&#225;n limitadas al TDAH&#58; estos f&#225;rmacos ejercen acciones similares en individuos normales y en los animales&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La investigaci&#243;n llevada a cabo en los &#250;ltimos 10 a&#241;os ha aportado una perspectiva importante respecto a los mecanismos neurobiol&#243;gicos que respaldan las acciones de potenciaci&#243;n cognitiva y terap&#233;uticas de los psicoestimulantes en dosis bajas&#46; Este trabajo indica que las dosis de psicoestimulantes con efectos de potenciaci&#243;n cognitiva aumentan preferentemente los niveles extracelulares de catecolaminas en la CPF&#44; al tiempo que preservan la se&#241;alizaci&#243;n f&#225;sica de las neuronas catecolamin&#233;rgicas&#46; La selectividad regional de las acciones neuroqu&#237;micas de los psicoestimulantes en dosis bajas contrasta con las acciones generalizadas de las dosis m&#225;s altas y conductualmente activadoras de esos f&#225;rmacos&#46; En dosis cl&#237;nicamente relevantes&#44; los psicoestimulantes producen tambi&#233;n una potenciaci&#243;n de la respuesta neuronal a se&#241;ales aferentes dentro de la CPF que tiene una especificidad regional&#46; Este efecto de facilitaci&#243;n con una especificidad regional sobre el procesamiento de la se&#241;al neuronal en la CPF contrasta con las acciones electrofisiol&#243;gicas m&#225;s generalizadas que se observan con las dosis moderadamente m&#225;s altas&#44; as&#237; como con la profunda supresi&#243;n de la se&#241;alizaci&#243;n neuronal en la CPF que se aprecia con las dosis altas de los psicoestimulantes&#46; Estas observaciones sugieren un papel prominente de las catecolaminas de la CPF en las acciones conductuales&#47;terap&#233;uticas de los psicoestimulantes en dosis bajas&#46; En consonancia con ello&#44; las observaciones preliminares sugieren que la perfusi&#243;n intra-CPF de psicoestimulantes en dosis bajas facilita la conducta dependiente de la CPF de manera similar a lo que se observa con la administraci&#243;n sist&#233;mica&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe una considerable evidencia que indica que las acciones de potenciaci&#243;n cognitiva&#47;terap&#233;uticas de las dosis bajas de psicoestimulantes y otros f&#225;rmacos utilizados para tratar el TDAH dependen de los receptores D1 y&#47;o &#945;<span class="elsevierStyleInf">2</span> existentes en la CPF&#46; Esto incluye la semejanza entre las acciones conductuales y electrofisiol&#243;gicas de los estimulantes en dosis bajas y las acciones conductuales y electrofisiol&#243;gicas de los receptores &#945;<span class="elsevierStyleInf">2</span> y D1 postsin&#225;pticos de la CPF&#46; Adem&#225;s&#44; los efectos cognitivos&#47;conductuales de los estimulantes en dosis bajas son bloqueados por los antagonistas &#945;<span class="elsevierStyleInf">2</span> y D1 administrados de forma sist&#233;mica&#46; Aunque ha habido una tendencia en la literatura a resaltar el posible papel de la DA en las acciones terap&#233;uticas de los estimulantes en dosis bajas&#44; la DA no es la diana principal de estos f&#225;rmacos ni el &#250;nico elemento que interviene en sus acciones cognitivas&#47;conductuales&#46; Globalmente&#44; la evidencia existente indica claramente que las acciones de potenciaci&#243;n cognitiva&#47;terap&#233;uticas de los psicoestimulantes en dosis bajas comportan un efecto sobre la NA y la DA en los receptores &#945;<span class="elsevierStyleInf">2</span> y D1 postsin&#225;pticos en la CPF&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen semejanzas sustanciales entre las acciones conductuales y neurobiol&#243;gicas de los psicoestimulantes en dosis bajas y otras clases importantes de f&#225;rmacos utilizados en el tratamiento del TDAH&#46; Ello incluye la capacidad de los psicoestimulantes&#44; los inhibidores selectivos de la recaptaci&#243;n de NA &#40;desipramina y atomoxetina&#41; y los agonistas &#945;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de mejorar la funci&#243;n dependiente de la CPF en los pacientes con TDAH&#44; as&#237; como en individuos normales y en animales&#46; Adem&#225;s&#44; al igual que ocurre con los psicoestimulantes&#44; los inhibidores selectivos de la recaptaci&#243;n de NA provocan un aumento de la NA y la DA en la CPF&#46; Por &#250;ltimo&#44; en todas las clases principales de f&#225;rmacos utilizados en el tratamiento del TDAH&#44; los efectos conductuales&#47;cognitivos de estos medicamentos dependen de los receptores D1 y&#47;o &#945;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar del papel hipot&#233;tico propuesto para la CPF en las acciones terap&#233;uticas en el TDAH&#44; los efectos de los f&#225;rmacos fuera de la CPF pueden ser&#44; de todos modos&#44; importantes para obtener un beneficio terap&#233;utico&#47;cognitivo m&#225;ximo&#46; Un mejor conocimiento de los neurocircuitos que intervienen en los efectos cognitivos&#47;terap&#233;uticos de los psicoestimulantes y otros f&#225;rmacos empleados en el tratamiento del TDAH es una cuesti&#243;n importante que habr&#225; de considerarse en futuros estudios&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Financiaci&#243;n</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo fue financiado por las subvenciones <span class="elsevierStyleItalic">Public Health Service Grants</span>&#44; MH081843&#44; DA000389&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">National Science Foundation</span> &#40;NSF 0918555&#41;&#44; los <span class="elsevierStyleItalic">Wisconsin Institutes of Discovery</span> y la <span class="elsevierStyleItalic">University of Wisconsin Graduate School</span>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr&#46; Berridge ha recibido pagos por consultor&#237;a de <span class="elsevierStyleItalic">Shire Pharmaceuticals</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Phase 2 Discovery</span> y pagos por testimonio de experto de <span class="elsevierStyleItalic">Teva Pharmaceutical</span>&#44; Activis&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Aurobindo Pharmaceuticals</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Mylan Pharmaceuticals</span> y Apotex&#46; El Dr&#46; Devilbiss es el fundador de <span class="elsevierStyleItalic">NexStep Biomarkers</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">LLC</span>&#46; <span class="elsevierStyleItalic">NexStep Biomarkers</span> no ha intervenido en modo alguno en la elaboraci&#243;n de este art&#237;culo ni en los estudios que se describen en &#233;l&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo

ISSN: 11345934
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.psiq.2012.07.001

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2017 Septiembre	679	13	692
2017 Agosto	665	14	679
2017 Julio	635	10	645
2017 Junio	935	53	988
2017 Mayo	1027	45	1072
2017 Abril	942	22	964
2017 Marzo	1229	57	1286
2017 Febrero	1076	31	1107
2017 Enero	692	13	705
2016 Diciembre	626	25	651
2016 Noviembre	885	30	915
2016 Octubre	786	38	824
2016 Septiembre	937	61	998
2016 Agosto	689	27	716
2016 Julio	499	11	510
2016 Junio	528	47	575
2016 Mayo	627	40	667
2016 Abril	583	30	613
2016 Marzo	608	30	638
2016 Febrero	479	31	510
2016 Enero	565	34	599
2015 Diciembre	507	22	529
2015 Noviembre	817	42	859
2015 Octubre	775	35	810
2015 Septiembre	535	29	564
2015 Agosto	566	19	585
2015 Julio	643	20	663
2015 Junio	706	28	734
2015 Mayo	808	17	825
2015 Abril	677	34	711
2015 Marzo	593	11	604
2015 Febrero	490	9	499
2015 Enero	237	14	251
2014 Diciembre	405	21	426
2014 Noviembre	542	15	557
2014 Octubre	487	15	502
2014 Septiembre	483	17	500
2014 Agosto	380	15	395
2014 Julio	436	9	445
2014 Junio	458	13	471
2014 Mayo	434	13	447
2014 Abril	329	9	338
2014 Marzo	385	14	399
2014 Febrero	310	12	322
2014 Enero	254	11	265
2013 Diciembre	271	14	285
2013 Noviembre	403	18	421
2013 Octubre	439	13	452
2013 Septiembre	310	10	320
2013 Agosto	249	13	262
2013 Julio	25	3	28
2013 Junio	4	0	4
2013 Mayo	2	0	2
2013 Febrero	1	0	1
2013 Enero	1	0	1
2012 Noviembre	2	0	2
2012 Junio	2093	0	2093

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