Hiperprolactinemia y tratamiento antipsicótico. Manifestaciones clínicas y manejo

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La esquizofrenia conlleva ya por sí misma un mayor riesgo de comorbilidad médica (enfermedad coronaria, hipertensión arterial, osteoporosis, etc.)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">1–3</a> por lo que ciertos efectos secundarios (metabólicos, cardiovasculares, endocrinológicos) se han de tener en cuenta especialmente.Los AP producen, entre otros efectos secundarios, elevación de la prolactina (PRL). Este es un problema muy prevalente que aun así no recibe la atención y manejo adecuados en la práctica clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>, como sí los reciben otros efectos secundarios como los extrapiramidales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>. La elevación de la PRL tiene una importante relevancia ya no solo por su afectación a nivel reproductivo y sexual sino por otras complicaciones médicas menos aparentes pero también menos recuperables, como la osteoporosis o el riesgo aumentado de cáncer de mama<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. En este artículo pretendemos hacer una revisión del conocimiento actual de los efectos clínicos de la hiperprolactinemia (HPRL) por uso de AP y de las diferentes propuestas de manejo y tratamiento planteadas hasta el momento.Métodos de búsquedaSe realizó una búsqueda bibliográfica a través de las bases de datos Medline y Scopus (2003-2013) de aquellos ensayos clínicos, comunicación de casos, estudios multicéntricos, estudios comparativos, artículos de revisión, revisiones sistemáticas y metaanálisis sobre efectos de los AP en la HPRL y sus efectos secundarios. Las palabras clave utilizadas fueron «antipsychotic agents», «adverse effects», «sexual dysfunction» e «hyperprolactinemia». En la búsqueda a través de Medline se encontró un total de 244 resultados y a través de Scopus 474.Las listas de referencias bibliográficas de los artículos identificados fueron revisadas para hallar publicaciones relevantes adicionales.Bases fisiológicas de la prolactina y causas de hiperprolactinemiaLa PRL se secreta de forma pulsátil en forma de 13-14 picos al día con un marcado ritmo circadiano. Se eleva durante las horas de sueño, alcanzando niveles máximos a primera hora de la mañana, y en situaciones tales como el estrés, comidas o ejercicio físico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>. Los valores normales de PRL son de 2,8-29,2ng/ml en mujeres en edad fértil y de 2,1-17,7ng/ml en hombres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. En mujeres, los valores de PRL son mayores durante la segunda mitad del ciclo menstrual y aumentan hasta 10-20 veces en el embarazo y lactancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>.La prevalencia de HPRL en la población general es del 0,7% en hombres y del 3,5% en mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>, siendo las causas más comunes las iatrogénicas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Los AP son los fármacos más relacionados con la HPRL, así como los antidepresivos, en especial aquellos con actividad serotoninérgica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>. Por sí sola la HPRL por antidepresivos suele ser asintomática pero empeora la causada por AP al combinarse con ellos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Otra causa de hallazgo de HPRL es la macroprolactina, una forma trimérica de la PRL que se reconoce inmunológicamente en laboratorio y que no se corresponde con síntomas clínicos ya que no es fisiológicamente activa y no interacciona con el receptor de PRL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070">14,15</a>. En caso de encontrar HPRL moderada en pacientes asintomáticos con función gonadal y reproductiva intactas, hay que pensar en una macroprolactinemia, que llega a explicar el 10% de las HPRL encontradas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>.Hiperprolactinemia por uso de fármacos antipsicóticos. Prevalencia de hiperprolactinemia en la población de pacientes con trastorno psicóticoLos AP son los fármacos que elevan la PRL con mayor frecuencia y la mayoría de ellos la inducen en diferente grado. Estos fármacos actúan bloqueando los receptores D2 de la vía tubero-infundibular de la hipófisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a> provocando de esta manera un incremento de PRL proporcional a la ocupación de receptores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>.La elevación de la PRL se inicia pocas horas después del inicio del tratamiento y a las 3-9 semanas de tratamiento los niveles de PRL pueden llegar a superar hasta 10 veces los valores normales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>. Al suspender el tratamiento los niveles tardan unas 3-4 semanas en reducirse, dependiendo de la vida media y acumulación en tejidos grasos del fármaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025">5,19</a>. En el caso de AP depot, los niveles de PRL se suelen elevar a los 30-60min de su administración y pueden tardar hasta 6 meses en normalizarse<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a>. Se ha observado una elevación de la PRL dosis-dependiente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105">21,22</a>, aunque sin relación con los años de duración del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>.Un 42-93% de mujeres y un 18-72% de hombres en tratamiento AP presentan HPRL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a>. Dos estudios transversales realizados en el Reino Unido y Estados Unidos en población con tratamiento AP mostraron respectivamente prevalencias de HPRL del 34 y 42% en hombres, y del 75 y 59% en mujeres<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110">22,24</a>. Montgomery et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a> llegaron a describir una prevalencia de hasta el 71% de HPRL en pacientes hospitalizados en tratamiento AP, la mitad de los cuales excedían en más del doble los valores normales.Las mujeres sufren con mayor prevalencia e intensidad elevaciones de PRL durante el tratamiento AP crónico a dosis equivalentes en comparación con los hombres<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110">22,26</a> o incluso recibiendo menores dosis de AP convencionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>. Según Kinon et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>, las mujeres presentan 2,6 veces más riesgo de desarrollar HPRL que los hombres, especialmente en edad fértil (2,3 veces más que en la posmenopausia).Incidencia y grado de hiperprolactinemia causada por los diferentes fármacos antipsicóticosVirtualmente todos los AP pueden producir HPRL, aunque en diferente grado según su perfil de bloqueo y fijación a receptores D2, su selectividad relativa límbica versus estriatal, separación dosis-respuesta e interacciones con otros receptores distintos a D2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>. Por ello los analizaremos por separado atendiendo a estas características.Antipsicóticos convencionalesSon los más relacionados con HPRL (entre un 70 y un 100%) y junto a la risperidona y amisulpride forman el grupo de los AP prolactin-raising (PRL-raising)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>. Funcionan como antagonistas de los receptores de dopamina de forma muy poco selectiva, afectando las 4 vías de la dopamina, y por ello produciendo HPRL de forma significativa (hasta 5-10 veces por encima de los valores normales) en un 33-87% de casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115">23,28</a>.La clorpromazina induce elevación de PRL a las pocas horas de su administración, manteniéndose niveles altos a lo largo del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>, con mayor elevación en el caso de las mujeres. El haloperidol causa una elevación persistente de PRL en el 72% de los sujetos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115">23,29</a>, alcanzando hasta 9 veces el valor normal tras una sola inyección intramuscular, manteniendo niveles elevados hasta unas semanas después<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a>. Se ha observado que el haloperidol aumenta la PRL hasta 20-40ng/ml cuando se utiliza a dosis terapéuticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>.Antipsicóticos atípicosLos AP atípicos presentan mayor variabilidad y cada uno se asocia de forma diferente a HPRL. Uno de los motivos es la diferente afinidad por los receptores 5HT2 y D2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>, muy elevada y comparable con atípicos en el caso de la risperidona y paliperidona, mientras que los AP que se disocian rápidamente del receptor D2 (como quetiapina) tienden a producir menor HPRL. También tiene relevancia la penetrancia de los AP a través de la barrera hematoencefálica (BHE): en el caso de la risperidona y el amisulpride, al ser menos lipofílicos, la ocupación de receptores D2 es mayor a nivel hipofisario (fuera de la BHE) que estriatal (dentro de la BHE) causando mayor HPRL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045">9,32</a>.Así pues, amisulpride, risperidona y paliperidona son los AP más propensos a causar HPRL (formando parte del grupo de AP PRL-raising). El amisulpride es probablemente el AP con mayor potencial para elevar PRL, alcanzando hasta un 90% de prevalencia de HPRL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>. Tras un año de tratamiento, se ha observado HPRL en el 76% de hombres y en el 86% de mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a> incluso a dosis bajas del fármaco, con elevada repercusión clínica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055">11,34</a>. La risperidona ha llegado a causar HPRL en el 72-100% de los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120">24,26</a>, de forma incluso significativamente superior a los AP típicos a dosis equivalentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105">21,26,35</a>. Hay resultados contradictorios respecto a un efecto dosis-dependiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a> aunque la formulación depot se ha visto que presenta menor prevalencia de HPRL (53-67%)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045">9,21</a>. La paliperidona pertenece a este grupo al ser el metabolito activo de la risperidona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a> y, al ser menos lipofílica que la risperidona, tendría mayor dificultad para travesar la BHE causando por lo tanto mayor HPRL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>.En cambio, se ha visto que la olanzapina y la quetiapina no aumentan la PRL (10-40%) o lo hacen de forma transitoria y leve (entre las semanas 2 y 6 en el caso de la olanzapina) en adultos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045">9,29</a> por lo que se consideran AP prolactin-sparing (PRL-sparing) junto al resto de los AP atípicos. Aún así, una elevación modesta de PRL puede persistir en casos de tratamientos prolongados con olanzapina. Hay estudios que han demostrado que la elevación de PRL se relaciona con la dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a> y alcanza más del 50% de prevalencia con dosis mayores de 30mg/d<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055">11,38</a>. La quetiapina, al tener mayor afinidad para receptores 5-HT2A que para D2 y siendo la unión a estos transitoria, solo eleva la PRL de forma temporal y poco significativa en todo su rango de dosis, incluso se ha observado que disminuye los niveles de PRL tras cambiarla por otro AP. La clozapina ejerce una débil unión con los receptores D2 y por tanto aumenta la PRL en menos de un 5% y de forma transitoria, poco significativa y con poca repercusión sintomática<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">6,23,39</a>. Como la quetiapina, en algunos casos se ha descrito que reduce los niveles de PRL al sustituir a otro AP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a>.El aripiprazol se asocia a una baja prevalencia de HPRL (3-5%)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115">23,41</a>. En monoterapia, debido a su agonismo parcial sobre D2 y a que esta unión se hace de forma prolongada, se ha visto que hace incluso disminuir la prolactinemia hasta valores inferiores a la normalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a>. Con la ziprasidona hay menos estudios debido a su menor disponibilidad, pero lo que se ha observado son elevaciones transitorias de PRL tras pocas horas de su administración<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a> volviendo a la normalidad tras estabilizar la dosis de fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">42</a>.Cuando se combinan AP típicos y atípicos, el efecto del típico sobre la PRL suele predominar sobre el atípico. Solo en el caso del aripiprazol, el tratamiento concomitante puede corregir los niveles de PRL y reducir los síntomas sin la necesidad de suspender el otro fármaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180">36,43</a>.Efectos clínicos de la hiperprolactinemia por uso de fármacos antipsicóticosEfectos reproductivos en mujeresLos niveles elevados de PRL tienen un efecto inhibitorio sobre la secreción pulsátil de la hormona liberadora de gonadotropina a nivel hipotalámico, que se traduce en una disminución de hormona luteinizante (LH) a nivel hipofisario y disfunción gonadal secundaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>. En mujeres, la PRL también bloquea el feedback positivo del estradiol sobre la secreción de LH por lo que niveles circulantes de HPRL pueden reducir los niveles hormonales sexuales. A nivel reproductivo la HPRL en mujeres puede producir<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025">5,19,44</a>:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">•Galactorrea en un 5-19% de casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>, más frecuente en mujeres en edad reproductiva y con hijos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">45</a>. Probablemente está causada por una acción directa de la PRL sobre el tejido mamario y no a través de hipoestrogenismo.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">•Irregularidad menstrual (oligomenorrea o amenorrea [40-50%]). En estos casos se suelen encontrar niveles de estradiol séricos en rango posmenopáusico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>. Se han hallado prevalencias elevadas de irregularidad menstrual e HPRL especialmente en tratamiento con risperidona (56%) y AP convencionales (41%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">•Infertilidad secundaria a amenorrea, oligomenorrea o ciclos anovulatorios.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">•Hirsutismo y acné.</li></ul>No hay una cifra determinada de PRL que haga suprimir el eje gonadal, pero los niveles que exceden el doble de los valores normales lo suelen producir<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>. Estudios observacionales han establecido que un 30-50% de mujeres premenopáusicas con HPRL inducida por AP presentan niveles estrogénicos en rango posmenopáusico, relacionándose PRL y hormonas reproductivas de forma significativamente negativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095">19,22</a>. Aún así la relación entre HPRL y descenso de hormonas sexuales no es tan clara. Otros estudios han encontrado valores significativos de HPRL y síntomas reproductivos (en contexto de tratamiento con risperidona), pero sin relación con niveles de LH, FSH, estrógenos o testosterona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>, o mayores niveles de prolactinemia en mujeres tratadas con AP PRL-raising pero sin encontrar diferencias en alteraciones estrogénicas o menstruales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">46</a>.Efectos reproductivos en hombresLa HPRL en hombres también causa hipogonadonismo hipogonadotropo, con disminución de la secreción de testosterona sin aumento de niveles de LH. Aún así, la relación entre los niveles de PRL y de testosterona circulantes no parece tener una relación tan directa como en el caso de las mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a> aunque también ha sido menos investigada. Pueden presentar:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">•Infertilidad por hipoespermatogénesis.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">•Ginecomastia, en el 1-2% de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a> y más común con risperidona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035">•Galactorrea raramente, ya que es más frecuente en mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">47</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040">•Descenso de masa muscular y vello corporal.</li></ul>Efectos sexualesLa disfunción sexual (DS) se ha descrito en un 30-60% de los pacientes en tratamiento AP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">48</a> y se relaciona con peor calidad de vida y menor satisfacción con el grado de disfrute vital<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">49</a>. En mujeres puede comportar disminución de la libido, atrofia de la mucosa vaginal y uretral, dispareunia y disminución de lubricación vaginal (30-52%). En hombres, disminución de la libido y disfunción eréctil y eyaculatoria (45-68%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">48</a>.Los AP aripiprazol y quetiapina son los que suelen producir menor DS, seguidos de la ziprasidona y la clozapina, siendo la olanzapina, AP convencionales y risperidona (hasta un 60%) los más asociados a DS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155">31,50–54</a>.Hay que tener en cuenta que la DS es probablemente multifactorial interviniendo los síntomas de la propia patología (tanto positivos y negativos como cognitivos y afectivos)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">55</a>, el impacto social, los efectos de la medicación (sedativos, anticolinérgicos, antiadrenérgicos) y el uso de alcohol, además de la HPRL, que debe considerarse solo como un mecanismo potencial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>.La relación causal entre HPRL y DS es una cuestión controvertida puesto que estudios realizados al respecto ofrecen resultados divergentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">56</a>. Entre los estudios que no han encontrado relación destaca el realizado recientemente por Kikuchi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">57</a>, con prevalencias de DS del 66,7% de hombres y del 79,5% de mujeres con esquizofrenia, pero sin encontrar relación significativa entre DS y PRL. Howes et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">58</a> encontraron prevalencia elevada de hipogonadismo y DS en pacientes con psicosis pero tampoco hallaron relación con PRL.En cambio, otros grupos como los liderados por Knegtering<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">59</a>, Kinon<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">60</a> y Rettenbacher<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">61</a> sí que encontraron relación entre DS e HPRL. También Knegtering et al., en un estudio posterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">62</a> con 264 pacientes, encontraron que los que recibían tratamiento AP PRL-raising presentaban mayor DS que los de AP PRL-sparing, y que un 40% de los casos de DS era atribuible a las propiedades hiperprolactinémicas de los AP. Liu-Seifert et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">51</a> también encontraron correlación positiva entre PRL y afectación del interés sexual, aunque solo en las mujeres, sugiriendo que en los hombres la DS iría mediada por niveles bajos de testosterona.También la relación entre género y efectos secundarios es controvertida. Según varios autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">63–65</a>, la DS es más prevalente, severa y peor tolerada en hombres, en especial con clozapina y haloperidol. Otros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">57,58,66</a> concluyen que son las mujeres las más proclives a desarrollar DS, en parte por presentar de base niveles de PRL superiores a los hombres.En cualquier caso, la prevalencia de DS en esquizofrenia no está suficientemente descrita por el momento al no ser una exploración clínica sistemática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a> y haber sido más estudiada en hombres que en mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">67</a>. Estudios basados en la referencia espontánea de los pacientes aportan una estimación significativamente menor que aquellos que realizan preguntas específicas sobre la DS (prevalencias de <10% versus 30-60%)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220">44,63,68</a>.Osteopenia y osteoporosisLa afectación de la densidad mineral ósea (DMO) y las fracturas óseas que conlleva son una causa importante de morbimortalidad en pacientes con esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">69</a>.Los estrógenos tienen un papel clave en la regulación de la formación y reabsorción óseas y, en casos de hipogonadismo mantenido, se produce pérdida de tejido óseo, especialmente de hueso trabecular. También se ha descrito que la PRL tiene un efecto directo sobre los osteoblastos a través de receptores de PRL presentes en estas células, reduciendo de la misma manera la mineralización ósea independientemente de las hormonas gonadales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">70</a>.Ya se dispone de suficiente evidencia para atribuir afectación de DMO a la HPRL causada por prolactinomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>, y estudios recientes han demostrado que un proceso patofisiológico similar tiene lugar en la HPRL por AP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">71</a>. En estudios con roedores, se ha demostrado que tratamientos crónicos con AP típicos (haloperidol y clorpromazina)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">72</a> y clozapina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">73</a> inducen HPRL y pérdida de hueso trabecular.La osteoporosis se define como una DMO menor de 2,5 desviaciones estándar de la media de una persona joven, con riesgo elevado de fractura, y la osteopenia entre −1 y −2,5 desviaciones estándar, con riesgo moderado de fractura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">74</a>. Se ha estimado que, en los puntos más vulnerables del esqueleto, con cada desviación estándar descendida aproximadamente se dobla el riesgo de fractura.Periodos relativamente cortos de HPRL ya pueden tener efectos adversos significativos a nivel densitométrico, pudiéndose iniciar osteopenia u osteoporosis a partir de los 8 años de tratamiento AP, especialmente en mujeres jóvenes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045">9,75</a>. En caso de tratamiento AP a largo plazo, se ha observado reducción de la DMO en un 57% de los hombres y un 32% de las mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">76</a>, relacionada con la dosis y la duración del tratamiento y con hipogonadismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355">71,76</a>. Un amplio análisis caso-control<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">77</a> realizado en el Reino Unido mostró un riesgo de fractura de cadera 2,6 veces más alto en pacientes que tomaban tratamiento elevador de la PRL comparado con la población general, en ambos sexos.Otros estudios no han hallado relación entre PRL o niveles de hormonas sexuales y descenso de DMO<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390">78,79</a>, sugiriendo mayor participación de otros factores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">80</a>. Aún así, revisiones recientes sobre osteoporosis y riesgo de fractura en esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405">81,82</a> concluyen que estos pacientes sí presentan menor DMO que la población general y que esta se relaciona significativamente con HPRL.Otros factores que contribuyen a la desmineralización ósea y que pueden ser más frecuentes en esquizofrenia deben también considerarse a la hora de evaluar la DMO e idear un plan de tratamiento y prevención. Estos factores son: dieta pobre en calorías, vitamina D y calcio, falta de exposición solar, bajo peso, uso de tabaco y alcohol, exceso de cafeína, sedentarismo, hipercortisolismo, diabetes, polidipsia, alteraciones tiroideas y fármacos como los corticoides o anticonvulsivantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405">81,83</a>. También pueden contribuir la sedación, mareo o hipotensión ortostática causados por estos fármacos, potenciando el riesgo de caídas accidentales.CarcinogénesisLa HPRL se ha relacionado con depresión inmunológica, bien mediada de forma humoral bien celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">84</a>, mediante estudios realizados básicamente en roedores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>. Se conoce que la PRL también se produce a nivel local por células cancerosas, estimulando la proliferación y mitogénesis y suprimiendo la apoptosis en mama y próstata.Actualmente se sugiere que una elevación prolongada de PRL puede predisponer a un riesgo aumentado de cáncer de mama y probablemente de próstata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">85</a>. En mujeres con esquizofrenia se ha reportado un incremento del riesgo de cáncer de mama del 52%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">86</a> y en el caso de tratamiento con AP PRL-raising del 16%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">87</a>, relacionándose el riesgo con las dosis acumuladas del fármaco. Aunque se requieren más estudios clínicos en este apartado, los datos publicados hasta ahora sugieren que se ha de considerar la HPRL posible factor de riesgo de cáncer de mama y sopesar el tratamiento en pacientes con otros factores de riesgo presentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a> así como asegurar que la paciente realice los controles preventivos adecuados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420">84,88</a>. También se ha relacionado el uso de AP con un mayor riesgo de cáncer de endometrio en mujeres premenopáusicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">89</a>.Se ha sugerido asimismo una correlación entre antagonismo potente de receptores D2 y riesgo de carcinogénesis pituitaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">90</a>, en especial por risperidona. Otros grupos han presentado también casos de HPRL con desarrollo de prolactinomas en pacientes tratados con amisulpride<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455">91,92</a>. McCarren et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">93</a> recientemente han presentado estudios retrospectivos en los que no se evidenciaba mayor riesgo de tumores pituitarios por el uso de risperidona y se ha sugerido un posible sesgo por mayor estudio y diagnóstico de adenomas pituitarios en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470">94,95</a>.Enfermedades cardiovascularesUn estado de hipoestrogenismo inducido puede alterar los efectos protectores de los estrógenos sobre la arteriosclerosis, la hipertensión y los niveles de colesterol y triglicéridos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">84</a>. Hay fármacos AP que se han visto relacionados con mayor incidencia de tromboembolismo venoso, como clozapina, olanzapina y AP convencionales de baja potencia. Puede que la HPRL influya en su patogénesis, entre otros factores (aumento de peso, sedación, alargamiento de agregación plaquetaria, aumento de anticuerpos antifosfolípido, hiperhomocisteinemia), algunos de ellos comunes en la esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480">96,97</a>.Aumento del riesgo de discinesia tardíaHay pocos estudios publicados al respecto. Se ha sugerido que la discinesia tardía y la HPRL inducida por AP pueden tener mecanismos patológicos comunes relacionados con las vías dopaminérgicas. Se ha observado asociación entre discinesia tardía y alteraciones sexuales en pacientes con esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">98</a>.Manejo de la hiperprolactinemia por uso de fármacos antipsicóticosAl iniciar un tratamiento AP se debe tener en cuenta la posibilidad de desarrollo de HPRL y valorar el riesgo-beneficio de introducir dicho fármaco, como ya se realiza con otros efectos secundarios como los metabólicos o los extrapiramidales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">99</a>. Según las guías NICE de 2009, los pacientes consideran como efectos secundarios más perturbadores, en este orden, los síntomas extrapiramidales, el aumento de peso, los efectos sexuales y la sedación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">100</a>, y se ha llegado a observar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">101</a> que la impotencia sexual como efecto adverso se valoraba por los pacientes como más molesto que los propios síntomas psiquiátricos. Este hecho contribuye de forma significativa a una falta de adherencia terapéutica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>, dificultando un tratamiento que se prevé a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>.Las guías de manejo de la HPRL por uso de AP presentan diferencias significativas entre ediciones y países<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">102</a>. Actualmente las guías Maudsley son las únicas que recomiendan determinaciones de prolactinemia previas al inicio de tratamiento AP con amisulpride, olanzapina, risperidona y zotepina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">102</a>, y las guías NICE lo recomiendan en caso de niños y adolescentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">103</a>. Peveler et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">104</a> lo recomiendan también al inicio del tratamiento (junto con una evaluación del estado metabólico y cardiovascular), a los 3 meses de tratamiento a dosis estables y a los 3 meses tras cualquier aumento de dosis o fármaco (especialmente en el caso de APs PRL-raising). Posteriormente no se recomienda monitorizar la PRL si esta presenta valores normales a menos que el paciente tenga síntomas.El actual consenso sobre la salud física del paciente con esquizofrenia redactado en España<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">105</a> recomienda determinar la prolactinemia anualmente si el fármaco es un inductor potencial de HPRL (amisulpride, risperidona, etc.) y siempre que exista galactorrea. Las guías americanas como las redactadas por el APA o las Guías de Mount Sinai<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,106</a>, por el contrario, solo recomiendan explorar posibles síntomas antes de iniciar tratamiento, durante el seguimiento y anual, y determinar PRL en su caso y según la consideración del terapeuta.En todo caso, ante un paciente en tratamiento AP con síntomas de HPRL (en especial amenorrea, galactorrea, disminución de la libido e impotencia)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a>, todas las guías coinciden en que se deben solicitar niveles de prolactinemia. En caso de resultar elevados de forma leve o moderada, se recomienda repetir la prueba para poder excluir elevaciones fisiológicas y ya en esta segunda punción solicitar también hormonas sexuales. En caso de confirmarse HPRL, antes de asegurar que el fármaco AP es la causa, hay que considerar siempre otras causas médicas (detalladas en la tabla 1). Hay autores que sugieren repetir la analítica tras 72h de haber retirado la medicación AP pero esta práctica no se realiza por el riesgo de descompensación psicótica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">104</a>.Para atribuir HPRL a un fármaco nos podemos ayudar de la temporalidad entre su instauración y la aparición de los síntomas, que será sugestiva de causa iatrogénica, aunque puede que los síntomas aparezcan tras un periodo largo de tratamiento AP a dosis estable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>. También el grado de HPRL nos puede guiar hacia una etiología u otra: habitualmente, los AP elevan la PRL hasta unas3.000 mU/L (140ng/ml). En ausencia de lactancia o embarazo, niveles superiores a esta cifra sugieren presencia de microprolactinoma o adenoma no funcionante, y niveles >4.500mU/L (210ng/ml) de prolactinoma, por lo que en estos casos estará indicada una RMN y derivación a endocrinología<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">107</a>. En caso de mujeres con HPRL y amenorrea mantenidas en los últimos 6 meses, menopausia precoz, mayores de 65 años, hipogonadismo o fracturas previas, se recomienda realizar una densitometría ósea para evaluar osteopenia u osteoporosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">104</a>.En todo caso, antes de comenzar con un AP se deberían tener en cuenta efectos adversos previos (DS, irregularidad menstrual o menopausia, galactorrea), antecedentes de cáncer de mama, de próstata o prolactinomas, osteoporosis, fracturas óseas, y valorar si el paciente ha alcanzado su pico de masa ósea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">104</a>. Siempre el análisis riesgo-beneficio de HPRL inducida por AP depende de la evaluación del paciente de forma individual, debiendo estar el mismo paciente informado y asesorado y participando en la toma de decisiones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495">99,107</a>.Propuestas de tratamiento de hiperprolactinemiaSe recomienda plantear tratamiento en caso de síntomas molestos o graves de HPRL o si se espera un tratamiento prolongado con un fármaco causante de HPRL significativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. Las intervenciones que se han propuesto hasta el momento son las siguientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080">16,22,108</a>:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045">•Reducir la dosis de AP. Es una opción sencilla aunque con riesgo de recaída y sin total garantía de su efectividad.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050">•Cambiar a un AP PRL-sparing. Es útil para disminuir los niveles de PRL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a> y puede mejorar algunos síntomas sexuales o reproductivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080">16,60</a>, aunque las recomendaciones de la British Association of Psychopharmacology<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">109</a> advierten del riesgo de producir otros efectos secundarios con el nuevo AP y de la variabilidad genética propia y de la enfermedad a haber producido el incremento de PRL. Se recomienda principalmente cambiar a aripiprazol y quetiapina, y a olanzapina como opción secundaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">110</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055">•Cambiar o añadir aripiprazol. El aripiprazol puede corregir la hipoactividad dopaminérgica causada por otros AP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a> y añadirlo es seguro y bien tolerado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080">16,111</a>. En caso de añadirse a risperidona este efecto ya se produce a dosis bajas de aripiprazol (3mg/d), alcanzando máximo efecto a dosis de 6mg/d<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">112</a>. También se ha estudiado añadir o cambiar a aripiprazol en caso de DS, con buen resultado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565">113–116</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060">•Tratamiento hormonal sustitutivo con estrógenos y progestágenos. Recomendado cuando no son posibles las intervenciones anteriores, se han descartado causas centrales de HPRL y se desea tratar síntomas de hipoestrogenismo.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065">•Usar un agonista dopaminérgico. La bromocriptina se ha utilizado de forma efectiva en casos de amenorrea, galactorrea e impotencia a dosis de 5 a 7,5mg diarios y se ha observado que su administración es segura sin exacerbar síntomas psicóticos o extrapiramidales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">117</a>. La cabergolina a dosis de 0,125-0,250mg por semana también ha demostrado ser efectiva para normalizar la PRL, mejorar la sintomatología sexual y al parecer sin empeoramiento de los síntomas psicóticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055">11,118</a>. Aún así existen comunicaciones de casos acerca de la tendencia de la bromocriptina y la cabergolina a exacerbar los síntomas psicóticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080">16,119</a>, concretamente al añadir cabergolina a risperidona y fluoxetina y a amisulpride, sugiriendo la necesidad de iniciarlas de forma lenta y con estrecha monitorización.</li></ul>ConclusionesMediante esta revisión se ha pretendido aportar un conocimiento general de los efectos de la HPRL, por ser estos altamente comunes, poco explorados en la práctica clínica diaria y con repercusiones en la salud física y mental y en la calidad de vida de estos pacientes. Puesto que la HPRL ya no es un efecto inevitable de los AP como se consideraba anteriormente, tenemos la oportunidad de poder escoger de forma individualizada el AP y de poder informar al paciente de los posibles efectos secundarios para facilitar la comunicación de estos y así minimizar abandonos del tratamiento. La monitorización de la prolactinemia debería ser parte de la práctica clínica diaria por los efectos secundarios tanto a corto como a largo plazo que en el momento podrían ser silentes. Para ello sería importante disponer de guías más claras y concretas para su monitorización con propuestas de actuación en los casos que se requiera.Consideramos finalmente que no disponemos aún de suficiente evidencia para conocer el verdadero alcance de los efectos de la HPRL, en especial aquellos relacionados con la reproducción, la mineralización ósea y la carcinogénesis. Vemos necesario un mayor estudio en este campo para ello así como para determinar la efectividad de los tratamientos y la necesidad de involucrar otras disciplinas y estudios complementarios en nuestra práctica clínica.Conflicto de interesesLas autoras declaran que no existe ningún conflicto de intereses" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:15 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres285225" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec268472" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres285226" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec268473" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción y objetivos" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Métodos de búsqueda" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Bases fisiológicas de la prolactina y causas de hiperprolactinemia" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Hiperprolactinemia por uso de fármacos antipsicóticos. 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En esta revisión se evaluará el diferente potencial elevador de prolactina de los fármacos antipsicóticos (AP) y aquellas situaciones clínicas e individuales en las que hay que tener especiales precauciones a la hora de utilizar AP con potencial elevador de prolactina. Las consecuencias clínicas más comunes y conocidas de la HPRL por uso de AP son los síntomas sexuales y reproductivos, con diferentes características según género, pero recientemente se ha presentado mayor evidencia de una afectación también en la densidad mineral ósea, carcinogénesis y sistema cardiovascular. Aunque estos efectos precisan actualmente de mayor evidencia, se han de tener en cuenta a la hora de prescribir fármacos AP especialmente en pacientes susceptibles a desarrollarlos. 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The most common and better known clinical consequences of HPRL-induced by APs are sexual and reproductive symptoms, with different characteristics depending on gender, but recently more evidence has also been provided on an involvement in bone mineral density, carcinogenesis and the cardiovascular system. Though these effects still require more evidence, they are important to be taken into account when prescribing APs drugs in susceptible patients. 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ranitidina)Tratamientos hormonales (protirelina, anticonceptivos orales con estrógenos)Cocaína, anfetaminas y opioides \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Trastornos hipofisarios (prolactinomas, síndrome de la silla turca vacía)Trastornos hipotalámicos (tumores, postencefalitis)Trastornos endocrinológicos (hipotiroidismo, acromegalia, enfermedad de Cushing, síndrome del ovario poliquístico)Insuficiencia renal crónica primariaEnfermedad hepática severa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lactancia y embarazoPeriodo de sueñoEstrésActividad sexualEstimulación mamaria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab418147.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Causas de hiperprolactinemia" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" 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Revisión

Hiperprolactinemia y tratamiento antipsicótico. Manifestaciones clínicas y manejo

Hyperprolactinemia and antipsychotic treatment. Clinical manifestations and management

Elena Rubio-Abadala,b,

Autor para correspondencia

erubio@pssjd.org

Autora para correspondencia.

, Judith Usalla,b,c

a Unidad de Investigación, Parc Sanitari Sant Joan de Déu, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, España

b Grup de Treball i Recerca de Dona i Salut Mental (GTRDSM), Barcelona, España

c Centro de Investigación Biomédica en Red en el Área de Salud Mental (CIBERSAM), Barcelona, España

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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducci&#243;n y objetivos</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La introducci&#243;n de nuevos f&#225;rmacos antipsic&#243;ticos &#40;AP&#41; en los &#250;ltimos 30 a&#241;os ha representado un significativo cambio en el tratamiento y pron&#243;stico de los trastornos psic&#243;ticos&#46; Es por eso que&#44; paralelamente a los estudios de eficacia&#44; se est&#225; indagando m&#225;s en la seguridad y tolerabilidad de estos f&#225;rmacos&#44; puesto que ya no se considera que los efectos secundarios sean iguales para todos ellos ni tampoco inevitables&#44; apareciendo cada vez m&#225;s estudios acerca de sus efectos secundarios a corto y largo plazo&#46; La esquizofrenia conlleva ya por s&#237; misma un mayor riesgo de comorbilidad m&#233;dica &#40;enfermedad coronaria&#44; hipertensi&#243;n arterial&#44; osteoporosis&#44; etc&#46;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;3</span></a> por lo que ciertos efectos secundarios &#40;metab&#243;licos&#44; cardiovasculares&#44; endocrinol&#243;gicos&#41; se han de tener en cuenta especialmente&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los AP producen&#44; entre otros efectos secundarios&#44; elevaci&#243;n de la prolactina &#40;PRL&#41;&#46; Este es un problema muy prevalente que aun as&#237; no recibe la atenci&#243;n y manejo adecuados en la pr&#225;ctica cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; como s&#237; los reciben otros efectos secundarios como los extrapiramidales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; La elevaci&#243;n de la PRL tiene una importante relevancia ya no solo por su afectaci&#243;n a nivel reproductivo y sexual sino por otras complicaciones m&#233;dicas menos aparentes pero tambi&#233;n menos recuperables&#44; como la osteoporosis o el riesgo aumentado de c&#225;ncer de mama<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En este art&#237;culo pretendemos hacer una revisi&#243;n del conocimiento actual de los efectos cl&#237;nicos de la hiperprolactinemia &#40;HPRL&#41; por uso de AP y de las diferentes propuestas de manejo y tratamiento planteadas hasta el momento&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">M&#233;todos de b&#250;squeda</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; una b&#250;squeda bibliogr&#225;fica a trav&#233;s de las bases de datos Medline y Scopus &#40;2003-2013&#41; de aquellos ensayos cl&#237;nicos&#44; comunicaci&#243;n de casos&#44; estudios multic&#233;ntricos&#44; estudios comparativos&#44; art&#237;culos de revisi&#243;n&#44; revisiones sistem&#225;ticas y metaan&#225;lisis sobre efectos de los AP en la HPRL y sus efectos secundarios&#46; Las palabras clave utilizadas fueron &#171;<span class="elsevierStyleItalic">antipsychotic agents</span>&#187;&#44; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">adverse effects</span>&#187;&#44; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">sexual dysfunction</span>&#187; e &#171;<span class="elsevierStyleItalic">hyperprolactinemia</span>&#187;&#46; En la b&#250;squeda a trav&#233;s de Medline se encontr&#243; un total de 244 resultados y a trav&#233;s de Scopus 474&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las listas de referencias bibliogr&#225;ficas de los art&#237;culos identificados fueron revisadas para hallar publicaciones relevantes adicionales&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Bases fisiol&#243;gicas de la prolactina y causas de hiperprolactinemia</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PRL se secreta de forma puls&#225;til en forma de 13-14 picos al d&#237;a con un marcado ritmo circadiano&#46; Se eleva durante las horas de sue&#241;o&#44; alcanzando niveles m&#225;ximos a primera hora de la ma&#241;ana&#44; y en situaciones tales como el estr&#233;s&#44; comidas o ejercicio f&#237;sico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Los valores normales de PRL son de 2&#44;8-29&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml en mujeres en edad f&#233;rtil y de 2&#44;1-17&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml en hombres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En mujeres&#44; los valores de PRL son mayores durante la segunda mitad del ciclo menstrual y aumentan hasta 10-20 veces en el embarazo y lactancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia de HPRL en la poblaci&#243;n general es del 0&#44;7&#37; en hombres y del 3&#44;5&#37; en mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; siendo las causas m&#225;s comunes las iatrog&#233;nicas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Los AP son los f&#225;rmacos m&#225;s relacionados con la HPRL&#44; as&#237; como los antidepresivos&#44; en especial aquellos con actividad serotonin&#233;rgica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Por s&#237; sola la HPRL por antidepresivos suele ser asintom&#225;tica pero empeora la causada por AP al combinarse con ellos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra causa de hallazgo de HPRL es la macroprolactina&#44; una forma trim&#233;rica de la PRL que se reconoce inmunol&#243;gicamente en laboratorio y que no se corresponde con s&#237;ntomas cl&#237;nicos ya que no es fisiol&#243;gicamente activa y no interacciona con el receptor de PRL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46; En caso de encontrar HPRL moderada en pacientes asintom&#225;ticos con funci&#243;n gonadal y reproductiva intactas&#44; hay que pensar en una macroprolactinemia&#44; que llega a explicar el 10&#37; de las HPRL encontradas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Hiperprolactinemia por uso de f&#225;rmacos antipsic&#243;ticos&#46; Prevalencia de hiperprolactinemia en la poblaci&#243;n de pacientes con trastorno psic&#243;tico</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los AP son los f&#225;rmacos que elevan la PRL con mayor frecuencia y la mayor&#237;a de ellos la inducen en diferente grado&#46; Estos f&#225;rmacos act&#250;an bloqueando los receptores D2 de la v&#237;a tubero-infundibular de la hip&#243;fisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> provocando de esta manera un incremento de PRL proporcional a la ocupaci&#243;n de receptores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La elevaci&#243;n de la PRL se inicia pocas horas despu&#233;s del inicio del tratamiento y a las 3-9 semanas de tratamiento los niveles de PRL pueden llegar a superar hasta 10 veces los valores normales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Al suspender el tratamiento los niveles tardan unas 3-4 semanas en reducirse&#44; dependiendo de la vida media y acumulaci&#243;n en tejidos grasos del f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;19</span></a>&#46; En el caso de AP depot&#44; los niveles de PRL se suelen elevar a los 30-60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min de su administraci&#243;n y pueden tardar hasta 6 meses en normalizarse<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Se ha observado una elevaci&#243;n de la PRL dosis-dependiente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#44; aunque sin relaci&#243;n con los a&#241;os de duraci&#243;n del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un 42-93&#37; de mujeres y un 18-72&#37; de hombres en tratamiento AP presentan HPRL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Dos estudios transversales realizados en el Reino Unido y Estados Unidos en poblaci&#243;n con tratamiento AP mostraron respectivamente prevalencias de HPRL del 34 y 42&#37; en hombres&#44; y del 75 y 59&#37; en mujeres<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;24</span></a>&#46; Montgomery et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> llegaron a describir una prevalencia de hasta el 71&#37; de HPRL en pacientes hospitalizados en tratamiento AP&#44; la mitad de los cuales exced&#237;an en m&#225;s del doble los valores normales&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mujeres sufren con mayor prevalencia e intensidad elevaciones de PRL durante el tratamiento AP cr&#243;nico a dosis equivalentes en comparaci&#243;n con los hombres<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;26</span></a> o incluso recibiendo menores dosis de AP convencionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Seg&#250;n Kinon et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; las mujeres presentan 2&#44;6 veces m&#225;s riesgo de desarrollar HPRL que los hombres&#44; especialmente en edad f&#233;rtil &#40;2&#44;3 veces m&#225;s que en la posmenopausia&#41;&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Incidencia y grado de hiperprolactinemia causada por los diferentes f&#225;rmacos antipsic&#243;ticos</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Virtualmente todos los AP pueden producir HPRL&#44; aunque en diferente grado seg&#250;n su perfil de bloqueo y fijaci&#243;n a receptores D2&#44; su selectividad relativa l&#237;mbica versus estriatal&#44; separaci&#243;n dosis-respuesta e interacciones con otros receptores distintos a D2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Por ello los analizaremos por separado atendiendo a estas caracter&#237;sticas&#46;</p><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Antipsic&#243;ticos convencionales</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son los m&#225;s relacionados con HPRL &#40;entre un 70 y un 100&#37;&#41; y junto a la risperidona y amisulpride forman el grupo de los AP <span class="elsevierStyleItalic">prolactin-raising &#40;PRL-raising&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Funcionan como antagonistas de los receptores de dopamina de forma muy poco selectiva&#44; afectando las 4 v&#237;as de la dopamina&#44; y por ello produciendo HPRL de forma significativa &#40;hasta 5-10 veces por encima de los valores normales&#41; en un 33-87&#37; de casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;28</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">clorpromazina</span> induce elevaci&#243;n de PRL a las pocas horas de su administraci&#243;n&#44; manteni&#233;ndose niveles altos a lo largo del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; con mayor elevaci&#243;n en el caso de las mujeres&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">haloperidol</span> causa una elevaci&#243;n persistente de PRL en el 72&#37; de los sujetos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;29</span></a>&#44; alcanzando hasta 9 veces el valor normal tras una sola inyecci&#243;n intramuscular&#44; manteniendo niveles elevados hasta unas semanas despu&#233;s<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Se ha observado que el haloperidol aumenta la PRL hasta 20-40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml cuando se utiliza a dosis terap&#233;uticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Antipsic&#243;ticos at&#237;picos</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los AP at&#237;picos presentan mayor variabilidad y cada uno se asocia de forma diferente a HPRL&#46; Uno de los motivos es la diferente afinidad por los receptores 5HT2 y D2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; muy elevada y comparable con at&#237;picos en el caso de la risperidona y paliperidona&#44; mientras que los AP que se disocian r&#225;pidamente del receptor D2 &#40;como quetiapina&#41; tienden a producir menor HPRL&#46; Tambi&#233;n tiene relevancia la penetrancia de los AP a trav&#233;s de la barrera hematoencef&#225;lica &#40;BHE&#41;&#58; en el caso de la risperidona y el amisulpride&#44; al ser menos lipof&#237;licos&#44; la ocupaci&#243;n de receptores D2 es mayor a nivel hipofisario &#40;fuera de la BHE&#41; que estriatal &#40;dentro de la BHE&#41; causando mayor HPRL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;32</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As&#237; pues&#44; amisulpride&#44; risperidona y paliperidona son los AP m&#225;s propensos a causar HPRL &#40;formando parte del grupo de AP <span class="elsevierStyleItalic">PRL-raising</span>&#41;&#46; El a<span class="elsevierStyleItalic">misulpride</span> es probablemente el AP con mayor potencial para elevar PRL&#44; alcanzando hasta un 90&#37; de prevalencia de HPRL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Tras un a&#241;o de tratamiento&#44; se ha observado HPRL en el 76&#37; de hombres y en el 86&#37; de mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> incluso a dosis bajas del f&#225;rmaco&#44; con elevada repercusi&#243;n cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;34</span></a>&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">risperidona</span> ha llegado a causar HPRL en el 72-100&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;26</span></a>&#44; de forma incluso significativamente superior a los AP t&#237;picos a dosis equivalentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;26&#44;35</span></a>&#46; Hay resultados contradictorios respecto a un efecto dosis-dependiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> aunque la formulaci&#243;n depot se ha visto que presenta menor prevalencia de HPRL &#40;53-67&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;21</span></a>&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">paliperidona</span> pertenece a este grupo al ser el metabolito activo de la risperidona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> y&#44; al ser menos lipof&#237;lica que la risperidona&#44; tendr&#237;a mayor dificultad para travesar la BHE causando por lo tanto mayor HPRL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cambio&#44; se ha visto que la olanzapina y la quetiapina no aumentan la PRL &#40;10-40&#37;&#41; o lo hacen de forma transitoria y leve &#40;entre las semanas 2 y 6 en el caso de la olanzapina&#41; en adultos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;29</span></a> por lo que se consideran AP <span class="elsevierStyleItalic">prolactin-sparing &#40;PRL-sparing&#41;</span> junto al resto de los AP at&#237;picos&#46; A&#250;n as&#237;&#44; una elevaci&#243;n modesta de PRL puede persistir en casos de tratamientos prolongados con <span class="elsevierStyleItalic">olanzapina</span>&#46; Hay estudios que han demostrado que la elevaci&#243;n de PRL se relaciona con la dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> y alcanza m&#225;s del 50&#37; de prevalencia con dosis mayores de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;38</span></a>&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">quetiapina</span>&#44; al tener mayor afinidad para receptores 5-HT2A que para D2 y siendo la uni&#243;n a estos transitoria&#44; solo eleva la PRL de forma temporal y poco significativa en todo su rango de dosis&#44; incluso se ha observado que disminuye los niveles de PRL tras cambiarla por otro AP&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">clozapina</span> ejerce una d&#233;bil uni&#243;n con los receptores D2 y por tanto aumenta la PRL en menos de un 5&#37; y de forma transitoria&#44; poco significativa y con poca repercusi&#243;n sintom&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;23&#44;39</span></a>&#46; Como la quetiapina&#44; en algunos casos se ha descrito que reduce los niveles de PRL al sustituir a otro AP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">aripiprazol</span> se asocia a una baja prevalencia de HPRL &#40;3-5&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;41</span></a>&#46; En monoterapia&#44; debido a su agonismo parcial sobre D2 y a que esta uni&#243;n se hace de forma prolongada&#44; se ha visto que hace incluso disminuir la prolactinemia hasta valores inferiores a la normalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Con la <span class="elsevierStyleItalic">ziprasidona</span> hay menos estudios debido a su menor disponibilidad&#44; pero lo que se ha observado son elevaciones transitorias de PRL tras pocas horas de su administraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> volviendo a la normalidad tras estabilizar la dosis de f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se combinan AP t&#237;picos y at&#237;picos&#44; el efecto del t&#237;pico sobre la PRL suele predominar sobre el at&#237;pico&#46; Solo en el caso del aripiprazol&#44; el tratamiento concomitante puede corregir los niveles de PRL y reducir los s&#237;ntomas sin la necesidad de suspender el otro f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;43</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Efectos cl&#237;nicos de la hiperprolactinemia por uso de f&#225;rmacos antipsic&#243;ticos</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Efectos reproductivos en mujeres</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles elevados de PRL tienen un efecto inhibitorio sobre la secreci&#243;n puls&#225;til de la hormona liberadora de gonadotropina a nivel hipotal&#225;mico&#44; que se traduce en una disminuci&#243;n de hormona luteinizante &#40;LH&#41; a nivel hipofisario y disfunci&#243;n gonadal secundaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; En mujeres&#44; la PRL tambi&#233;n bloquea el feedback positivo del estradiol sobre la secreci&#243;n de LH por lo que niveles circulantes de HPRL pueden reducir los niveles hormonales sexuales&#46; A nivel reproductivo la HPRL en mujeres puede producir<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;19&#44;44</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Galactorrea</span> en un 5-19&#37; de casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; m&#225;s frecuente en mujeres en edad reproductiva y con hijos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Probablemente est&#225; causada por una acci&#243;n directa de la PRL sobre el tejido mamario y no a trav&#233;s de hipoestrogenismo&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Irregularidad menstrual</span> &#40;oligomenorrea o amenorrea &#91;40-50&#37;&#93;&#41;&#46; En estos casos se suelen encontrar niveles de estradiol s&#233;ricos en rango posmenop&#225;usico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Se han hallado prevalencias elevadas de irregularidad menstrual e HPRL especialmente en tratamiento con risperidona &#40;56&#37;&#41; y AP convencionales &#40;41&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Infertilidad</span> secundaria a amenorrea&#44; oligomenorrea o ciclos anovulatorios&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Hirsutismo y acn&#233;</span>&#46;</p></li></ul></p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hay una cifra determinada de PRL que haga suprimir el eje gonadal&#44; pero los niveles que exceden el doble de los valores normales lo suelen producir<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Estudios observacionales han establecido que un 30-50&#37; de mujeres premenop&#225;usicas con HPRL inducida por AP presentan niveles estrog&#233;nicos en rango posmenop&#225;usico&#44; relacion&#225;ndose PRL y hormonas reproductivas de forma significativamente negativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;22</span></a>&#46; A&#250;n as&#237; la relaci&#243;n entre HPRL y descenso de hormonas sexuales no es tan clara&#46; Otros estudios han encontrado valores significativos de HPRL y s&#237;ntomas reproductivos &#40;en contexto de tratamiento con risperidona&#41;&#44; pero sin relaci&#243;n con niveles de LH&#44; FSH&#44; estr&#243;genos o testosterona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#44; o mayores niveles de prolactinemia en mujeres tratadas con AP <span class="elsevierStyleItalic">PRL-raising</span> pero sin encontrar diferencias en alteraciones estrog&#233;nicas o menstruales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Efectos reproductivos en hombres</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La HPRL en hombres tambi&#233;n causa hipogonadonismo hipogonadotropo&#44; con disminuci&#243;n de la secreci&#243;n de testosterona sin aumento de niveles de LH&#46; A&#250;n as&#237;&#44; la relaci&#243;n entre los niveles de PRL y de testosterona circulantes no parece tener una relaci&#243;n tan directa como en el caso de las mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> aunque tambi&#233;n ha sido menos investigada&#46; Pueden presentar&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Infertilidad</span> por hipoespermatog&#233;nesis&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ginecomastia</span>&#44; en el 1-2&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y m&#225;s com&#250;n con risperidona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Galactorrea</span> raramente&#44; ya que es m&#225;s frecuente en mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Descenso de masa muscular y vello corporal</span>&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Efectos sexuales</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La disfunci&#243;n sexual &#40;DS&#41; se ha descrito en un 30-60&#37; de los pacientes en tratamiento AP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> y se relaciona con peor calidad de vida y menor satisfacci&#243;n con el grado de disfrute vital<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; En mujeres puede comportar disminuci&#243;n de la libido&#44; atrofia de la mucosa vaginal y uretral&#44; dispareunia y disminuci&#243;n de lubricaci&#243;n vaginal &#40;30-52&#37;&#41;&#46; En hombres&#44; disminuci&#243;n de la libido y disfunci&#243;n er&#233;ctil y eyaculatoria &#40;45-68&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los AP aripiprazol y quetiapina son los que suelen producir menor DS&#44; seguidos de la ziprasidona y la clozapina&#44; siendo la olanzapina&#44; AP convencionales y risperidona &#40;hasta un 60&#37;&#41; los m&#225;s asociados a DS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;50&#8211;54</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay que tener en cuenta que la DS es probablemente multifactorial interviniendo los s&#237;ntomas de la propia patolog&#237;a &#40;tanto positivos y negativos como cognitivos y afectivos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#44; el impacto social&#44; los efectos de la medicaci&#243;n &#40;sedativos&#44; anticolin&#233;rgicos&#44; antiadren&#233;rgicos&#41; y el uso de alcohol&#44; adem&#225;s de la HPRL&#44; que debe considerarse solo como un mecanismo potencial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La relaci&#243;n causal entre HPRL y DS es una cuesti&#243;n controvertida puesto que estudios realizados al respecto ofrecen resultados divergentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; Entre los estudios que no han encontrado relaci&#243;n destaca el realizado recientemente por Kikuchi et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#44; con prevalencias de DS del 66&#44;7&#37; de hombres y del 79&#44;5&#37; de mujeres con esquizofrenia&#44; pero sin encontrar relaci&#243;n significativa entre DS y PRL&#46; Howes et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a> encontraron prevalencia elevada de hipogonadismo y DS en pacientes con psicosis pero tampoco hallaron relaci&#243;n con PRL&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cambio&#44; otros grupos como los liderados por Knegtering<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#44; Kinon<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a> y Rettenbacher<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a> s&#237; que encontraron relaci&#243;n entre DS e HPRL&#46; Tambi&#233;n Knegtering et al&#46;&#44; en un estudio posterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a> con 264 pacientes&#44; encontraron que los que recib&#237;an tratamiento AP <span class="elsevierStyleItalic">PRL-raising</span> presentaban mayor DS que los de AP <span class="elsevierStyleItalic">PRL-sparing</span>&#44; y que un 40&#37; de los casos de DS era atribuible a las propiedades hiperprolactin&#233;micas de los AP&#46; Liu-Seifert et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a> tambi&#233;n encontraron correlaci&#243;n positiva entre PRL y afectaci&#243;n del inter&#233;s sexual&#44; aunque solo en las mujeres&#44; sugiriendo que en los hombres la DS ir&#237;a mediada por niveles bajos de testosterona&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n la relaci&#243;n entre g&#233;nero y efectos secundarios es controvertida&#46; Seg&#250;n varios autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63&#8211;65</span></a>&#44; la DS es m&#225;s prevalente&#44; severa y peor tolerada en hombres&#44; en especial con clozapina y haloperidol&#46; Otros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57&#44;58&#44;66</span></a> concluyen que son las mujeres las m&#225;s proclives a desarrollar DS&#44; en parte por presentar de base niveles de PRL superiores a los hombres&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cualquier caso&#44; la prevalencia de DS en esquizofrenia no est&#225; suficientemente descrita por el momento al no ser una exploraci&#243;n cl&#237;nica sistem&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> y haber sido m&#225;s estudiada en hombres que en mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; Estudios basados en la referencia espont&#225;nea de los pacientes aportan una estimaci&#243;n significativamente menor que aquellos que realizan preguntas espec&#237;ficas sobre la DS &#40;prevalencias de &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37; versus 30-60&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44&#44;63&#44;68</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Osteopenia y osteoporosis</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La afectaci&#243;n de la densidad mineral &#243;sea &#40;DMO&#41; y las fracturas &#243;seas que conlleva son una causa importante de morbimortalidad en pacientes con esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estr&#243;genos tienen un papel clave en la regulaci&#243;n de la formaci&#243;n y reabsorci&#243;n &#243;seas y&#44; en casos de hipogonadismo mantenido&#44; se produce p&#233;rdida de tejido &#243;seo&#44; especialmente de hueso trabecular&#46; Tambi&#233;n se ha descrito que la PRL tiene un efecto directo sobre los osteoblastos a trav&#233;s de receptores de PRL presentes en estas c&#233;lulas&#44; reduciendo de la misma manera la mineralizaci&#243;n &#243;sea independientemente de las hormonas gonadales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ya se dispone de suficiente evidencia para atribuir afectaci&#243;n de DMO a la HPRL causada por prolactinomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; y estudios recientes han demostrado que un proceso patofisiol&#243;gico similar tiene lugar en la HPRL por AP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; En estudios con roedores&#44; se ha demostrado que tratamientos cr&#243;nicos con AP t&#237;picos &#40;haloperidol y clorpromazina&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a> y clozapina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a> inducen HPRL y p&#233;rdida de hueso trabecular&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La osteoporosis se define como una DMO menor de 2&#44;5 desviaciones est&#225;ndar de la media de una persona joven&#44; con riesgo elevado de fractura&#44; y la osteopenia entre &#8722;1 y &#8722;2&#44;5 desviaciones est&#225;ndar&#44; con riesgo moderado de fractura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; Se ha estimado que&#44; en los puntos m&#225;s vulnerables del esqueleto&#44; con cada desviaci&#243;n est&#225;ndar descendida aproximadamente se dobla el riesgo de fractura&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Periodos relativamente cortos de HPRL ya pueden tener efectos adversos significativos a nivel densitom&#233;trico&#44; pudi&#233;ndose iniciar osteopenia u osteoporosis a partir de los 8 a&#241;os de tratamiento AP&#44; especialmente en mujeres j&#243;venes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;75</span></a>&#46; En caso de tratamiento AP a largo plazo&#44; se ha observado reducci&#243;n de la DMO en un 57&#37; de los hombres y un 32&#37; de las mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#44; relacionada con la dosis y la duraci&#243;n del tratamiento y con hipogonadismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71&#44;76</span></a>&#46; Un amplio an&#225;lisis caso-control<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a> realizado en el Reino Unido mostr&#243; un riesgo de fractura de cadera 2&#44;6 veces m&#225;s alto en pacientes que tomaban tratamiento elevador de la PRL comparado con la poblaci&#243;n general&#44; en ambos sexos&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros estudios no han hallado relaci&#243;n entre PRL o niveles de hormonas sexuales y descenso de DMO<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78&#44;79</span></a>&#44; sugiriendo mayor participaci&#243;n de otros factores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; A&#250;n as&#237;&#44; revisiones recientes sobre osteoporosis y riesgo de fractura en esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81&#44;82</span></a> concluyen que estos pacientes s&#237; presentan menor DMO que la poblaci&#243;n general y que esta se relaciona significativamente con HPRL&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros factores que contribuyen a la desmineralizaci&#243;n &#243;sea y que pueden ser m&#225;s frecuentes en esquizofrenia deben tambi&#233;n considerarse a la hora de evaluar la DMO e idear un plan de tratamiento y prevenci&#243;n&#46; Estos factores son&#58; dieta pobre en calor&#237;as&#44; vitamina D y calcio&#44; falta de exposici&#243;n solar&#44; bajo peso&#44; uso de tabaco y alcohol&#44; exceso de cafe&#237;na&#44; sedentarismo&#44; hipercortisolismo&#44; diabetes&#44; polidipsia&#44; alteraciones tiroideas y f&#225;rmacos como los corticoides o anticonvulsivantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81&#44;83</span></a>&#46; Tambi&#233;n pueden contribuir la sedaci&#243;n&#44; mareo o hipotensi&#243;n ortost&#225;tica causados por estos f&#225;rmacos&#44; potenciando el riesgo de ca&#237;das accidentales&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Carcinog&#233;nesis</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La HPRL se ha relacionado con depresi&#243;n inmunol&#243;gica&#44; bien mediada de forma humoral bien celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#44; mediante estudios realizados b&#225;sicamente en roedores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Se conoce que la PRL tambi&#233;n se produce a nivel local por c&#233;lulas cancerosas&#44; estimulando la proliferaci&#243;n y mitog&#233;nesis y suprimiendo la apoptosis en mama y pr&#243;stata&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente se sugiere que una elevaci&#243;n prolongada de PRL puede predisponer a un riesgo aumentado de <span class="elsevierStyleItalic">c&#225;ncer de mama</span> y probablemente de <span class="elsevierStyleItalic">pr&#243;stata</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46; En mujeres con esquizofrenia se ha reportado un incremento del riesgo de c&#225;ncer de mama del 52&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a> y en el caso de tratamiento con AP <span class="elsevierStyleItalic">PRL-raising</span> del 16&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&#44; relacion&#225;ndose el riesgo con las dosis acumuladas del f&#225;rmaco&#46; Aunque se requieren m&#225;s estudios cl&#237;nicos en este apartado&#44; los datos publicados hasta ahora sugieren que se ha de considerar la HPRL posible factor de riesgo de c&#225;ncer de mama y sopesar el tratamiento en pacientes con otros factores de riesgo presentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> as&#237; como asegurar que la paciente realice los controles preventivos adecuados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84&#44;88</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha relacionado el uso de AP con un mayor riesgo de <span class="elsevierStyleItalic">c&#225;ncer de endometrio</span> en mujeres premenop&#225;usicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha sugerido asimismo una correlaci&#243;n entre antagonismo potente de receptores D2 y riesgo de <span class="elsevierStyleItalic">carcinog&#233;nesis pituitaria</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#44; en especial por risperidona&#46; Otros grupos han presentado tambi&#233;n casos de HPRL con desarrollo de prolactinomas en pacientes tratados con amisulpride<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">91&#44;92</span></a>&#46; McCarren et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a> recientemente han presentado estudios retrospectivos en los que no se evidenciaba mayor riesgo de tumores pituitarios por el uso de risperidona y se ha sugerido un posible sesgo por mayor estudio y diagn&#243;stico de adenomas pituitarios en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">94&#44;95</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Enfermedades cardiovasculares</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estado de hipoestrogenismo inducido puede alterar los efectos protectores de los estr&#243;genos sobre la arteriosclerosis&#44; la hipertensi&#243;n y los niveles de colesterol y triglic&#233;ridos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46; Hay f&#225;rmacos AP que se han visto relacionados con mayor incidencia de tromboembolismo venoso&#44; como clozapina&#44; olanzapina y AP convencionales de baja potencia&#46; Puede que la HPRL influya en su patog&#233;nesis&#44; entre otros factores &#40;aumento de peso&#44; sedaci&#243;n&#44; alargamiento de agregaci&#243;n plaquetaria&#44; aumento de anticuerpos antifosfol&#237;pido&#44; hiperhomocisteinemia&#41;&#44; algunos de ellos comunes en la esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">96&#44;97</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Aumento del riesgo de discinesia tard&#237;a</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay pocos estudios publicados al respecto&#46; Se ha sugerido que la discinesia tard&#237;a y la HPRL inducida por AP pueden tener mecanismos patol&#243;gicos comunes relacionados con las v&#237;as dopamin&#233;rgicas&#46; Se ha observado asociaci&#243;n entre discinesia tard&#237;a y alteraciones sexuales en pacientes con esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Manejo de la hiperprolactinemia por uso de f&#225;rmacos antipsic&#243;ticos</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al iniciar un tratamiento AP se debe tener en cuenta la posibilidad de desarrollo de HPRL y valorar el riesgo-beneficio de introducir dicho f&#225;rmaco&#44; como ya se realiza con otros efectos secundarios como los metab&#243;licos o los extrapiramidales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a>&#46; Seg&#250;n las gu&#237;as NICE de 2009&#44; los pacientes consideran como efectos secundarios m&#225;s perturbadores&#44; en este orden&#44; los s&#237;ntomas extrapiramidales&#44; el aumento de peso&#44; los efectos sexuales y la sedaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#44; y se ha llegado a observar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a> que la impotencia sexual como efecto adverso se valoraba por los pacientes como m&#225;s molesto que los propios s&#237;ntomas psiqui&#225;tricos&#46; Este hecho contribuye de forma significativa a una falta de adherencia terap&#233;utica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; dificultando un tratamiento que se prev&#233; a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las gu&#237;as de manejo de la HPRL por uso de AP presentan diferencias significativas entre ediciones y pa&#237;ses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">102</span></a>&#46; Actualmente las gu&#237;as Maudsley son las &#250;nicas que recomiendan determinaciones de prolactinemia previas al inicio de tratamiento AP con amisulpride&#44; olanzapina&#44; risperidona y zotepina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">102</span></a>&#44; y las gu&#237;as NICE lo recomiendan en caso de ni&#241;os y adolescentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">103</span></a>&#46; Peveler et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a> lo recomiendan tambi&#233;n al inicio del tratamiento &#40;junto con una evaluaci&#243;n del estado metab&#243;lico y cardiovascular&#41;&#44; a los 3 meses de tratamiento a dosis estables y a los 3 meses tras cualquier aumento de dosis o f&#225;rmaco &#40;especialmente en el caso de APs <span class="elsevierStyleItalic">PRL-raising</span>&#41;&#46; Posteriormente no se recomienda monitorizar la PRL si esta presenta valores normales a menos que el paciente tenga s&#237;ntomas&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El actual consenso sobre la salud f&#237;sica del paciente con esquizofrenia redactado en Espa&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">105</span></a> recomienda determinar la prolactinemia anualmente si el f&#225;rmaco es un inductor potencial de HPRL &#40;amisulpride&#44; risperidona&#44; etc&#46;&#41; y siempre que exista galactorrea&#46; Las gu&#237;as americanas como las redactadas por el APA o las Gu&#237;as de Mount Sinai<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;106</span></a>&#44; por el contrario&#44; solo recomiendan explorar posibles s&#237;ntomas antes de iniciar tratamiento&#44; durante el seguimiento y anual&#44; y determinar PRL en su caso y seg&#250;n la consideraci&#243;n del terapeuta&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En todo caso&#44; ante un paciente en tratamiento AP con s&#237;ntomas de HPRL &#40;en especial amenorrea&#44; galactorrea&#44; disminuci&#243;n de la libido e impotencia&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#44; todas las gu&#237;as coinciden en que se deben solicitar niveles de prolactinemia&#46; En caso de resultar elevados de forma leve o moderada&#44; se recomienda repetir la prueba para poder excluir elevaciones fisiol&#243;gicas y ya en esta segunda punci&#243;n solicitar tambi&#233;n hormonas sexuales&#46; En caso de confirmarse HPRL&#44; antes de asegurar que el f&#225;rmaco AP es la causa&#44; hay que considerar siempre otras causas m&#233;dicas &#40;detalladas en la tabla 1&#41;&#46; Hay autores que sugieren repetir la anal&#237;tica tras 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de haber retirado la medicaci&#243;n AP pero esta pr&#225;ctica no se realiza por el riesgo de descompensaci&#243;n psic&#243;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para atribuir HPRL a un f&#225;rmaco nos podemos ayudar de la temporalidad entre su instauraci&#243;n y la aparici&#243;n de los s&#237;ntomas&#44; que ser&#225; sugestiva de causa iatrog&#233;nica&#44; aunque puede que los s&#237;ntomas aparezcan tras un periodo largo de tratamiento AP a dosis estable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Tambi&#233;n el grado de HPRL nos puede guiar hacia una etiolog&#237;a u otra&#58; habitualmente&#44; los AP elevan la PRL hasta unas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#46;000 mU&#47;L &#40;140<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#41;&#46; En ausencia de lactancia o embarazo&#44; niveles superiores a esta cifra sugieren presencia de microprolactinoma o adenoma no funcionante&#44; y niveles &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#46;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mU&#47;L &#40;210<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#41; de prolactinoma&#44; por lo que en estos casos estar&#225; indicada una RMN y derivaci&#243;n a endocrinolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a>&#46; En caso de mujeres con HPRL y amenorrea mantenidas en los &#250;ltimos 6 meses&#44; menopausia precoz&#44; mayores de 65 a&#241;os&#44; hipogonadismo o fracturas previas&#44; se recomienda realizar una densitometr&#237;a &#243;sea para evaluar osteopenia u osteoporosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46;</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En todo caso&#44; antes de comenzar con un AP se deber&#237;an tener en cuenta efectos adversos previos &#40;DS&#44; irregularidad menstrual o menopausia&#44; galactorrea&#41;&#44; antecedentes de c&#225;ncer de mama&#44; de pr&#243;stata o prolactinomas&#44; osteoporosis&#44; fracturas &#243;seas&#44; y valorar si el paciente ha alcanzado su pico de masa &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46; Siempre el an&#225;lisis riesgo-beneficio de HPRL inducida por AP depende de la evaluaci&#243;n del paciente de forma individual&#44; debiendo estar el mismo paciente informado y asesorado y participando en la toma de decisiones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">99&#44;107</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Propuestas de tratamiento de hiperprolactinemia</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda plantear tratamiento en caso de s&#237;ntomas molestos o graves de HPRL o si se espera un tratamiento prolongado con un f&#225;rmaco causante de HPRL significativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Las intervenciones que se han propuesto hasta el momento son las siguientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;22&#44;108</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Reducir la dosis de AP&#46; Es una opci&#243;n sencilla aunque con riesgo de reca&#237;da y sin total garant&#237;a de su efectividad&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cambiar a un AP <span class="elsevierStyleItalic">PRL-sparing&#46;</span> Es &#250;til para disminuir los niveles de PRL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> y puede mejorar algunos s&#237;ntomas sexuales o reproductivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;60</span></a>&#44; aunque las recomendaciones de la <span class="elsevierStyleItalic">British Association of Psychopharmacology</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a> advierten del riesgo de producir otros efectos secundarios con el nuevo AP y de la variabilidad gen&#233;tica propia y de la enfermedad a haber producido el incremento de PRL&#46; Se recomienda principalmente cambiar a aripiprazol y quetiapina&#44; y a olanzapina como opci&#243;n secundaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cambiar o a&#241;adir aripiprazol&#46; El aripiprazol puede corregir la hipoactividad dopamin&#233;rgica causada por otros AP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> y a&#241;adirlo es seguro y bien tolerado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;111</span></a>&#46; En caso de a&#241;adirse a risperidona este efecto ya se produce a dosis bajas de aripiprazol &#40;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#41;&#44; alcanzando m&#225;ximo efecto a dosis de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha estudiado a&#241;adir o cambiar a aripiprazol en caso de DS&#44; con buen resultado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">113&#8211;116</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tratamiento hormonal sustitutivo con estr&#243;genos y progest&#225;genos&#46; Recomendado cuando no son posibles las intervenciones anteriores&#44; se han descartado causas centrales de HPRL y se desea tratar s&#237;ntomas de hipoestrogenismo&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Usar un agonista dopamin&#233;rgico&#46; La bromocriptina se ha utilizado de forma efectiva en casos de amenorrea&#44; galactorrea e impotencia a dosis de 5 a 7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg diarios y se ha observado que su administraci&#243;n es segura sin exacerbar s&#237;ntomas psic&#243;ticos o extrapiramidales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">117</span></a>&#46; La cabergolina a dosis de 0&#44;125-0&#44;250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg por semana tambi&#233;n ha demostrado ser efectiva para normalizar la PRL&#44; mejorar la sintomatolog&#237;a sexual y al parecer sin empeoramiento de los s&#237;ntomas psic&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;118</span></a>&#46; A&#250;n as&#237; existen comunicaciones de casos acerca de la tendencia de la bromocriptina y la cabergolina a exacerbar los s&#237;ntomas psic&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;119</span></a>&#44; concretamente al a&#241;adir cabergolina a risperidona y fluoxetina y a amisulpride&#44; sugiriendo la necesidad de iniciarlas de forma lenta y con estrecha monitorizaci&#243;n&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conclusiones</span><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mediante esta revisi&#243;n se ha pretendido aportar un conocimiento general de los efectos de la HPRL&#44; por ser estos altamente comunes&#44; poco explorados en la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria y con repercusiones en la salud f&#237;sica y mental y en la calidad de vida de estos pacientes&#46; Puesto que la HPRL ya no es un efecto inevitable de los AP como se consideraba anteriormente&#44; tenemos la oportunidad de poder escoger de forma individualizada el AP y de poder informar al paciente de los posibles efectos secundarios para facilitar la comunicaci&#243;n de estos y as&#237; minimizar abandonos del tratamiento&#46; La monitorizaci&#243;n de la prolactinemia deber&#237;a ser parte de la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria por los efectos secundarios tanto a corto como a largo plazo que en el momento podr&#237;an ser silentes&#46; Para ello ser&#237;a importante disponer de gu&#237;as m&#225;s claras y concretas para su monitorizaci&#243;n con propuestas de actuaci&#243;n en los casos que se requiera&#46;</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consideramos finalmente que no disponemos a&#250;n de suficiente evidencia para conocer el verdadero alcance de los efectos de la HPRL&#44; en especial aquellos relacionados con la reproducci&#243;n&#44; la mineralizaci&#243;n &#243;sea y la carcinog&#233;nesis&#46; Vemos necesario un mayor estudio en este campo para ello as&#237; como para determinar la efectividad de los tratamientos y la necesidad de involucrar otras disciplinas y estudios complementarios en nuestra pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Conflicto de intereses</span><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las autoras declaran que no existe ning&#250;n conflicto de intereses</p></span></span>"
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Información del artículo

ISSN: 11345934
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.psiq.2013.06.011

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